肥胖對(duì)女性生育力及輔助生殖技術(shù)結(jié)局的影響

劉雙，趙昍朋，孟慶艷，李寶山*，李森

(1.沈陽(yáng)菁華醫(yī)院,沈陽(yáng) 110001;2.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院,杭州 310003)

肥胖是一種全球性的流行病,在世界范圍內(nèi)的流行率正在上升。生活方式因素,如運(yùn)動(dòng)減少以及高糖和高脂肪攝入,導(dǎo)致體重增加[1-2]。這造成了許多肥胖并發(fā)癥發(fā)病率的增加,如2型糖尿病、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征、心血管和肝臟疾病等,而且許多其他新的肥胖并發(fā)癥正在出現(xiàn),不孕癥就是其中之一[3]。不孕癥是指在無(wú)保護(hù)性交12個(gè)月內(nèi)未能懷孕[4]。不孕癥影響了大約15%的夫婦,但在臨床實(shí)踐中往往沒有得到足夠的重視[5]。肥胖女性經(jīng)常伴有月經(jīng)周期不規(guī)律、無(wú)排卵和/或子宮內(nèi)膜病變,以及多囊卵巢綜合征(PCOS)[6-7]。即使月經(jīng)周期正常,受孕時(shí)間也比體質(zhì)量指數(shù)(BMI)正常的女性更為延遲[8]。本文就肥胖對(duì)女性生育力及輔助生殖技術(shù)結(jié)局的影響進(jìn)行綜述,以期為肥胖女性的生殖健康提供依據(jù)。

一、女性生育力的定義和影響因素

女性生育力是指女性能夠產(chǎn)生卵母細(xì)胞及卵母細(xì)胞受精并孕育胎兒的能力。多種因素共同作用會(huì)影響女性的生育能力,其中最重要的是下丘腦-垂體-卵巢軸(HPO),它是一個(gè)嚴(yán)格調(diào)控女性生殖激素分泌的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)。HPO軸的基本職能有:下丘腦首先脈沖釋放促性腺激素釋放激素(GnRH)并作用于垂體,促進(jìn)垂體分泌激素;垂體接到下丘腦的指令,分泌卵泡刺激素(FSH)和黃體生成素(LH),分別促進(jìn)卵泡和黃體的生成;卵巢再根據(jù)指令分泌雌激素和孕激素。其他對(duì)女性生育力產(chǎn)生影響因素還包括卵巢功能失調(diào)、輸卵管因素、子宮內(nèi)膜異位癥、子宮因素、盆腔因素等。

卵巢功能失調(diào):由于排卵是激素復(fù)雜平衡和相互作用的結(jié)果,任何改變都可能影響其生理機(jī)能。PCOS患者的排卵障礙就與卵泡成熟受阻導(dǎo)致小卵泡形成、排卵缺陷和痛經(jīng)有關(guān)。卵巢功能失調(diào)的其他原因包括下丘腦或腦下垂體功能障礙導(dǎo)致未成熟卵母細(xì)胞的產(chǎn)生,或是對(duì)反復(fù)卵巢囊腫進(jìn)行侵入性手術(shù)的結(jié)果,以及依賴于卵巢外病理(包括甲狀腺功能減退或甲狀腺功能亢進(jìn))的排卵障礙。

輸卵管因素:導(dǎo)致輸卵管疾病的因素是不同的,包括感染后損傷、梗阻、甚至手術(shù)后的盆腔粘連,以及可能未明確的其他因素。任何輸卵管的損害都可能導(dǎo)致女性生育力下降,甚至不孕。

子宮內(nèi)膜異位癥(內(nèi)異癥):這是一種慢性疾病,其特征是子宮內(nèi)膜組織在子宮腔以外的區(qū)域生長(zhǎng),最常見的異位是在盆腔。內(nèi)異癥患者,特別是有嚴(yán)重痛經(jīng)的內(nèi)異癥患者,腹腔內(nèi)炎癥更嚴(yán)重,可能會(huì)導(dǎo)致輸卵管及卵巢與周圍臟器粘連,影響卵巢功能,造成排卵異常,或影響輸卵管的正常拾卵和蠕動(dòng),導(dǎo)致輸卵管梗阻,造成異位妊娠,甚至不孕。大約20%～30%的內(nèi)異癥女性面臨不孕的困擾[8]。

宮頸因素:在受精過(guò)程中,宮頸為精子提供了通道,允許它們進(jìn)入子宮腔并最終進(jìn)入輸卵管。精子進(jìn)入上生殖道的能力受到宮頸管內(nèi)宮頸粘液的影響。排卵期的宮頸粘液是會(huì)發(fā)生變化的,在雌激素的作用下,粘液會(huì)變稀薄,類似于蛋清樣,且拉絲度很好。宮頸粘液發(fā)生此變化有利于精子通過(guò),使得精子和卵母細(xì)胞結(jié)合。因此,任何改變宮頸粘膜情況的疾病都可能阻止精子進(jìn)入上生殖道。

宮體因素:子宮出現(xiàn)導(dǎo)致功能障礙的解剖因素,包括息肉、黏膜下肌瘤、腫瘤等,及黏附因子缺乏、感染和免疫因素,都可能會(huì)極大地影響胚胎的植入。

盆腔因素:盆腔發(fā)生粘連的原因很復(fù)雜,與盆腔疾病及手術(shù)、宮腔疾病及手術(shù)、附件疾病及手術(shù)以及各種外界刺激導(dǎo)致的盆腔腹膜過(guò)度反應(yīng)有關(guān)。盆腔腹膜內(nèi)纖維蛋白原的沉積和溶解的平衡被打破,導(dǎo)致滲出增加,纖維化形成不同狀態(tài)的粘連結(jié)構(gòu),使盆腔內(nèi)各臟器失去正常解剖位置,從而影響到女性的生殖系統(tǒng),輸卵管蠕動(dòng)減弱,傘端拾取卵母細(xì)胞能力下降,無(wú)法準(zhǔn)確拾取并輸送卵母細(xì)胞進(jìn)入輸卵管,或者無(wú)法正確將受精卵輸送至子宮著床,導(dǎo)致不孕。

社會(huì)生活和工作的心理壓力:抑郁和焦慮等心理問(wèn)題會(huì)對(duì)性功能產(chǎn)生負(fù)面影響[9]。不孕女性焦慮、抑郁、心理壓力的發(fā)生率更高[10]。一項(xiàng)基于概率的研究還表明,在女性社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位較高的情況下,抑郁水平較低;反之,在工作壓力大、經(jīng)濟(jì)條件差或失業(yè)的情況下,抑郁水平較高[11]。除了幸福感降低外,生活和工作方面同時(shí)產(chǎn)生持續(xù)的心理壓力,可能會(huì)影響卵母細(xì)胞的生理成熟。

吸煙:雖然沒有明確的分子機(jī)制,但吸煙對(duì)女性吸煙者的生育能力有顯著負(fù)面影響。長(zhǎng)期吸煙對(duì)生殖的負(fù)面影響包括卵巢早衰、受孕延遲,以及自然受孕和輔助受孕周期中自然流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)增加、出生缺陷的風(fēng)險(xiǎn)增加等[12]。

藥物、咖啡因和酒精:已知一些日常服用或偶爾服用的藥物會(huì)影響生育能力。例如:常用于治療疼痛或炎癥的非甾體類抗炎藥,是排卵抑制劑;而用于抗癌治療的細(xì)胞毒性化療藥物是女性卵巢衰竭的主要原因[13]。另外,大量攝入咖啡因會(huì)增加流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)。而酗酒者的肝臟代謝改變和/或精神神經(jīng)損傷與應(yīng)激因素同時(shí)發(fā)生,從而抑制卵母細(xì)胞成熟。

飲食和體重變化:熱量和蛋白質(zhì)含量低或相反,根據(jù)習(xí)慣性高熱量食物假設(shè)飲食不足,可導(dǎo)致嚴(yán)重消瘦或超重,肯定會(huì)影響卵巢功能,增加女性不孕癥的風(fēng)險(xiǎn)。在這方面,據(jù)報(bào)道,BMI≥25 kg/m2或≤19 kg/m2的女性懷孕所需時(shí)間更長(zhǎng),肥胖和超重與妊娠率降低、促性腺激素需求增加和流產(chǎn)事件增加顯著相關(guān)[14]。高BMI還與不良妊娠結(jié)局,如妊娠糖尿病、高血壓和早產(chǎn)有關(guān)[15]。

不明原因的不孕:除了上述情況以外,由其他原因包括激素改變、炎癥和/或生殖器官代謝途徑的慢性改變等導(dǎo)致的女性生育力下降甚至不孕,仍有待臨床調(diào)查研究評(píng)估[16]。

二、肥胖對(duì)女性生育力的影響

在過(guò)去的幾十年里,人們的注意力一直集中在肥胖對(duì)女性生育力的負(fù)面影響上。當(dāng)BMI≥25 kg/m2時(shí)為超重,BMI≥30 kg/m2時(shí)為肥胖。肥胖對(duì)生育能力的影響似乎是復(fù)雜和多因素的。現(xiàn)已知高BMI與多種疾病有關(guān),包括2型糖尿病和脂質(zhì)異常血癥,這可能間接地對(duì)女性生育能力產(chǎn)生負(fù)面影響。此外,肥胖與PCOS密切相關(guān),PCOS是女性最常見的高雄激素疾病,主要導(dǎo)致女性的排卵障礙。

肥胖對(duì)女性生育能力的負(fù)面影響機(jī)制可能還包括與抑制性激素結(jié)合蛋白合成相關(guān)的游離雄激素升高和與高質(zhì)量脂肪組織相關(guān)的胰島素反應(yīng)加重。雖然其機(jī)制尚未完全闡明,但肥胖女性由于無(wú)排卵、月經(jīng)周期紊亂、著床率低而導(dǎo)致不孕的風(fēng)險(xiǎn)更高,這一點(diǎn)已得到證實(shí)。Rich-Edwards等[14]報(bào)道,BMI>32 kg/m2的肥胖女性不孕的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)近乎于正常女性的3倍[RR=2.7,95%CI(2.0,3.7)],而BMI在(24～26)kg/m2之間的超重女性不孕的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)仍然增加[RR=1.3,95%CI(1.2,1.6)],風(fēng)險(xiǎn)來(lái)自于肥胖引起的排卵和月經(jīng)周期功能障礙。Oladipupo等[12]在一項(xiàng)排卵性不孕癥的病例對(duì)照研究中,發(fā)現(xiàn)BMI為>24.6 kg/m2的女性的不孕相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)為2.1[95%CI(1.0,4.3)]。此外,著床期的基因表達(dá)分析結(jié)果顯示,肥胖婦女,特別是患有PCOS的肥胖婦女,子宮內(nèi)膜厚度增加[17]。肥胖PCOS患者體內(nèi)的高胰島素血癥及胰島素抵抗會(huì)導(dǎo)致胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(IGF-1)的高表達(dá),子宮內(nèi)膜細(xì)胞異常增生,影響子宮內(nèi)膜蛻膜化,從而導(dǎo)致月經(jīng)周期紊亂、不孕及流產(chǎn)[18]。

三、肥胖對(duì)女性輔助生殖結(jié)局的影響

肥胖造成女性自然受孕困難,部分患者需借助輔助生殖技術(shù)(ART)助孕。高脂質(zhì)含量對(duì)卵巢功能和卵母細(xì)胞能力有負(fù)面影響[19]。肥胖與月經(jīng)不規(guī)律、無(wú)排卵周期和PCOS有關(guān)。2018 年一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示,超重、肥胖女性在助孕過(guò)程中促性腺激素使用劑量顯著增加,臨床妊娠率和活產(chǎn)率隨BMI升高呈下降趨勢(shì)[20]。

1.肥胖對(duì)卵巢刺激的影響:有研究指出,隨著BMI指數(shù)的升高,促排卵過(guò)程中卵巢反應(yīng)呈下降趨勢(shì)[21]。ART助孕過(guò)程中,肥胖女性的周期取消率更高,獲卵數(shù)降低,胚胎質(zhì)量較差[22]。這主要是因血清FSH濃度達(dá)到某個(gè)閾值時(shí)才會(huì)刺激卵泡發(fā)育,促進(jìn)多個(gè)卵泡生長(zhǎng)。而在肥胖女性中,外源性FSH對(duì)閾值的影響降低,這可能導(dǎo)致外源性FSH需求量增加,從而使促性腺激素的使用劑量增加、使用時(shí)間延長(zhǎng)。有研究指出肥胖女性卵泡內(nèi)胰島素、甘油三酯和脂蛋白受體的表達(dá)增加,胰島素水平升高,從而影響竇卵泡對(duì)于葡萄糖的利用,導(dǎo)致糖酵解作用減弱、卵泡的能量供應(yīng)減少,影響卵泡發(fā)育,損害卵巢功能[23]。此外,胰島素樣生長(zhǎng)因子-1、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β、胰島素和LH會(huì)導(dǎo)致卵泡中瘦素水平升高,從而抑制卵巢顆粒的類固醇生成,或間接的作用于下丘腦和垂體,進(jìn)而抑制FSH/LH的分泌。肥胖導(dǎo)致的原始卵泡數(shù)量的減少以及竇卵泡和閉鎖卵泡數(shù)量的增加均會(huì)導(dǎo)致卵巢儲(chǔ)備的減少,從而導(dǎo)致生育能力低下[21]。此外,在取卵穿刺手術(shù)過(guò)程中,肥胖女性腹部脂肪堆積,也會(huì)對(duì)手術(shù)增加一定的難度和風(fēng)險(xiǎn)。

2.肥胖對(duì)排卵和卵母細(xì)胞質(zhì)量的影響:有充分的證據(jù)表明,肥胖導(dǎo)致的生育力受損主要是對(duì)卵母細(xì)胞的不利影響。研究表明采取了助孕措施的肥胖婦女妊娠率降低、早期流產(chǎn)率增加,提示肥胖會(huì)損害卵母細(xì)胞發(fā)育能力,影響體外受精(IVF)助孕結(jié)局[24]。此外,有研究指出肥胖會(huì)對(duì)自然受孕和接受IVF或卵胞漿內(nèi)單精子注射(ICSI)的女性的妊娠率產(chǎn)生不利影響[25]。

研究人員在進(jìn)行ICSI前發(fā)現(xiàn)超重/肥胖女性的卵母細(xì)胞更小,且與BMI正常患者的卵母細(xì)胞相比,超重或肥胖女性的卵母細(xì)胞具有更高的細(xì)胞質(zhì)粒度,這表明細(xì)胞核成熟和細(xì)胞質(zhì)成熟之間存在異步性[26]。此外,與正常BMI患者相比,肥胖女性紡錘體異常的發(fā)生率較高,包括受精失敗的卵母細(xì)胞中染色體不對(duì)齊的紡錘體紊亂[27]。同樣,與BMI正常的女性相比,超重或肥胖女性減數(shù)分裂成熟卵母細(xì)胞的百分比較低,并且在ART治療期間,肥胖女性的成熟卵母細(xì)胞顯著減少[28]。BMI的增加與獲得的卵母細(xì)胞數(shù)量減少和成熟卵母細(xì)胞數(shù)量減少有關(guān)[29]。然而,最近的有研究報(bào)告稱,BMI的增加不會(huì)影響IVF周期中卵母細(xì)胞的成熟度[30],這可能是因?yàn)榇碳し桨覆煌瑢?dǎo)致觀察到的結(jié)果不一致。

Wittemer等[28]發(fā)現(xiàn),在ART治療期間,與體重正常的女性相比,肥胖女性的優(yōu)質(zhì)卵母細(xì)胞比例在中期Ⅰ或中期Ⅱ階段顯著降低。另一項(xiàng)研究也發(fā)現(xiàn),BMI的增加,特別是相關(guān)的胰島素抵抗增加,會(huì)對(duì)卵母細(xì)胞質(zhì)量有不利影響[31]。目前,異常BMI值對(duì)人類卵母細(xì)胞質(zhì)量損害的確切機(jī)制仍然不清楚。在動(dòng)物模型中,肥胖小鼠的卵母細(xì)胞表現(xiàn)出卵母細(xì)胞成熟延遲和較高的非整倍體率[32]。這是由于脂毒性嚴(yán)重?fù)p害了線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能,增加了卵丘-卵母細(xì)胞復(fù)合體的凋亡,對(duì)卵母細(xì)胞成熟產(chǎn)生不利影響[33]。因此,通過(guò)改變圍孕期生活方式如低能量飲食和運(yùn)動(dòng)來(lái)降低肥胖女性的體重是至關(guān)重要的。

3.肥胖會(huì)降低ART的成功率:肥胖女性不孕的風(fēng)險(xiǎn)高于非肥胖女性[34],這意味著通過(guò)ART助孕的患者中有較多患者屬于肥胖范疇。早期研究發(fā)現(xiàn),肥胖女性對(duì)促排卵反應(yīng)不佳,并且在人工授精后,她們的妊娠率更低[35]。近來(lái)的研究發(fā)現(xiàn),即使接受IVF,肥胖女性的妊娠成功率也低于正常體重的女性,且接受IVF的女性中,與正常體重組相比,肥胖組的活產(chǎn)率下降[36]。美國(guó)2008年至2010年輔助生殖技術(shù)協(xié)會(huì)(SART)注冊(cè)記錄的一項(xiàng)包含239 127個(gè)新鮮自體IVF周期的回顧性隊(duì)列研究確定,隨著BMI的增加,流產(chǎn)率增加[37]。對(duì)2008年至2013年美國(guó)國(guó)家ART監(jiān)測(cè)系統(tǒng)(NASS)的494 097份新鮮周期自體IVF記錄的分析證實(shí)了這一點(diǎn),從統(tǒng)計(jì)學(xué)方面而言,與正常體重的女性相比,肥胖女性實(shí)現(xiàn)宮內(nèi)妊娠和活產(chǎn)的可能性更小[38]。

在接受ART治療的女性中,BMI與雌二醇水平呈負(fù)相關(guān)[39]。Maheshwari等[40]報(bào)道,接受ART治療的肥胖女性在使用了較高的促性腺激素后,不僅獲得卵母細(xì)胞數(shù)量低,臨床妊娠率也低。在丹麥的一項(xiàng)隊(duì)列研究中,Ramlau-Hansen等[41]發(fā)現(xiàn)了女性高BMI與實(shí)現(xiàn)妊娠時(shí)間延長(zhǎng)之間的關(guān)系,每增加1 kg體重則等待懷孕時(shí)間(TTP)會(huì)延長(zhǎng)2.8 d,一般而言,肥胖女性需要一年以上的時(shí)間才能成功受孕。

4.肥胖對(duì)ART妊娠結(jié)局的影響:妊娠期間的肥胖會(huì)增加分娩并發(fā)癥和出生缺陷的風(fēng)險(xiǎn)。BMI較高的女性更有可能經(jīng)歷早產(chǎn)、剖宮產(chǎn)、圍產(chǎn)期死亡、新生兒入住新生兒護(hù)理病房[42]。此外,肥胖母親所生的嬰兒出生缺陷,如脊柱裂、臍膨出、心血管缺陷等的風(fēng)險(xiǎn)更高;且肥胖女性ART孕育的新生兒出現(xiàn)出生缺陷的風(fēng)險(xiǎn)更高[43]。Zhu等[44]在1 904對(duì)父母-后代對(duì)的隊(duì)列中,研究了母親懷孕前的BMI與其采取IVF/ICSI出生的子代的代謝和認(rèn)知狀況之間的關(guān)系,發(fā)現(xiàn)在接受ART治療時(shí)BMI≥25 kg/m2的母親更有可能生下肥胖的孩子。此外,即使考慮了家庭動(dòng)態(tài)和社會(huì)經(jīng)濟(jì)背景,BMI≥25 kg/m2的女性產(chǎn)下智力殘疾的新生兒概率略高[45]。Frankenthal等[46]分析了BMI對(duì)500多名女性ART妊娠結(jié)局的影響,并將其與同等數(shù)量的自然懷孕女性進(jìn)行了比較,發(fā)現(xiàn)無(wú)論是采取了ART助孕還是自然懷孕,孕前體重增加或妊娠期間體重異常增加,發(fā)生妊娠高血壓、妊娠糖尿病、剖腹產(chǎn)和嬰兒出生體重小的風(fēng)險(xiǎn)均增加。當(dāng)然,這仍然需要更多的研究來(lái)確定在接受ART治療的肥胖婦女中所見的任何不良妊娠和后代健康結(jié)果是否是由她們的肥胖或ART治療,或者是兩者結(jié)合造成的,因?yàn)檫@類婦女及其子女發(fā)生不良妊娠的潛在風(fēng)險(xiǎn)更大。

四、總結(jié)

綜上,肥胖女性對(duì)排卵、卵母細(xì)胞、內(nèi)膜的影響會(huì)引起女性生育力的改變,肥胖女性的卵母細(xì)胞質(zhì)量較低、成熟延遲,妊娠率降低。鑒于BMI較高的育齡婦女越來(lái)越多,有必要確定肥胖對(duì)于卵母細(xì)胞損傷的潛在原因,以便提供適當(dāng)?shù)闹委?從提高活產(chǎn)率。