乳腺癌的病理診斷知多少

杜曉敏

乳腺癌是臨床常見(jiàn)的惡性腫瘤，位居女性癌癥首位。通過(guò)定期體查、早期診斷、規(guī)范化治療，可有效提高乳腺癌患者的生存率。

臨床檢查發(fā)現(xiàn)病灶，需要進(jìn)行穿刺或局部切除，將標(biāo)本送病理科判斷是否為乳腺癌。如確定為乳腺癌，會(huì)根據(jù)患者年齡、是否生育、疾病程度等決定手術(shù)方式，最后形成一張完整的病理報(bào)告，明確后續(xù)治療方案。臨床又是如何進(jìn)行乳腺癌病理診斷的呢？

乳腺癌的病理分型及相關(guān)特點(diǎn)

乳腺癌分為乳腺原位癌、微小浸潤(rùn)性癌和浸潤(rùn)性癌。原位癌是一組異質(zhì)性病變，包括導(dǎo)管原位癌和小葉原位癌，共同特征是腫瘤性上皮細(xì)胞局限于乳腺導(dǎo)管-小葉系統(tǒng)內(nèi)，未突破基底膜，但臨床表現(xiàn)、組織學(xué)特征、生物學(xué)標(biāo)記物、遺傳學(xué)改變以及生物學(xué)行為各不相同。導(dǎo)管原位癌的治療目的是完全去除病變，防止局部復(fù)發(fā)，尤其是防止進(jìn)展為浸潤(rùn)性癌。微小浸潤(rùn)性癌是癌細(xì)胞突破導(dǎo)管-小葉系統(tǒng)的基底膜浸潤(rùn)到周?chē)R近組織，但浸潤(rùn)灶最大徑≤0.1 cm，符合這個(gè)定義的病變分期為T(mén)1mic。當(dāng)有多個(gè)微小浸潤(rùn)灶時(shí)，病理醫(yī)生應(yīng)確定病灶的數(shù)量和大小，包括最大病灶，但不能將所有病灶相加作為腫瘤大小。所有微小浸潤(rùn)性癌都應(yīng)檢測(cè)ER、PR、HER2的免疫組化染色。然而，重新切片檢測(cè)這些生物標(biāo)記物時(shí)，可能不再出現(xiàn)微小浸潤(rùn)病灶。如出現(xiàn)這種情況，應(yīng)當(dāng)報(bào)告導(dǎo)管原位癌免疫組化染色結(jié)果，并作為微小浸潤(rùn)灶檢測(cè)結(jié)果的替代物。高達(dá)14%的微小浸潤(rùn)性癌患者可有前哨淋巴結(jié)累及，而所累及的前哨淋巴結(jié)常為微小轉(zhuǎn)移或孤立性腫瘤細(xì)胞。盡管一些研究表明，伴有微小浸潤(rùn)性癌患者的無(wú)病生存率和總生存率與相同病變大小和分級(jí)的導(dǎo)管原位癌相似，但也有其他研究發(fā)現(xiàn)，微小浸潤(rùn)性癌的臨床結(jié)局介于單純導(dǎo)管原位癌和明顯浸潤(rùn)性癌之間。在實(shí)際工作中，因取材有限會(huì)導(dǎo)致部分導(dǎo)管原位癌患者存在未檢出的微小浸潤(rùn)性癌，因而，對(duì)于大范圍的導(dǎo)管原位癌伴或不伴微小浸潤(rùn)性癌的處理原則應(yīng)當(dāng)相同，均應(yīng)包括前哨淋巴結(jié)活檢。

由于導(dǎo)管原位癌的多種形態(tài)可被誤認(rèn)為微小浸潤(rùn)性癌，因此在導(dǎo)管原位癌為主的病變中可能難以識(shí)別微小浸潤(rùn)性癌，這些相似病變包括：（1）導(dǎo)管原位癌累及小葉；（2）病變導(dǎo)管的分支；（3）受累導(dǎo)管或腺泡因纖維化而扭曲；（4）炎癥導(dǎo)致病變導(dǎo)管或腺泡結(jié)構(gòu)不清；（5）擠壓現(xiàn)象；（6）燒灼影響；（7）標(biāo)本處理或先前穿刺操作造成的導(dǎo)管原位癌細(xì)胞進(jìn)入周?chē)g質(zhì)或脂肪組織內(nèi)，即人工假象造成的上皮移位；（8）導(dǎo)管原位癌累及良性硬化性病變，如放射狀瘢痕、復(fù)雜性硬化性腺病和硬化性腺病。對(duì)于有問(wèn)題的病例，多切片可能有助于確定病變性質(zhì)。許多病例應(yīng)用免疫染色標(biāo)記腫瘤周?chē)∩掀?，觀察肌上皮層是否存在，對(duì)區(qū)分真正的微小浸潤(rùn)或其疑似病變非常有價(jià)值。

浸潤(rùn)性乳腺癌包括一組異質(zhì)性病變，大多數(shù)為腺癌。根據(jù)腫瘤的生長(zhǎng)方式和細(xì)胞學(xué)特征進(jìn)行組織學(xué)分類(lèi)，仍然是浸潤(rùn)性乳腺癌分類(lèi)的基礎(chǔ)。浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌是浸潤(rùn)性乳腺癌中最常見(jiàn)的類(lèi)型，占70%～75%，包括組織學(xué)特征和臨床預(yù)后均不相同的一組腫瘤。由于沒(méi)有足夠的組織學(xué)特點(diǎn)，無(wú)法歸入任何一種特殊類(lèi)型癌。因此，WHO分類(lèi)將其定義為非特殊類(lèi)型浸潤(rùn)性癌，鏡下表現(xiàn)具有高度的異質(zhì)性，即腫瘤的生長(zhǎng)方式、細(xì)胞學(xué)特征、核分裂象、促結(jié)締組織反應(yīng)性間質(zhì)以及伴隨的導(dǎo)管原位癌范圍等均有差異，同一病例內(nèi)可見(jiàn)多種組織學(xué)特征，腫瘤細(xì)胞可排列成腺樣、大小不等的巢狀、索狀和小梁狀或?qū)嵭云瑺睿糠植±梢?jiàn)局灶性壞死灶。在細(xì)胞學(xué)上，腫瘤細(xì)胞從輕微不同于正常乳腺上皮細(xì)胞到明顯的細(xì)胞多形性和核異型性，核分裂像可從無(wú)到非常明顯。根據(jù)腺腔形成、核異型性和核分裂像聯(lián)合進(jìn)行組織學(xué)分級(jí)，是重要的預(yù)后因素。部分病例促結(jié)締組織增生性間質(zhì)可從不明顯到極少；相反，在譜系的另一端，有些腫瘤顯示非常明顯的促結(jié)締組織反應(yīng)性間質(zhì)增生，以至于腫瘤細(xì)胞僅占病變的極少部分。同樣，有些浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌沒(méi)有導(dǎo)管原位癌成分，而有些病例導(dǎo)管原位癌是腫瘤的主要成分。浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌鏡下邊緣可為浸潤(rùn)性、推擠性、有邊界或混合性。由于浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌組織學(xué)異質(zhì)性大，其預(yù)后也有較大差異，并與多種因素有關(guān)。浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌的診斷是排除性診斷，組織學(xué)特征不足以歸入任何一種特殊類(lèi)型癌。乳腺特殊類(lèi)型癌包括浸潤(rùn)性小葉癌、小管癌、性篩狀癌、黏液癌、具有髓樣特征的癌、浸潤(rùn)性微乳頭狀癌、化生性癌、腺樣囊性癌、伴有神經(jīng)內(nèi)分泌特征的浸潤(rùn)性癌、伴大汗腺分化的癌、浸潤(rùn)性乳頭狀癌、炎性癌。另有雜類(lèi)少見(jiàn)的浸潤(rùn)性乳腺癌，如分泌性癌、伴破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞的浸潤(rùn)性癌、富含脂質(zhì)的癌和富含糖原的癌、多形性癌、伴絨癌特征的浸潤(rùn)性癌、黏液性囊腺癌等。

乳腺癌病理診斷的部分重要指標(biāo)

對(duì)于乳腺癌的病理診斷，一些指標(biāo)很重要，包括組織形態(tài)學(xué)特征、細(xì)胞學(xué)特征、生物學(xué)標(biāo)志物、組織學(xué)分級(jí)等。

組織形態(tài)學(xué)特征

乳腺癌的組織形態(tài)學(xué)特征是診斷的基礎(chǔ)。病理醫(yī)生通過(guò)顯微鏡觀察癌組織的形態(tài)學(xué)特點(diǎn)確定是否為乳腺癌以及癌的分型（如浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌、浸潤(rùn)性小葉癌等）、細(xì)胞核形態(tài)學(xué)特征（如核分裂象、核大小、核仁形態(tài)等），以及腫瘤的浸潤(rùn)程度（如腫瘤浸潤(rùn)到淋巴管或血管）等。

細(xì)胞學(xué)特征

乳腺癌的細(xì)胞學(xué)特征包括細(xì)胞大小、形狀、核分裂象、核漿比、胞質(zhì)特征等，關(guān)乎腫瘤的分型和判斷預(yù)后。

生物學(xué)標(biāo)志物

這是乳腺癌診斷中的重要指標(biāo)，常見(jiàn)的包括雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、人類(lèi)表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）和Ki-67（增值指數(shù)）等，對(duì)于確定治療方案和預(yù)后評(píng)估至關(guān)重要。

組織學(xué)分級(jí)

目前，臨床應(yīng)用最廣泛的是諾丁漢聯(lián)合組織學(xué)分級(jí)系統(tǒng)。該系統(tǒng)將腺管形成、核級(jí)別和核分裂計(jì)數(shù)的程度分別評(píng)分（1～3分）；然后將3項(xiàng)評(píng)分相加得到總分（3～9分）；總分3～5分的腫瘤為1級(jí)，6～7分為2級(jí)，8～9分為3級(jí)。其中，3級(jí)腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)最高、預(yù)后最差。

淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移

病理學(xué)檢查可以確定腫瘤是否轉(zhuǎn)移到淋巴結(jié)以及轉(zhuǎn)移程度，對(duì)乳腺癌患者的治療和預(yù)后都有重要影響。

分子分型

根據(jù)乳腺癌基因表達(dá)譜的研究，已經(jīng)鑒別出幾種主要的乳腺癌亞型。其中，最有特征性的幾種亞型命名為管腔A型、管腔B型、HER2型和基底樣型。分子分型可以進(jìn)一步細(xì)分乳腺癌的亞型，并為個(gè)體化治療提供重要依據(jù)。

基因突變檢測(cè)

部分乳腺癌患者存在特定的基因突變，如BRCA1和BRCA2等。基因突變檢測(cè)可以幫助確定患者的遺傳風(fēng)險(xiǎn)，指導(dǎo)治療和預(yù)后評(píng)估。同時(shí)其他與乳腺癌相關(guān)的基因突變，如TP53、PIK3CA等，也可通過(guò)分子生物學(xué)技術(shù)進(jìn)行檢測(cè)。

通過(guò)綜合上述的組織形態(tài)學(xué)特征、細(xì)胞學(xué)特征、組織學(xué)分級(jí)、腫瘤大小、生物學(xué)標(biāo)志物、免疫組化指標(biāo)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、分子分型以及基因突變檢測(cè)等，可以提供準(zhǔn)確的乳腺癌診斷，并為制定個(gè)體化的治療方案和預(yù)后評(píng)估提供重要依據(jù)。