中老年人高同型半胱氨酸血癥風(fēng)險(xiǎn)列線圖預(yù)測(cè)模型的構(gòu)建與驗(yàn)證

俞美艷,劉瑤,趙雅寧,韓影,趙大業(yè),張盼

(華北理工大學(xué) 護(hù)理與康復(fù)學(xué)院,河北 唐山 063210)

同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)是人體內(nèi)一種含硫氨基酸,生理情況下Hcy濃度維持在較低水平。當(dāng)由于各種遺傳或獲得性因素導(dǎo)致空腹血Hcy持續(xù)升高時(shí),被認(rèn)為高同型半胱氨酸血癥(hyperhomocysteinemia,HHcy)[1]。目前我國HHcy發(fā)生率逐年增高,患病率達(dá)37.2%以上,尤其是中老年人群患病率達(dá)41.2%,遠(yuǎn)高于歐美等發(fā)達(dá)國家[2]。Hcy水平升高會(huì)增加中老年代謝綜合征、高脂血癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),加速動(dòng)脈粥樣硬化的產(chǎn)生[3]。研究[4]表明,Hcy水平每增加5 μmol/L可導(dǎo)致中老年腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)上升59%,缺血性心臟病風(fēng)險(xiǎn)升高約32%,HHcy已被公認(rèn)為心腦血管疾病發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此,對(duì)中老年人的HHcy進(jìn)行早期識(shí)別,有助于降低疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。本研究探討中老年人發(fā)生HHcy的危險(xiǎn)因素并構(gòu)建列線圖預(yù)測(cè)模型,旨為HHcy高危人群的篩查和早期預(yù)防提供科學(xué)的參考依據(jù)。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象 采用病例對(duì)照的研究方法,便利抽樣收集2021年10月至2022年5月于唐山市某三級(jí)甲等綜合醫(yī)院體檢健康管理中心進(jìn)行健康體檢的中老年人為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn):年齡≥45歲;體檢資料齊全者。排除標(biāo)準(zhǔn):數(shù)據(jù)缺失者;有嚴(yán)重肺部疾病、肝腎疾病以及惡性腫瘤者;近期服用葉酸及維生素B12或其他影響Hcy水平藥物者。本研究經(jīng)華北理工大學(xué)倫理委員會(huì)審批準(zhǔn)(審批號(hào)2021076)。根據(jù)樣本量的計(jì)算公式:其中α=0.05,β=0.10。查詢文獻(xiàn)[5]結(jié)果得出OR=2,p0=22.7%,每組最小樣本含量應(yīng)為208例,考慮20%的失訪率,得出每組樣本量不少于250例。按照7∶3的比例隨機(jī)劃分為訓(xùn)練集(n=826)和驗(yàn)證集(n=354)。訓(xùn)練集用于構(gòu)建風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型,驗(yàn)證集行外部驗(yàn)證。本研究根據(jù)《中國高血壓防治指南(2018年修訂版)》[6],以血Hcy≥15 μmol/L為HHcy診斷標(biāo)準(zhǔn)。最終訓(xùn)練集納入病例組376例、對(duì)照組450例。

1.2 方法

1.2.1 研究工具 (1)一般資料:包括年齡、性別、吸煙情況(吸煙定義為吸煙>1支/d,持續(xù)時(shí)間>1年)、飲酒情況(飲酒定義為飲酒>1次/周,持續(xù)時(shí)間>6個(gè)月)、文化程度、職業(yè)、高血壓史、糖尿病史。(2)體檢相關(guān)資料:包括體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)、總膽固醇(total cholesterol,TC)、甘油三酯(triglyceride,TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、尿酸(uric acid,UA)?？紤]到早期識(shí)別HHcy發(fā)生,干預(yù)窗口提前的健康觀念[7],本研究未采用傳統(tǒng)的臨床異常標(biāo)準(zhǔn)作為評(píng)判標(biāo)準(zhǔn),而是借助受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve,ROC)選擇BMI、TC、TG、HDL-C、LDL-C及UA與HHcy之間的最佳診斷界限值為變量劃分標(biāo)準(zhǔn)。ROC曲線各指標(biāo)線下的最佳截?cái)嘀狄来螢?3.25 kg/m2、5.18 mmol/L、1.61 mmol/L、1.11 mmol/L、3.40 mmol/L、305.54 μmol/L。(3)匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表(Pittsburgh sleep quality index,PSQI):該量表由Buysse等[8]提出,后由劉賢臣等[9]漢化,包含7個(gè)維度,即主觀睡眠質(zhì)量、入睡時(shí)間、睡眠時(shí)間、睡眠效率、睡眠障礙、助眠藥物及日間功能,每項(xiàng)計(jì)0～3分,總分范圍為0～21分,得分越高表示其睡眠質(zhì)量越差,當(dāng)?shù)梅?7分時(shí),提示存在睡眠障礙。量表的Cronbach’s α系數(shù)為0.8420。(4)漢密爾頓焦慮量表(Hamilton anxiety scale,HAMA):該量表由Hamilton[10]編制,包含14個(gè)條目,依次為焦慮心境、緊張、害怕、失眠、認(rèn)知功能、抑郁心境、肌肉系統(tǒng)、感覺系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)癥狀、呼吸系癥狀、胃腸道癥狀、生殖泌尿系癥狀、植物神經(jīng)系癥狀和會(huì)談時(shí)行為表現(xiàn),每項(xiàng)計(jì)0～4分,總分范圍為0～56分,得分越高說明焦慮癥狀越嚴(yán)重,當(dāng)總分≥7分時(shí),提示可能存在焦慮。量表的Cronbach’s α系數(shù)為0.93。

1.2.2 調(diào)查方法 調(diào)查前對(duì)相關(guān)醫(yī)護(hù)人員進(jìn)行統(tǒng)一培訓(xùn),熟練掌握資料評(píng)估方法。調(diào)查表采取面對(duì)面的方式,于中老年人在醫(yī)院健康體檢中心進(jìn)行體檢時(shí)收集,體檢相關(guān)資料則由研究者及相關(guān)醫(yī)護(hù)人員通過查閱醫(yī)院體檢中心電子信息系統(tǒng)獲取。研究資料采取雙人錄入。

1.2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)軟件,計(jì)數(shù)資料以百分比表示,組間采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行單因素分析。將單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量納入多因素二元Logistic回歸分析篩選獨(dú)立危險(xiǎn)因素。使用R 4.1.3軟件構(gòu)建列線圖預(yù)測(cè)模型,繪制ROC曲線和校準(zhǔn)曲線圖進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證和外部驗(yàn)證,計(jì)算ROC曲線下面積(area under curve,AUC)和一致性指數(shù)(concordance index,C-index)對(duì)預(yù)測(cè)模型的區(qū)分度和校準(zhǔn)度進(jìn)行評(píng)價(jià)。繪制列線圖模型的決策曲線(decision curve analysis,DCA)評(píng)價(jià)模型的臨床收益性。以P<0.05或P<0.01表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 中老年人發(fā)生HHcy的單因素分析 兩組中老年人年齡、性別、吸煙、飲酒、心理狀態(tài)、BMI、TC、TG、HDL-C、LDL-C、UA的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05),見表1。

2.2 中老年人發(fā)生HHcy的多因素Logistic回歸分析 以中老年人是否發(fā)生HHcy為因變量(不發(fā)生=0,發(fā)生=1),以單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素為自變量納入Logistic回歸分析。賦值:年齡,0=<60歲,1=≥60歲;性別,0=女,1=男;吸煙,0=否,1=是;飲酒,0=否,1=是;心理狀態(tài),0=正常,1=焦慮;BMI,0=≤23.25 kg/m2,1=>23.25 kg/m2;TC,0=<5.18 mmol/L,1=≥5.18 mmol/L;TG,0=<1.61 mmol/L,1=≥1.61 mmol/L;HDL-C,0=<1.11 mmol/L,1=≥1.11 mmol/L;LDL-C,0=<3.40 mmol/L,1=≥3.40 mmol/L;UA,0=<305.54 μmol/L,1=≥305.54 μmol/L。結(jié)果顯示,年齡、性別、吸煙、飲酒、心理狀態(tài)、BMI、TC、TG、HDL-C、LDL-C、UA為中老年人發(fā)生HHcy的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(均P<0.05)。見表2。本研究最終建立的Logistic回歸模型為ln[P/(1-P)]=-5.084+1.900×年齡+1.025×性別+1.664×吸煙+1.109×飲酒+1.672×心理狀態(tài)+2.240×BMI+1.591×TC+0.790×TG-1.325×HDL-C+0.742×LDL-C+0.911×UA,將上述影響因素作為自變量構(gòu)建中老年發(fā)生HHcy風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型。

表2 影響中老年人發(fā)生HHcy的多因素Logistic 回歸分析

2.3 中老年人發(fā)生HHcy風(fēng)險(xiǎn)列線圖預(yù)測(cè)模型的建立 根據(jù)多因素Logistic回歸分析確定的HHcy的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,利用R軟件繪制HHcy風(fēng)險(xiǎn)列線圖預(yù)測(cè)模型,見圖1。根據(jù)模型中各因素對(duì)因變量的影響程度進(jìn)行賦分:年齡,<60歲=0分,≥60歲=85分;性別,女=0分,男=45分;吸煙,否=0分,是=75分;飲酒,否=0,是=50分;心理狀態(tài),正常=0分,焦慮=75分;BMI,≤23.25 kg/m2=0分,>23.25 kg/m2=100分;TC,<5.18 mmol/L=0分,≥5.18 mmol/L=70分;TG,<1.61 mmol/L=0分,≥1.61 mmol/L=35分;HDL-C,≥1.11 mmol/L=0分,<1.11 mmol/L=60分;LDL-C,<3.4 mmol/L=0分,≥3.4 mmol/L=32.5分;UA,<305.54 μmol/L=0分,≥305.54 μmol/L=40分。各因素得分相加得出總分,根據(jù)總分計(jì)算圖中所對(duì)應(yīng)的概率。

圖1 中老年人發(fā)生HHcy風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)列線圖

2.4 中老年人發(fā)生HHcy風(fēng)險(xiǎn)列線圖預(yù)測(cè)模型的評(píng)價(jià) 采用R軟件繪制ROC曲線,訓(xùn)練集的AUC為0.860(95%CI=0.836～0.884),靈敏度為76.1%,特異度為78.2%,Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)χ2為11.228(P=0.189);驗(yàn)證集的AUC為0.849(95%CI=0.810～0.888),靈敏度為75.0%,特異度為77.0%,Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)χ2為10.109(P=0.258),提示該模型具有較好的區(qū)分度和校準(zhǔn)度,見圖2、3。采用Bootstrap驗(yàn)證方法重復(fù)抽樣1000次對(duì)列線圖模型進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證,外部驗(yàn)證通過驗(yàn)證集驗(yàn)證,結(jié)果顯示,訓(xùn)練集和驗(yàn)證集的C-index分別為0.860和0.863,兩集的校正曲線均與理想曲線擬合反映良好,提示模型預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性較高,見圖4、5。DCA曲線顯示,當(dāng)閾值概率在0.01～0.92時(shí)具有較高的臨床凈收益,凈收益值均大于0時(shí)有臨床意義,且閾值概率取值越小,凈受益越大,其最大值為34.4%,見圖6。

圖2 訓(xùn)練集ROC曲線圖

圖3 驗(yàn)證集ROC曲線圖

圖4 訓(xùn)練集校準(zhǔn)曲線圖

圖5 驗(yàn)證集校準(zhǔn)曲線圖

圖6 列線圖模型DCA曲線圖

3 討論

3.1 中老年人發(fā)生HHcy的危險(xiǎn)因素分析

3.1.1 年齡、性別 本研究結(jié)果顯示,相較于低年齡和女性組,高年齡和男性組的HHcy發(fā)生率更高,與Pang等[11]、Wang等[12]研究結(jié)果一致。原因在于隨著年齡的增長(zhǎng),腎功能下降及消化吸收功能障礙,導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)葉酸、維生素B12水平降低,Hcy水平升高[11]。雌激素能增強(qiáng)甜菜堿-Hcy甲基轉(zhuǎn)移酶活性以及增加Hcy與LDL-C的結(jié)合,促進(jìn)Hcy代謝,而男性雌激素水平低于女性,致使Hcy代謝緩慢,導(dǎo)致男性患HHcy風(fēng)險(xiǎn)高于女性[12]。

3.1.2 吸煙、飲酒及心理狀態(tài) 本研究顯示吸煙、飲酒的中老年人更容易發(fā)生HHcy。這可能與蛋氨酸合成酶活性被抑制,葉酸以及維生素B6、B12不足有關(guān)[13]。此外,心理狀態(tài)與HHcy之間相互影響。一方面焦慮會(huì)抑制葉酸及相關(guān)酶的活性,阻止Hcy再甲基化,使其降解受阻,導(dǎo)致Hcy濃度升高;反過來,高濃度Hcy會(huì)引發(fā)亞甲基-四氫葉酸還原酶基因功能變異,導(dǎo)致腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的紊亂引發(fā)焦慮[14-15]。

3.1.3 BMI、血脂及血UA 中老年人BMI值越高,HHcy發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越大。超重或肥胖的中老年血清胰島素水平下降,胱硫醚-β-合成酶活性降低,Hcy轉(zhuǎn)硫化途徑異常,致使Hcy在體內(nèi)積聚[16]。血脂代謝異常、高UA與HHcy之間相互影響。血脂升高導(dǎo)致亞甲基四氫葉酸還原酶異常,不能轉(zhuǎn)化為四氫葉酸,形成HHcy;同時(shí),高水平的Hcy會(huì)加速LDL-C自身氧化,造成脂質(zhì)沉積于動(dòng)脈壁,導(dǎo)致斑塊形成增加,進(jìn)一步誘發(fā)心血管疾病[17-18]。高UA會(huì)激活促炎因子,損傷血管內(nèi)皮功能,引發(fā)腎功能不全,導(dǎo)致Hcy代謝異常;同時(shí),Hcy濃度升高導(dǎo)致腎血管動(dòng)脈硬化,腎臟清除功能下降,繼而引發(fā)高UA[19]。有研究[20-21]表明,科學(xué)的營(yíng)養(yǎng)及運(yùn)動(dòng)干預(yù)相結(jié)合能有效降低體脂率、調(diào)節(jié)血脂及血UA代謝。因此,醫(yī)護(hù)人員可動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)中老年人的BMI、血脂、血UA,對(duì)有異常增高趨勢(shì)的中老年人,為其制定個(gè)性化的運(yùn)動(dòng)處方,進(jìn)行有氧運(yùn)動(dòng)和抗阻訓(xùn)練[20],同時(shí),配合科學(xué)健康的膳食營(yíng)養(yǎng)干預(yù),采取高膳食纖維,控制營(yíng)養(yǎng)素?cái)z入比例[21],從而達(dá)到預(yù)防HHcy的目的。

3.2 中老年人發(fā)生HHcy風(fēng)險(xiǎn)模型的預(yù)測(cè)效能分析 Hcy的水平升高被認(rèn)為是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、糖尿病和阿爾茨海默癥等多種中老年慢性疾病的重要危險(xiǎn)因素。因此,構(gòu)建中老年人發(fā)生HHcy風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型具有重要意義。本研究構(gòu)建的預(yù)測(cè)模型結(jié)果顯示,Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)P>0.05模型擬合較優(yōu),AUC和C-index均大于0.80具有良好的區(qū)分度和準(zhǔn)確性,模型預(yù)測(cè)性能較高,具備臨床推廣價(jià)值,可有效預(yù)測(cè)中老年人發(fā)生HHcy風(fēng)險(xiǎn),為早期識(shí)別和預(yù)防提供科學(xué)依據(jù)。

4 小結(jié)

本研究構(gòu)建的中老年人HHcy風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型,有助于臨床醫(yī)護(hù)人員篩查高危人群,及時(shí)采取針對(duì)性干預(yù)措施,有效預(yù)防和降低HHcy的發(fā)生,為HHcy的一級(jí)預(yù)防和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估提供理論指導(dǎo)。本研究局限性在于所納入人群僅為在醫(yī)院體檢中心體檢的中老年人,為單中心、回顧性研究且樣本量相對(duì)較少,可能存在數(shù)據(jù)選擇偏倚,未來還需開展多中心、多區(qū)域的大樣本研究來進(jìn)一步提升模型的臨床應(yīng)用價(jià)值。