補(bǔ)陽還五湯合參芪地黃湯化裁對糖尿病腎病患者氧化應(yīng)激與血管內(nèi)皮功能的影響

李 婧,李愛仙

(1. 江蘇大學(xué),江蘇 鎮(zhèn)江 212000;2. 江蘇大學(xué)附屬昆山醫(yī)院,江蘇 昆山 215300)

糖尿病腎病(DN)是糖尿病較為嚴(yán)重的微血管并發(fā)癥之一,也是引起腎衰竭的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素之一。該病早期缺乏特異性表現(xiàn),后期隨著腎小球?yàn)V過率逐步降低,將會形成不可逆的腎臟功能損害。因此,盡早治療對延緩DN病情進(jìn)展意義重大。氧化應(yīng)激與DN之間關(guān)系密切,過度的氧化應(yīng)激反應(yīng)會促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡,損害血管內(nèi)皮功能,促進(jìn)DN病情進(jìn)展[1]。目前西醫(yī)多采用綜合對癥措施控制血糖、血壓,以保護(hù)腎臟功能,但仍有部分患者控制不理想。中醫(yī)認(rèn)為氣陰兩虛是DN的基本病機(jī),脾腎虧虛是本病的病理基礎(chǔ),瘀血阻絡(luò)貫穿DN的始終,因此臨床應(yīng)以益氣養(yǎng)陰、活血通絡(luò)為治法[2]。補(bǔ)陽還五湯具有補(bǔ)氣、活血、通絡(luò)之功效,參芪地黃湯具有益氣養(yǎng)陰、滋腎健脾之功效,二者治療DN可控制血糖、保護(hù)腎臟功能,但兩種方劑聯(lián)合化裁應(yīng)用對機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)、血管內(nèi)皮功能的影響報(bào)道少見。對此本研究觀察了補(bǔ)陽還五湯合參芪地黃湯化裁治療氣陰兩虛夾瘀型DN的療效,并探討其對氧化應(yīng)激反應(yīng)和血管內(nèi)皮功能的影響,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn) ①西醫(yī)診斷符合《腎內(nèi)科學(xué)》[3]中的診斷標(biāo)準(zhǔn),且經(jīng)臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查確診;②中醫(yī)診斷符合《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[4]中氣陰兩虛夾瘀型的診斷標(biāo)準(zhǔn),癥見頭暈、神疲乏力、耳鳴、小便頻數(shù)、口渴喜飲、體型纖瘦、潮熱盜汗,心煩不安、失眠,舌下有瘀點(diǎn)或瘀斑,苔薄白,脈弱、沉、細(xì)澀;③Mongensen分期為Ⅲ期,在糖尿病有效控制時(shí),仍有持續(xù)微量蛋白尿;④年齡41～79歲;⑤糖尿病病程6～12年,DN病程6～24個(gè)月;⑥患者均簽署知情同意書。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn) ①存在心臟、肝臟、腎臟等重要臟器功能障礙者;②原發(fā)性高血壓、泌尿系統(tǒng)感染、痛風(fēng)等其他病因所致的尿白蛋白增高者;③系統(tǒng)性紅斑狼瘡、慢性腎小球腎炎等繼發(fā)性腎病及服用腎毒性藥物者;④Mongensen分期Ⅳ～Ⅴ期者;⑤對本研究用藥存在嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)者;⑥合并惡性腫瘤、急慢性感染性疾病及酮癥酸中毒等糖尿病急性并發(fā)癥者;⑦精神疾病者;⑧臨床資料不全者。

1.3一般資料 按照以上納入和排除標(biāo)準(zhǔn),最終入選2021年7月—2022年6月江蘇大學(xué)附屬昆山醫(yī)院診治的86例DN患者,按隨機(jī)平行法將患者分為2組:觀察組43例,其中男23例,女20例;年齡41～78(61.4±2.8)歲;DN病程6～23(10.36±2.09)個(gè)月。對照組43例,其中男25例,女18例;年齡42～79(61.6±2.7)歲;病程7～24(11.93±2.18)個(gè)月。2組性別、年齡等一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05),具有可比性。

1.4治療方法

1.4.1對照組 給予西醫(yī)常規(guī)治療,包括鹽酸二甲雙胍片(中美上海施貴寶制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字H20023370,規(guī)格:0.5 g/片)口服,0.5 g/次,3次/d;鹽酸貝那普利片(北京諾華制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字H20030514,規(guī)格:10 mg/片)口服,10 mg/次,1次/d;同步指導(dǎo)患者低脂低蛋白飲食、健康作息、合理運(yùn)動(dòng),并予以調(diào)節(jié)血脂、抗凝、糾正水電解質(zhì)紊亂等基礎(chǔ)對癥治療。連續(xù)治療12周。

1.4.2觀察組 在對照組治療基礎(chǔ)上加用補(bǔ)陽還五湯合參芪地黃湯化裁治療,組方:生黃芪120 g,熟地、山藥各15 g,當(dāng)歸尾、人參各6 g,茯苓、丹皮、山茱萸各9 g,赤芍5 g,地龍、川芎、紅花、桃仁各3 g。上述諸藥清水500 mL浸泡30 min,大火煮沸后,煎至300 mL,于早晚餐后溫服,連續(xù)治療12周。

1.5觀察指標(biāo)

1.5.1腎功能相關(guān)指標(biāo) 收集24 h尿液,混勻后取尿液標(biāo)本,雙縮脲法測定24 h尿蛋白定量(24hUP)、尿微量白蛋白(mALB),計(jì)算尿白蛋白排泄率(UAER)。

1.5.2氧化應(yīng)激指標(biāo) 2組分別于治療前后取空腹?fàn)顟B(tài)下外周血,常規(guī)離心后取上清液,采用黃嘌呤氧化酶法測定血清超氧化物歧化酶(SOD)水平,采用化學(xué)比色法測定丙二醛(MDA)水平,采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測定谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)水平,試劑盒均由上海西唐生物科技公司提供。

1.5.3血管內(nèi)皮功能指標(biāo) 2組分別于治療前后取空腹靜脈血,應(yīng)用日本奧林巴斯公司提供的AU1000型全自動(dòng)生化分析儀,采用放射免疫法檢測血清一氧化氮(NO)、內(nèi)皮素-1(ET-1)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)水平,試劑盒均由晶美生物工程技術(shù)有限公司提供。

1.5.4臨床療效 參考《內(nèi)科學(xué)·腎臟內(nèi)科分冊》[5]和《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[6]評定臨床療效,顯效:持續(xù)的微量蛋白尿消失,血糖平穩(wěn),UAER降低>50%,腎小球?yàn)V過率升高>10%,或血肌酐恢復(fù)正常,中醫(yī)證候積分減少≥70%;有效:微量蛋白尿明顯改善,UAER降低30%～50%,腎小球?yàn)V過率升高5%～10%,或血肌酐降低5%～10%,中醫(yī)證候積分減少40%～69%;無效:未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn),甚至病情加重。總有效率=(顯效+有效)例數(shù)/總患者例數(shù)×100%。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0軟件處理。計(jì)數(shù)資料采用例(%)表示,組間比較用2檢驗(yàn);正態(tài)分布計(jì)量資料采用表示,組間納內(nèi)比較分別采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)及配對t檢驗(yàn)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.12組腎功能相關(guān)指標(biāo)比較 2組治療前24hUP、mALB、UAER比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05);2組治療后24hUP、mALB、UAER均較治療前明顯降低(P均<0.05),且與同期對照組比較觀察組降低更顯著(P均<0.05)。見表1。

表1 2組糖尿病腎病患者治療前后腎功能相關(guān)指標(biāo)比較

2.22組氧化應(yīng)激指標(biāo)比較 2組治療前各血清氧化應(yīng)激指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05);2組治療后血清SOD、GSH-Px水平均較治療前明顯增高(P均<0.05),血清MDA水平均較治療前明顯降低(P均<0.05),且與同期對照組比較觀察組改善更顯著(P均<0.05)。見表2。

表2 2組糖尿病腎病患者治療前后血清氧化應(yīng)激指標(biāo)水平比較

2.32組血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較 2組治療前各血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05);2組治療后血清NO水平均較治療前明顯增高(P均<0.05),血清ET-1、VEGF水平均較治療前明顯降低(P均<0.05),且與同期對照組比較觀察組改善更顯著(P均<0.05)。見表3。

表3 2組糖尿病腎病患者治療前后血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較

2.42組療效比較 治療12周后,觀察組總有效率明顯高于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組糖尿病腎病患者治療12周后臨床療效比較 例(%)

3 討 論

據(jù)相關(guān)流行病學(xué)調(diào)查現(xiàn)實(shí),臨床約有20%～40%糖尿病患者繼發(fā)DN,DN是糖尿病主要并發(fā)癥和死亡原因[7]。DN的病機(jī)復(fù)雜,是代謝紊亂、細(xì)胞因子、氧化應(yīng)激等共同作用的結(jié)果,其中氧化應(yīng)激損傷及血管內(nèi)皮功能損傷是DN發(fā)生和進(jìn)展的主要機(jī)制之一[8]。分析是由于長期高血糖狀態(tài)會誘發(fā)機(jī)體產(chǎn)生大量活性氧,并由此引發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng),氧化應(yīng)激反應(yīng)物會引起血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡,繼而損傷腎小管和腎小球細(xì)胞,使腎小球血管通透性下降,從而造成腎小球處于高濾過狀態(tài),引發(fā)蛋白尿;同時(shí),氧化應(yīng)激反應(yīng)會激活體內(nèi)多種代謝途徑,引發(fā)脂質(zhì)過氧化、蛋白質(zhì)氧化等損傷,最終引起腎臟纖維化,此外,活性氧的代謝產(chǎn)物會損傷腎臟細(xì)胞,進(jìn)一步加重腎臟損傷[9-10]。

中醫(yī)認(rèn)為DN是在糖尿病陰虛燥熱發(fā)病日久基礎(chǔ)上,腎氣虧耗,致使氣陰兩虛,氣虛使血行無力,陰虛使血行艱澀,致使腎失固攝之功而影響腎臟氣化,并由此產(chǎn)生瘀毒等病理產(chǎn)物,邪毒瘀積于腎臟,不但會加重消渴之癥,還會瘀阻腎絡(luò),使腎失封藏,精微物質(zhì)不能固攝,引發(fā)精微下泄(蛋白尿)[11-12]。DN以氣陰兩虛為本,血瘀為標(biāo),針對因虛致瘀,應(yīng)以補(bǔ)氣養(yǎng)陰為主,活血祛瘀為輔[13]。竇晨輝等[14]研究報(bào)道,對DN患者應(yīng)用益氣養(yǎng)陰活血中藥治療8周后UAER顯著減少。吳英萍等[15]研究報(bào)道,對早期DN患者輔以陰益氣化瘀方治療可降低HbAlc及MDA水平,提高SOD水平,保護(hù)腎功能。程冬梅[16]報(bào)道,對DN患者予以益氣養(yǎng)陰中藥治療可提高NO水平,降低ET-1水平。本研究參考以往研究,結(jié)合臨床實(shí)際采用補(bǔ)陽還五湯合參芪地黃湯治療DN,方中重用生黃芪,并加用大補(bǔ)元?dú)獾娜藚?發(fā)揮強(qiáng)效的益氣作用,使氣旺血行;山藥、茯苓益氣健脾,且茯苓可利水滲濕;熟地、丹皮、山茱萸滋陰益腎;當(dāng)歸尾、赤芍、川芎、紅花、桃仁均善活血祛瘀;地龍善走竄,可祛瘀通絡(luò)。全方氣陰雙補(bǔ),重用補(bǔ)氣藥,并與活血藥相配伍,使氣旺血行以治本,祛瘀通絡(luò)以治標(biāo),且滋陰不礙活血,活血不妨益氣養(yǎng)陰,共奏益氣養(yǎng)陰、滋腎通絡(luò)之效?，F(xiàn)代藥理研究證實(shí),人參、黃芪具有免疫調(diào)節(jié)作用,可抑制機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng),清除活性氧及自由基,且可改善糖代謝,減輕血糖代謝紊亂所致的腎小球病變[17-18];熟地、山茱萸可提高人體非特異免疫功能,保護(hù)腎臟內(nèi)皮細(xì)胞免受炎性因子損傷,可提高組織NO水平,改善血管內(nèi)皮功能,保護(hù)微血管[19-20];當(dāng)歸尾、赤芍可提高腎內(nèi)血液流速,改善腎臟微循環(huán)和腎臟組織的血流灌注,改善腎小球基底膜通透性,減輕腎小球高灌注、高濾過,降低尿蛋白,且可預(yù)防腎臟纖維化[21-22]。

本研究結(jié)果顯示,觀察組治療后24hUP、mALB、UAER、MDA、ET-1、VEGF均低于對照組,SOD、GSH-Px、NO和總有效率均高于對照組。證實(shí)補(bǔ)陽還五湯合參芪地黃湯化裁治療氣陰兩虛夾瘀型DN可取得更為滿意的療效,益氣養(yǎng)陰兼活血通絡(luò)可改善機(jī)體氧化和抗氧化平衡,保護(hù)血管內(nèi)皮功能,拮抗氧化應(yīng)激對腎臟微血管的氧化損傷,從而保護(hù)腎功能。但中藥復(fù)方作用機(jī)制復(fù)雜,其具體作用機(jī)制尚不明確,組方用藥劑量可能對研究結(jié)果有一定影響,這些均有待研究探討。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。