化裁顧步湯治療脈絡(luò)瘀熱證FontaineⅡ～Ⅲ期下肢動脈硬化閉塞癥療效觀察

鐵一夫,趙 鋼,于 杰

(1. 黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院,黑龍江 哈爾濱 150040;2. 南京醫(yī)科大學(xué)附屬宿遷第一人民醫(yī)院,江蘇 宿遷 223800;3. 黑龍江中醫(yī)藥大學(xué),黑龍江 哈爾濱 150040)

下肢動脈硬化閉塞癥指動脈粥樣硬化致使動脈血管內(nèi)膜層發(fā)生退行性、增生性改變,使管腔狹窄甚至閉塞,引起肢體供血不足的慢性進(jìn)展性疾病[1]。該病病變主要累及大中動脈,根據(jù)其病變范圍臨床分為主-髂動脈型、主-髂-股動脈型、多節(jié)段阻塞型[2]。相關(guān)研究顯示,動脈硬化閉塞癥發(fā)病人群多為45歲以上男性,并且隨著現(xiàn)今社會進(jìn)步以及經(jīng)濟(jì)水平的快速發(fā)展,下肢動脈硬化閉塞癥的發(fā)病率亦呈逐年上升趨勢[3],其高致殘率對患者生理心理及生活質(zhì)量均造成嚴(yán)重的影響,如何有效治療一直是臨床探討的問題。本研究觀察了化裁顧步湯治療脈絡(luò)瘀熱證Fontaine Ⅱ～Ⅲ期下肢動脈硬化閉塞癥的臨床效果及安全性,以期為該病的治療提供更有效的方案。

1 資料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合《下肢動脈硬化閉塞癥診治指南》[4]中下肢動脈硬化閉塞癥和《周圍血管科常見疾病證候診治指南(2015)》[5]中脫疽的診斷標(biāo)準(zhǔn),有高血脂癥、吸煙、糖尿病、高血壓等危險因素,間歇性跛行,肢體發(fā)麻、發(fā)涼,缺血肢體遠(yuǎn)端動脈搏動減弱或消失。②彩色多普勒超聲、MRA、CTA、DSA等影像學(xué)檢查顯示相應(yīng)動脈存在狹窄或閉塞等病變。③符合脈絡(luò)瘀熱證辨證標(biāo)準(zhǔn):患肢燒灼疼痛,遇熱痛甚,夜間痛劇,脹痛,麻木;皮膚干燥、脫屑、光薄或皸裂,可呈紫紺色,趾(指) 甲增厚、變形、生長緩慢,汗毛稀少或脫落,趾腹彈性下降;大、中動脈搏動減弱或觸不清;舌質(zhì)紫,苔黃,脈沉緊或細(xì)澀。④年齡40～85歲。⑤0.4<踝肱指數(shù)(ABI)≤0.9。⑥Fontaine分期屬Ⅱ～Ⅲ期。⑦合并糖尿病、高血壓,但長期規(guī)律服藥,血糖、血壓控制在接近正常范圍或者正常范圍。⑧患者簽署知情同意書,自愿參與研究且要求藥物保守治療。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn) ①妊娠、哺乳期婦女,過敏體質(zhì)及對于本研究用藥過敏者;②肝腎功能不全者;③合并呼吸、循環(huán)、消化、血液及內(nèi)分泌等嚴(yán)重原發(fā)性疾病者。

1.3脫落及剔除標(biāo)準(zhǔn) ①發(fā)生嚴(yán)重不良事件、不能繼續(xù)進(jìn)行試驗(yàn)者;②因各種原因?qū)е略诏煶探Y(jié)束前即退出治療者;③治療過程中聯(lián)合使用其他藥物者(常規(guī)基礎(chǔ)治療除外);④治療過程中出現(xiàn)嚴(yán)重炎性反應(yīng)如潰瘍、成膿者;⑤依從性差,未按規(guī)定方法治療或自行停止治療者。

1.4一般資料 本研究經(jīng)黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院倫理委員會審查通過(HZYLLKT202218801),以2022年1—12月在黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院周圍血管病科診治的脈絡(luò)瘀熱證下肢動脈硬化閉塞癥患者為研究對象,初步篩查納入60例,按照隨機(jī)數(shù)字表隨機(jī)化分為2組,奇數(shù)歸入觀察組,偶數(shù)歸入對照組,每組30例。其中觀察組4例患者自行停用降壓藥致血壓存在明顯異常波動、2例患者治療期間聯(lián)合應(yīng)用除常規(guī)基礎(chǔ)治療藥物以外其他藥物;對照組3例患者因其他原因自行要求退出,1例患者因擅自停用胰島素致血糖波動明顯、2例患者未按要求同時聯(lián)合應(yīng)用外院其他中藥湯劑剔除。最終每組24例完成研究,觀察組男15例,女9例;年齡40～68(56.0±10.0)歲;病程12～36(24.25±7.20)個月。對照組男17例,女7例;年齡40～75(57.5±10.3)歲;病程12～34(24.58±6.43)個月。2組性別、年齡及病程比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05),具有可比性。

1.5治療方法 2組均參考《下肢動脈硬化閉塞癥診治指南》[4]給予常規(guī)基礎(chǔ)治療:囑患者低脂低糖飲食,適當(dāng)運(yùn)動并戒除煙酒;視患者情況給予抗凝、祛聚、擴(kuò)血管等藥物進(jìn)行對癥治療,包括口服低劑量阿司匹林(75～150 mg/d)、前列地爾注射液2 mL+0.9%氯化鈉注射液10 mL緩慢靜脈滴注(1次/d)等;控制其他基礎(chǔ)疾病,對單獨(dú)合并高血壓者控制血壓<140/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),高血壓合并糖尿病者控制血壓<130/80 mmHg;餐后2 h血糖控制在6.7～8.90 mmol/L。在常規(guī)治療基礎(chǔ)上,對照組給予通塞脈片(江蘇南星藥業(yè)有限責(zé)任公司,國藥準(zhǔn)字Z32020535,規(guī)格:0.35g/片)口服,5片/次,3次/d;觀察組給予化裁顧步湯治療,藥物組成:金銀花30 g、當(dāng)歸20 g、赤芍15 g、紫花地丁25 g、桃仁15 g、麥冬10 g、川芎15 g、蒲公英25 g、茯苓20 g、石斛15 g、紅花15 g、遠(yuǎn)志10 g、牛膝10 g、甘草10 g(由黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院中草藥藥房提供),1劑/d,每劑煎取2袋,每袋150 mL,分早、晚2次飯后溫服。2組均以28 d為1個療程。

1.6觀察指標(biāo) ①參照《動脈硬化閉塞癥診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)(2016年修訂稿)》[6],治療前后對2組患者癥狀體征(皮膚色澤、疼痛、間歇性跛行距離、間歇性跛行緩解時間)進(jìn)行評分。②治療前后檢測2組患者血纖維蛋白原(FIB)、血漿D-二聚體(D-dimer)、白細(xì)胞(WBC)計數(shù)。③參照《動脈硬化閉塞癥診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)(2016年修訂稿)》[6]制定療效評定標(biāo)準(zhǔn),治療1個療程后對2組患者進(jìn)行療效評定。痊愈:癥狀體征消失或基本消失,中醫(yī)證候積分減少率≥90%;顯效:癥狀體征明顯減輕,70%≤中醫(yī)證候積分減少率<90%;有效:癥狀體征有好轉(zhuǎn),30%≤中醫(yī)證候積分減少率<70%;無效:癥狀體征無明顯變化或加重,中醫(yī)證候積分減少率<30%。中醫(yī)證候積分減少率=(治療前總積分-治療后總積分)/治療前總積分×100%。④觀察2組患者治療前后生命體征,檢測血常規(guī)、尿常規(guī)、腎功能、肝功能、血糖、心電圖,評估治療安全性。

2 結(jié) 果

2.12組治療前后癥狀及體征評分比較 治療后2組患者各癥狀體征評分及總評分均較治療前明顯降低(P均<0.05),且治療后觀察組上述各項(xiàng)癥狀體征評分及總評分均明顯低于對照組(P均<0.05)。見表1。

表1 2組脈絡(luò)瘀熱證Fontaine Ⅱ～Ⅲ期下肢動脈硬化閉塞癥患者治療前后癥狀體征評分比較分)

2.22組治療前后FIB、D-dimer水平及WBC計數(shù)比較 治療后2組患者的血FIB、D-dimer水平及WBC計數(shù)均較治療前明顯降低(P均<0.05),且觀察組上述各指標(biāo)均明顯低于對照組(P均<0.05)。見表2。

表2 2組脈絡(luò)瘀熱證Fontaine Ⅱ～Ⅲ期下肢動脈硬化閉塞癥患者治療前后血FIB、D-dimer水平及WBC計數(shù)比較

2.32組臨床療效比較 治療后,觀察組總有效率明顯高于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組脈絡(luò)瘀熱證Fontaine Ⅱ～Ⅲ期下肢動脈硬化閉塞癥患者治療28 d后臨床療效比較 例(%)

2.42組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 2組患者治療期間及結(jié)束均無明顯不適,呼吸、脈搏、體溫、血壓在治療期間未見明顯異常,血常規(guī)、尿常規(guī)、腎肝功能、心電圖均未見明顯異常改變。

3 討 論

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為下肢動脈硬化閉塞癥是多方面、綜合因素共同作用的結(jié)果,其中吸煙、情志、肥胖、遺傳、基礎(chǔ)代謝疾病、飲食等為重要的致病因素。隨著研究的深入,提出了脂質(zhì)滲入學(xué)說、內(nèi)膜損傷學(xué)說、血栓學(xué)說、平滑肌反應(yīng)學(xué)說、內(nèi)皮細(xì)胞反應(yīng)過強(qiáng)學(xué)說等一系列國際公認(rèn)的學(xué)說[7],但是其確切的發(fā)病機(jī)制目前仍未可知。

中醫(yī)學(xué)多以“脫疽”“脈痹”“血瘀”定義下肢動脈硬化閉塞癥而辨證論治[8]。本病病因分為內(nèi)因、外因,內(nèi)因主要責(zé)之于腎、脾、心三臟,《外科正宗》指出本病多因丹石補(bǔ)藥、房勞過度傷及腎水,腎陽不足則四末失于溫煦而蒼白冰冷,腎又主骨,腎陰不足則骨松而易脫;或因膏粱厚味損傷脾胃,以致脾氣不升,胃氣不降而濕滯中焦,久而不復(fù)蘊(yùn)而成痰,痰濁阻于血絡(luò),血行不利則致瘀,進(jìn)而足失所養(yǎng)[9]。從外因分析,多因外涉嚴(yán)寒,寒濕下注,以致氣血凝滯不通[10]。清代《馬培之外科醫(yī)案》也曾指出“……又感嚴(yán)寒涉水,氣血冰凝,積久寒化為熱……”正驗(yàn)證了上述觀點(diǎn)。

有關(guān)下肢動脈硬化閉塞癥的治療,清代鄒五峰《外科真詮》提出內(nèi)服顧步湯治療;《洞天奧旨》記載“牛膝一兩,金釵石斛一兩,金銀花三兩,人參三錢,黃芪一兩,當(dāng)歸一兩,水?dāng)?shù)碗,煎服,一劑而黑色減,二劑而疼痛止,三劑痊愈……”。通塞脈片具有活血通絡(luò)、益氣養(yǎng)陰的作用,主要用于血栓閉塞性脈管炎(脫疽)毒熱證的治療?！吨車芸瞥Ｒ娂膊∽C候診治指南(2015)》[5]中將動脈硬化閉塞癥和血栓閉塞性脈管炎同歸屬“脫疽”范疇,對二者脈絡(luò)瘀熱證的臨床表現(xiàn)僅存在如下區(qū)別:前者為趾腹彈性下降,大、中動脈搏動減弱或觸不清;后者為小腿或足部肌肉萎縮,中、小動脈搏動減弱或消失。在治法方面二者均為養(yǎng)陰清熱、化瘀通脈,前者給予顧步湯合桃紅四物,后者給予顧步湯加減。該指南對上述內(nèi)容的說明充分體現(xiàn)了中醫(yī)學(xué)“異病同治”的治療思想和辨證施治的精髓。周圍血管科的病種多年前以血栓閉塞性脈管炎居多,而動脈硬化閉塞癥相對較少,隨著人民生活水平提高,近年來動脈硬化閉塞癥發(fā)病率升高,故臨床中通塞脈片多用于脈絡(luò)瘀熱證下肢動脈硬化閉塞癥的治療。顧步湯通過各代醫(yī)家不斷地應(yīng)用發(fā)展至今,大多用于治療糖尿病足[11]以及血栓閉塞性脈管炎[12-13],相對較少應(yīng)用于下肢動脈硬化閉塞癥的治療,隨著上述指南的制定亦為現(xiàn)代臨床應(yīng)用顧步湯治療本病提供了有力的支撐依據(jù)。

本學(xué)科團(tuán)隊(duì)在前人施治經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上,通過總結(jié)學(xué)科帶頭人多年臨床經(jīng)驗(yàn),認(rèn)為當(dāng)今患者普遍多因生活條件改善,壽命增長,脾胃功能本就不實(shí),素體多濕,又因飲食結(jié)構(gòu)發(fā)生改變,慣以滋食肥甘厚味,體內(nèi)痰濕更甚,良久不復(fù),積而化熱;又因地域因素,東北地區(qū)秋冬多寒,隨著居民供熱系統(tǒng)的應(yīng)用,導(dǎo)致生活環(huán)境多燥熱,久之患者體內(nèi)因燥生熱,熱證不去瘀阻脈絡(luò),瘀阻日久又可加重?zé)嶙C,致使患肢燒灼疼痛,遇熱加重,夜間疼痛更甚;又因失治誤治,貽誤病情,以致體內(nèi)蘊(yùn)熱耗損陰液,陰液不復(fù),則肌膚枯槁萎縮,汗毛脫落,趾甲增厚變形,發(fā)為脈絡(luò)瘀熱證。傳統(tǒng)顧步湯經(jīng)方養(yǎng)陰與清熱共施,益氣與活血并舉,本團(tuán)隊(duì)在其原方的基礎(chǔ)上進(jìn)行化裁,取其清熱利濕養(yǎng)陰之力,增其活血祛瘀止痛之效,既可活血通脈以清解體內(nèi)積熱,又能益氣養(yǎng)陰。原方中黃芪味甘,性微溫,長于補(bǔ)氣升陽,人參同樣味甘,性微溫,善補(bǔ)益元?dú)?、益肺生?二者為滋膩之品,易致壅滯,多于久病傷陰耗氣、瘡瘍破潰壞疽時應(yīng)用,如若盲目滋補(bǔ)可促膿生瘡;菊花味辛疏散、體輕達(dá)表、易上行,而本病熱證在下,又有牛膝引藥下行,藥不達(dá)證,又因其主發(fā)散風(fēng)熱、清熱解毒之力較弱且易傷脾胃之氣,于是去黃芪、菊花、人參三藥。又認(rèn)為赤芍性味苦寒,善清熱涼血、活血祛瘀,與原方中當(dāng)歸、川芎相伍,其性味辛溫香燥,走而不守,行散共舉,使活血通脈止痛之效更甚;桃仁、紅花配伍出自《醫(yī)宗金鑒》桃紅四物湯,為血分瘀熱常用藥對,二者性味辛散,桃仁尤善破瘀,紅花行血力勝,二者合用活血通經(jīng)、祛瘀止痛之力倍增,遂加上述三藥。又加麥冬、茯苓,麥冬味甘微苦,性微寒,善清熱養(yǎng)陰生津,為甘涼益胃之上品,以達(dá)益胃生津之功;茯苓味甘淡,性平,善健脾,用于脾虛諸證;麥冬佐以石斛,取其甘寒保津之用,在生津之時存其固有之津,如《時病論》中所載清熱保津之法;麥冬佐以茯苓,增其滋陰之效,同時取茯苓健脾之功,助脾氣升,胃氣得降,復(fù)其脾胃之用,以助素體生津之功;三藥并用健脾護(hù)胃,防止藥物格拒時亦可增加本方清熱之力,使清熱活血苦寒之藥不傷脾胃之本,加以遠(yuǎn)志不外是取遠(yuǎn)志苦泄溫通之性,疏通氣血之壅滯而瘀消熱散毒亦祛。加減化裁至此,與原方中諸藥相伍,方中金銀花尤善清解熱毒,為治一切癰瘡腫毒要藥;蒲公英長于清熱解毒、消癰散結(jié);紫花地丁味苦辛,性寒,尤善清熱解毒、涼血消癰;蒲公英與紫花地丁相配伍,增強(qiáng)清熱解毒之功效,并助金銀花清熱解毒之力。諸藥合參,共奏清熱活血、祛瘀止痛之法,使此方鎮(zhèn)痛、行氣、活血之效更勝。且現(xiàn)代藥理研究證實(shí),蒲公英具有抗血栓、降血糖等作用[14];麥冬具有降血糖、增強(qiáng)免疫力作用[15];茯苓具有降血脂、提高免疫力作用[16];桃仁、紅花具有抗血小板聚集、改善微循環(huán)作用[17-18];遠(yuǎn)志、紫花地丁具有抗炎活性,可抑制炎癥反應(yīng)[19-20];金銀花具有抗炎、降血脂、降血糖及抗病毒作用[21];川芎具有抗動脈粥樣硬化、鎮(zhèn)痛及抗凝血作用[22];赤芍具有抗血栓、穩(wěn)定微循環(huán)、抑制血小板聚集作用[23];當(dāng)歸具有止痛、調(diào)節(jié)免疫作用[24];赤芍、紅花、當(dāng)歸、桃仁、川芎、牛膝可以有效降低血漿D-dimer、FIB水平[25-26]。

FIB、D-dimer分別可以反映患者血管管腔內(nèi)血小板聚集、血液自身降解血栓能力[27-28]。FIB水平升高可以損害血管內(nèi)皮,同時在其表面附著,致使血小板大量聚集,繼而脂質(zhì)亦沉積、血液黏度升高,導(dǎo)致動脈粥樣硬化,并促進(jìn)局部血栓的形成[29-31]。另外本研究納入研究對象為脈絡(luò)瘀熱型下肢動脈硬化閉塞癥未潰期患者,其局部并未出現(xiàn)潰瘍及成膿,因此將WBC計數(shù)作為觀察指標(biāo),以此評估治療前后是否具有明顯炎癥反應(yīng)。本研究結(jié)果表明,觀察組治療后臨床癥狀體征評分及D-dimer、FIB、WBC均明顯低于對照組,治療總有效率明顯高于對照組,提示化裁顧步湯治療脈絡(luò)瘀熱證下肢動脈硬化閉塞癥的效果優(yōu)于通塞脈片,可明顯改善患肢皮膚色澤、疼痛感、跛行情況,抑制血小板聚集,分析與化裁顧步湯用藥豐富、藥性多變、藥物作用靶點(diǎn)多有關(guān)。

本研究結(jié)果提示,在治療過程中時刻把握“中醫(yī)學(xué)的整體觀”,以“辨證施治”為核心精髓,早中期口服化裁顧步湯能夠有效延緩下肢動脈硬化閉塞癥的發(fā)展。但本研究所收集樣本量因一些不可抗因素有所局限,且未對其他相關(guān)證型進(jìn)行研究,后續(xù)有待延長其療程,持續(xù)動態(tài)后期追溯回訪,進(jìn)行多中心、大樣本的觀察評價,以提供更有力的可靠臨床依據(jù);同時有待探討顧步湯治療下肢動脈硬化閉塞癥的潛在作用靶點(diǎn)及關(guān)鍵作用機(jī)制,以豐富下肢動脈硬化閉塞癥的中西醫(yī)結(jié)合防治策略。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。