1型糖尿病與低維生素D水平的研究進(jìn)展*

張珽柯 綜述,李 希,羅雁紅△審校

(1.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院內(nèi)分泌科/兒科學(xué)重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/兒童發(fā)育疾病研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/國(guó)家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心/兒童發(fā)育重大疾病國(guó)家國(guó)際科技合作基地,重慶 400015;2.重慶醫(yī)科大學(xué)生命科學(xué)研究院,重慶 400015)

1型糖尿病是一種由自身免疫系統(tǒng)異常引起的胰島β細(xì)胞受損,導(dǎo)致胰島素的絕對(duì)減少的疾病。根據(jù)我國(guó)大中城市的大樣本量縱向調(diào)查,其年發(fā)病率增幅約為世界平均增幅的3倍,5歲以下兒童增幅較高,提示我國(guó)兒童1型糖尿病低齡化趨勢(shì)[1]。流行病學(xué)顯示,1型糖尿病更易在冬春季發(fā)生,嬰幼兒發(fā)病最多在4月份,學(xué)齡前期發(fā)病最多在11月份[2],因而考慮其發(fā)病與日照相關(guān)。另有研究表明日照不足的嬰幼兒維生素D水平較日照充足的嬰幼兒低[3],故有研究認(rèn)為維生素D缺乏可能促進(jìn)1型糖尿病的發(fā)生[4-5]。另一方面,多項(xiàng)研究均表明,1型糖尿病患者的血清維生素D水平均低于健康對(duì)照人群[6-7]。維生素D是一種脂溶性維生素,其與相應(yīng)的受體結(jié)合后,可以發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)及協(xié)助控制血糖的作用。有研究認(rèn)為,維生素D可以通過(guò)抑制炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫、促進(jìn)胰島素合成及分泌、增加胰島素敏感性等方式參與糖尿病的發(fā)生、發(fā)展[8],補(bǔ)充維生素D后,患兒的血糖控制情況和胰島素抵抗情況都會(huì)得到改善,并對(duì)糖尿病的并發(fā)癥有一定的治療效果,從而能改善患兒的預(yù)后[9]。目前,胰島素一直是1型糖尿病的一線(xiàn)用藥,而胰島素具有使用不便、價(jià)格相對(duì)昂貴等缺點(diǎn)。因此,通過(guò)補(bǔ)充維生素D來(lái)輔助控制血糖,從而治療1型糖尿病的新方法已成為目前的研究熱點(diǎn)。本文對(duì)1型糖尿病與低維生素D水平的相關(guān)研究進(jìn)展做一綜述。

1 維生素D在1型糖尿病中的作用

維生素D主要分為兩種類(lèi)型,一種是維生素D2(麥角鈣化醇),另一種是人體所需的維生素D3(膽鈣化醇)。兩者都必須在體內(nèi)進(jìn)行代謝轉(zhuǎn)化為1,25-二羥維生素D3[1,25-dihydroxyvitamin D3,1,25(OH)2D3]才能獲得活性[10]。而對(duì)于維生素D缺乏的閾值,國(guó)際上目前尚有爭(zhēng)議,目前認(rèn)為1,25(OH)2D3水平≤30 nmol/L 時(shí),發(fā)生佝僂病/骨軟化癥的風(fēng)險(xiǎn)增加(此閾值可能因其他條件而異,如鈣和磷酸鹽營(yíng)養(yǎng)、甲狀旁腺激素水平和季節(jié))[11],但對(duì)于1型糖尿病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)閾值尚無(wú)足夠的研究。

1.1 維生素D在內(nèi)分泌方面的作用

經(jīng)環(huán)磷酸腺苷途徑,維生素D可刺激第二信使系統(tǒng),使鈣離子內(nèi)流增加,導(dǎo)致胰島素受體底物磷酸化,最終啟動(dòng)胰島素的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。維生素D還能夠刺激胰島受體,增強(qiáng)葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)功能[12]。通過(guò)以上兩點(diǎn),維生素D可以促進(jìn)胰島β細(xì)胞增殖與胰島素分泌,從而達(dá)到降低血糖的目的。

1.2 維生素D在免疫方面的作用

維生素D可抑制免疫系統(tǒng)對(duì)胰島β細(xì)胞的損傷,保護(hù)其分泌功能。具體有以下幾點(diǎn):(1)維生素D可以抑制趨化因子的產(chǎn)生,減少單核細(xì)胞表面的受體的表達(dá),避免其受體過(guò)度活化或發(fā)生嚴(yán)重炎癥。(2)樹(shù)突狀細(xì)胞具有抗原呈遞等作用,維生素D可以誘導(dǎo)具有免疫耐受表型的該種細(xì)胞的形成,降低抗原特異性T細(xì)胞的刺激能力,下調(diào)共刺激分子及組織相容性復(fù)合體的表達(dá),使促炎細(xì)胞因子分泌減少、抗炎細(xì)胞因子分泌增多。(3)維生素D可直接誘導(dǎo)靶細(xì)胞的溶解,減弱抗原呈遞細(xì)胞對(duì)適應(yīng)免疫應(yīng)答的能力,影響調(diào)節(jié)T細(xì)胞的增殖,促進(jìn)其分泌白細(xì)胞介素(IL)-10,促進(jìn)調(diào)節(jié)T細(xì)胞分化,誘導(dǎo)自身反應(yīng)性T細(xì)胞凋亡[13]。

2 維生素D相關(guān)蛋白在1型糖尿病中的相關(guān)作用

維生素D受體在體內(nèi)廣泛分布,活化后的維生素D可以與該受體結(jié)合,形成復(fù)合物。該復(fù)合物具有特殊的免疫-調(diào)節(jié)作用和耐受特性,可以影響細(xì)胞因子和趨化因子的產(chǎn)生。研究表明,維生素D受體基因變異可影響1型糖尿病患者的維生素D水平,進(jìn)而影響這種自身免疫性疾病的發(fā)展[14]。

維生素D結(jié)合蛋白是一種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,對(duì)維生素D及其代謝產(chǎn)物的轉(zhuǎn)運(yùn)中起著重要作用,其可作為巨細(xì)胞活化因子,與固有免疫反應(yīng)呈負(fù)相關(guān),可解釋免疫調(diào)節(jié)作用[15]。有研究發(fā)現(xiàn),1型糖尿病患者尿液中的維生素D結(jié)合蛋白水平較高,且與糖尿病的病程及蛋白尿的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[16]。1型糖尿病患者的維生素D結(jié)合蛋白通過(guò)蛋白尿丟失后,將會(huì)導(dǎo)致患者的維生素D水平降低。

細(xì)胞色素P450家族2亞家族R成員1(cytochrome P450 family 2 subfamily R member 1,CYP2R1)是一種維生素D羥化酶,主要在肝臟中表達(dá)。1,25(OH)2D31α-羥化酶(cytochrome P450 family 27 subfamily B member 1,CYP27B1)是一種主要在腎組織中表達(dá)的維生素D羥化酶[17],它們都是維生素D代謝途徑中的關(guān)鍵酶。CYP2R1基因的GG基因型和/或CYP27B1基因的CC基因型增加了1型糖尿病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn),且二者對(duì)1型糖尿病的發(fā)生有協(xié)同作用[18]。

3 1型糖尿病患兒中維生素D水平降低的原因

多項(xiàng)薈萃分析均表明,1型糖尿病患兒的血清維生素D水平均低于健康對(duì)照兒童的血清維生素D水平。目前認(rèn)為,造成維生素D降低的原因有如下兩個(gè)方面:(1)維生素D降低的非病理原因。人體攝取維生素D主要通過(guò)太陽(yáng)光紫外線(xiàn)照射,因此,地域與季節(jié)影響維生素D水平。此外,維生素D水平與兒童年齡呈負(fù)相關(guān)。分析原因如下:①我國(guó)對(duì)兒童的維生素D補(bǔ)充重視度不足,強(qiáng)化補(bǔ)充維生素D的食物較少,導(dǎo)致我國(guó)兒童的維生素D攝入量不足。②學(xué)齡期兒童由于沉重的學(xué)業(yè)負(fù)擔(dān),戶(hù)外活動(dòng)時(shí)間不足,減少了日光的照射,使得維生素D生成不足。③青春期是兒童的第2個(gè)生長(zhǎng)發(fā)育高峰,此期對(duì)維生素的生理需求量大。人體內(nèi)維生素D水平還受其他因素的影響,如地域、季節(jié)、性別、藥物、自身基礎(chǔ)疾病等。(2)維生素D降低的病理原因。一項(xiàng)meta分析表明,合并有酮癥酸中毒的1型糖尿病患兒其維生素D的水平較普通1型糖尿病患兒更低(P<0.05)[19]。目前具體機(jī)制仍在研究之中,猜測(cè)與維生素D結(jié)合蛋白活性受損相關(guān)。此外,腎臟在維生素D代謝中起著重要作用。糖尿病腎病會(huì)破壞腎臟功能,從而引起維生素D降低。研究發(fā)現(xiàn),低維生素D水平的糖尿病腎病患者發(fā)生蛋白尿的風(fēng)險(xiǎn)有增加且其估算的腎小球?yàn)V過(guò)率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)有降低[20]。

4 糖尿病并發(fā)癥與維生素D的關(guān)系

4.1 視網(wǎng)膜病變

糖尿病視網(wǎng)膜病變是糖尿病并發(fā)癥中一種致盲率很高的疾病,其患病率呈現(xiàn)逐年增長(zhǎng)的趨勢(shì)。有研究指出,維生素D水平與糖尿病視網(wǎng)膜病變程度具有相關(guān)性[21]。NADRI等[22]通過(guò)橫斷面研究,發(fā)現(xiàn)血清維生素D水平可以作為增殖期糖尿病視網(wǎng)膜病變的生物學(xué)分子標(biāo)志,并根據(jù)受試者工作特征曲線(xiàn)分析得出血清維生素D水平≤18.6 ng/mL是增殖期糖尿病視網(wǎng)膜病變的靈敏和特異的指標(biāo)。還有研究發(fā)現(xiàn),維生素D可減輕高血糖對(duì)的人視網(wǎng)膜內(nèi)皮細(xì)胞的損傷,維持人視網(wǎng)膜內(nèi)皮細(xì)胞的活性,降低炎癥細(xì)胞因子的表達(dá),從而對(duì)視網(wǎng)膜提供保護(hù)作用[23]。

4.2 糖尿病腎病

糖尿病腎病是全球終末期腎病的主要原因。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)過(guò)度活躍是引起腎臟纖維化的關(guān)鍵因素,維生素D可抑制腎素表達(dá)對(duì)該系統(tǒng)進(jìn)行負(fù)調(diào)節(jié)[24],從而保護(hù)腎臟及其功能。還有研究發(fā)現(xiàn),骨化三醇可以修復(fù)足細(xì)胞內(nèi)的自噬體,減輕高血糖對(duì)足細(xì)胞的損傷,從而減緩糖尿病腎病的進(jìn)展[25]。

4.3 骨質(zhì)疏松

1型糖尿病患兒更易發(fā)生骨質(zhì)疏松癥及骨折。1型糖尿病可通過(guò)多種方式直接影響骨質(zhì),或通過(guò)引起性腺機(jī)能減退、高鈣尿、維生素D代謝改變(維生素D水平的降低可以直接影響腸道對(duì)鈣的吸收,導(dǎo)致負(fù)鈣平衡,甲狀旁腺激素代償性升高,引起骨的過(guò)度吸收)或引起一些對(duì)骨骼不利并發(fā)癥(如乳糜瀉)[26]。

5 維生素D輔助治療1型糖尿病

1型糖尿病患兒維生素D水平與糖化血紅蛋白呈負(fù)相關(guān)[27],提示體內(nèi)維生素D的水平與患兒的血糖控制情況有關(guān),且多項(xiàng)研究均提示維生素D對(duì)胰島β細(xì)胞功能具有保護(hù)作用[28-29],但對(duì)于使用維生素D后能否減少胰島素的使用量尚有爭(zhēng)議。SAVASTIO等[30]的一項(xiàng)回顧性分析表明,隨訪期間患兒的維生素D水平與糖化血紅蛋白和每日胰島素劑量呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)。藍(lán)崢[9]發(fā)現(xiàn)維生素D滴劑聯(lián)合胰島素治療1型糖尿病有利于1型糖尿病患兒的血糖控制,并能有效減少胰島素使用和低血糖發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn),還可減少并發(fā)癥和再入院。但張曉紅等[31]研究發(fā)現(xiàn)1型糖尿病患兒補(bǔ)充維生素D后,其胰島素的使用劑量并未減少,考慮與補(bǔ)充維生素D前患兒的血清維生素D水平及口服維生素D的劑量和療程有關(guān),尚需進(jìn)一步證實(shí)。

糖尿病酮癥酸中毒是糖尿病最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一,其特征是高血糖(血糖>13.9 mmol/L)、代謝性酸中毒(動(dòng)脈pH<7.3和血清碳酸氫鹽<18 mEq/L)和酮癥三聯(lián)征。研究發(fā)現(xiàn),合并糖尿病酮癥酸中毒的1型糖尿病患兒血清維生素D水平較無(wú)糖尿病酮癥酸中毒的患兒明顯降低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)[32]。糖尿病酮癥酸中毒會(huì)增加1型糖尿病患兒的致殘率、致死率,故在臨床上,監(jiān)測(cè)1型糖尿病患兒的維生素D水平顯得尤為重要。

6 展 望

維生素D可以通過(guò)內(nèi)分泌、免疫等多種方式參與1型糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展,故維生素D及其相關(guān)蛋白已成為1型糖尿病這塊研究領(lǐng)域中的熱點(diǎn)。目前,維生素D降低的病理性機(jī)制尚未完全清楚,是未來(lái)研究的一個(gè)方向。此外,目前認(rèn)為補(bǔ)充維生素D對(duì)1型糖尿病及其并發(fā)癥的預(yù)防和治療都是有益的,但從何時(shí)開(kāi)始補(bǔ)充維生素D及補(bǔ)充維生素D的劑量、類(lèi)型及療程上仍未有標(biāo)準(zhǔn),需要更多臨床研究以解決這些問(wèn)題。同時(shí),就使用維生素D能否減少胰島素用量一事,國(guó)內(nèi)外也有不同認(rèn)識(shí),仍需要深入臨床研究。