應(yīng)用清透伏邪、育心保脈法中西醫(yī)結(jié)合辨治病毒性心肌炎恢復(fù)期心悸

王銘揚(yáng) 馬菡 王清泉 張軍平

(1天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院,天津 300381;2國(guó)家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學(xué)研究中心;3天津市濱海新區(qū)中醫(yī)醫(yī)院)

病毒性心肌炎(VMC)是指由于病毒感染所致的心肌組織急性或慢性炎癥病變,多呈局限性,部分呈彌漫性,屬于感染性心肌損害疾病〔1〕。我國(guó)病毒性心肌炎的發(fā)病人數(shù)呈逐年增加的趨勢(shì),可于嬰幼兒到老年人各個(gè)年齡段發(fā)生,如治療不及時(shí)或自身免疫力低下,極易導(dǎo)致?lián)p傷心肌,引發(fā)各方面后遺癥〔2〕。其中心血管系統(tǒng)方面癥狀主要表現(xiàn)為胸悶、胸部不適、胸痛及心悸等。遷延日久易造成心肌損傷,誘發(fā)擴(kuò)張型心肌病、冠心病、慢性心力衰竭等,嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。研究表明,在病毒性心肌炎的恢復(fù)期當(dāng)中,及時(shí)應(yīng)用中醫(yī)藥治療可以明顯改善上述情況,防止心血管疾病的發(fā)生。

1 病毒性心肌炎的特征與診斷

1.1病毒性心肌炎的常見(jiàn)癥狀與體征 引起病毒性心肌炎的常見(jiàn)病毒有柯薩奇病毒、艾柯病毒、脊髓灰質(zhì)炎病毒、腺病毒、流感與副流感病毒、麻疹病毒、流行性腮腺炎病毒、傳染性肝炎病毒等,在國(guó)內(nèi)報(bào)道中以感染柯薩奇B組第2～6型最為常見(jiàn),其次為艾柯病毒及腺病毒?；颊咴诟腥鞠嚓P(guān)病毒后,如遇適合的條件因子,如發(fā)熱、感染、劇烈運(yùn)動(dòng)、精神創(chuàng)傷等均可誘發(fā)病毒性心肌炎?；颊呋疾『蟀Y狀表現(xiàn)取決于年齡及感染后急性或慢性過(guò)程,預(yù)后大多良好。研究表明,胸痛是最常見(jiàn)的癥狀,占95%,其次是呼吸困難,占49%〔3〕。其他典型但非特異性的癥狀包括疲勞、心悸和暈厥等。另有研究發(fā)現(xiàn),18%～80%的患者有發(fā)燒、流感樣癥狀或胃腸道癥狀的前驅(qū)癥狀〔4〕。其中心臟受累輕者可無(wú)癥狀或有胸悶、胸痛、心悸、乏力等表現(xiàn)。但此類患者易忽略自身癥狀而延緩就醫(yī),易造成心肌損傷,或遇條件因子復(fù)發(fā)。

1.2病毒性心肌炎的診斷與治療 對(duì)于病毒性心肌炎的診斷,目前心內(nèi)膜活檢仍然是其診斷的金標(biāo)準(zhǔn),但由于其有創(chuàng)性,在臨床中推廣及開(kāi)展受到限制〔5〕。當(dāng)患者血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定,無(wú)法使用更準(zhǔn)確的影像學(xué)手段時(shí),超聲心動(dòng)圖通常是診斷心肌炎的常用方法〔6〕。其在排除心力衰竭或胸痛的其他原因方面起著重要作用,病毒性心肌炎超聲心動(dòng)圖最常見(jiàn)的表現(xiàn)是節(jié)段性室壁運(yùn)動(dòng)異常(最常累及下壁或下外側(cè)壁),舒張期功能障礙伴左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)保留及整體左室收縮功能障礙,同時(shí)也可表現(xiàn)為肥大、擴(kuò)張或限制性心肌病的影像學(xué)特征。但由于缺乏特定的超聲心動(dòng)圖發(fā)現(xiàn),其診斷準(zhǔn)確性有限。冠狀動(dòng)脈CT成像與超聲心動(dòng)圖相同,可用于鑒別病毒性心肌炎與缺血性心臟病〔7〕。心臟放射性核素顯像能夠定位和可視化壞死的心肌區(qū)域,當(dāng)心肌細(xì)胞壞死,細(xì)胞膜完整性的喪失會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)蛋白的暴露從而被蛋白抗體標(biāo)記,但目前現(xiàn)有研究的的數(shù)量和結(jié)果并不支持用于病毒性心肌炎的確診〔8〕。心臟磁共振成像目前已成為推薦用于診斷和病毒性心肌炎患者的無(wú)創(chuàng)性技術(shù)。通過(guò)對(duì)心臟結(jié)構(gòu)進(jìn)行評(píng)估,結(jié)合超聲心動(dòng)圖及前驅(qū)癥狀能夠?qū)Σ《拘孕募⊙谆颊咛峁?zhǔn)確的鑒別診斷及預(yù)后評(píng)估,從而制定合理的治療方案〔9,10〕。對(duì)于病毒性心肌炎的治療,目前尚無(wú)特異性治療,針對(duì)患者不同時(shí)期,不同臨床表現(xiàn)及個(gè)體差異進(jìn)行治療方案的制定。目前對(duì)于病毒性心肌炎的治療主要包括病毒治療、免疫治療及對(duì)癥處理等。其中抗病毒治療主要用于疾病早期的感染階段,針對(duì)恢復(fù)期患者應(yīng)注意充分休息及應(yīng)用營(yíng)養(yǎng)心肌藥物,改善心肌代謝。

2 病毒性心肌炎的發(fā)病機(jī)制

病毒性心肌炎發(fā)病后急性期一般持續(xù)1～7 d,其中病理機(jī)制涉及急性心肌細(xì)胞損傷和死亡,病毒接觸宿主蛋白及自身免疫反應(yīng)激活。急性心肌損傷的機(jī)制可直接由病毒導(dǎo)致,也可間接發(fā)生,并且根據(jù)所涉及的致病因素而有所不同。例如,腺病毒和腸道病毒能夠通過(guò)相同的跨膜受體柯薩奇病毒和腺病毒受體(CAR)感染心肌細(xì)胞,通過(guò)病毒蛋白酶2A介導(dǎo)的宿主蛋白裂解引起嚴(yán)重的細(xì)胞病變〔11〕。而細(xì)小病毒B19(B19V)則能夠直接感染內(nèi)皮細(xì)胞,并通過(guò)病毒蛋白A型流感病毒蛋白(NS1)觸發(fā)促炎細(xì)胞因子的釋放。其他病毒中,流感病毒由于病毒和心臟抗原的擬合,可以通過(guò)激活自身反應(yīng)性T細(xì)胞間接引起心肌炎〔12〕。

2.1炎癥反應(yīng) 病毒性心肌炎感染期的特點(diǎn)是病毒感染和隨后對(duì)心肌的直接損害。其主要是由先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)引起的心肌炎癥、心肌細(xì)胞壞死和凋亡所造成的〔13〕。一方面,免疫反應(yīng)是清除病原體的必要條件;另一方面,持續(xù)的過(guò)度免疫反應(yīng)可能會(huì)導(dǎo)致心肌損傷乃至擴(kuò)張型心肌病〔14〕。在VMC中,病毒通過(guò)與黑色素瘤分化相關(guān)基因(MDA)5、Toll樣受體(TLR)等多種途徑相互作用來(lái)觸發(fā)先天免疫反應(yīng)。在病毒感染的早期階段,MDA5對(duì)于調(diào)節(jié)干擾素(IFN)-α的表達(dá)非常重要。研究表明,MDA5的缺失會(huì)抑制VMC小鼠IFN-α的表達(dá)并使死亡率上升。另外,巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、樹(shù)突細(xì)胞等可以通過(guò)TLR識(shí)別病毒,并激活核轉(zhuǎn)錄因子(NF)-κB等,促進(jìn)腫瘤壞死因子(TNF)、白細(xì)胞介素(IL)-1α、IL-1β、IL-2和IFN-g等促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生〔15〕。研究表明,Th17細(xì)胞與心肌炎的進(jìn)展密切相關(guān),IL-17敲除小鼠心肌炎癥程度較對(duì)照組相當(dāng),但心臟纖維化發(fā)生的程度較輕。另有研究發(fā)現(xiàn),在心肌炎或炎癥性心肌病患者中調(diào)節(jié)性T細(xì)胞減少,導(dǎo)致患者外周免疫耐受降低,心臟炎癥反應(yīng)增加〔16〕

感染后階段的主要特征包括心臟重塑、心臟纖維化和心功能障礙。感染期過(guò)后,一些患者會(huì)出現(xiàn)緩解,包括病毒滴度降低、炎癥改善和心肌損傷完全消退。但由于病毒基因組或抗體的持續(xù)存在,其他一些患者可能會(huì)經(jīng)歷慢性炎癥和擴(kuò)張型心肌病,其中尤其以老年患者多見(jiàn)。持續(xù)的心肌感染和(或)T細(xì)胞對(duì)心臟抗原的不耐受則可能導(dǎo)致慢性炎癥〔17,18〕。其結(jié)果使促炎細(xì)胞因子持續(xù)釋放,激活基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)并導(dǎo)致纖維化細(xì)胞因子的產(chǎn)生,兩者結(jié)合可能發(fā)展為心臟結(jié)構(gòu)重塑和心肌纖維化。同時(shí),心臟抗原的交叉反應(yīng)也會(huì)加劇心肌細(xì)胞的損傷,最終損害心功能,甚至出現(xiàn)心力衰竭〔19〕。

2.2線粒體損傷 越來(lái)越多的證據(jù)表明,線粒體可以作為許多信號(hào)通路的靶點(diǎn),線粒體調(diào)節(jié)許多基本的細(xì)胞功能,其中包括炎癥、免疫激活、細(xì)胞生長(zhǎng)和分化〔20〕。由于線粒體特殊的功能,使其擁有突出的抗病毒能力例如:①受損的線粒體可以釋放(ROS)等抗病毒分子,以阻礙病毒生長(zhǎng);②線粒體作為細(xì)胞程序性死亡或凋亡的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn),病毒感染的細(xì)胞可以利用線粒體來(lái)限制病毒傳播;③線粒體作為宿主免疫信號(hào)通路的中樞,向受感染的細(xì)胞及其近端組織發(fā)出病原體持續(xù)入侵的標(biāo)志〔21〕。線粒體DNA(mtDNA)作為線粒體合成的關(guān)鍵分子,其過(guò)度釋放被認(rèn)為是一種可在各種疾病中啟動(dòng)先天免疫和炎癥病理因素。受損的線粒體通常通過(guò)細(xì)胞線粒體自噬進(jìn)行清楚,但在自噬功能受損的情況下,受損的線粒體可能大量釋放mtDNA,使炎癥反應(yīng)加劇〔22〕。

同樣,病毒誘導(dǎo)的有缺陷的線粒體的積累可能導(dǎo)致線粒體正常功能受損及病毒毒性增強(qiáng),從而導(dǎo)致病毒性心肌炎發(fā)展為擴(kuò)張型心肌病。在病毒性心肌炎的多種病理生理學(xué)表現(xiàn)中,線粒體能量產(chǎn)生的功能缺陷是最明顯的特征〔23〕。動(dòng)物研究表明,腸道病毒引起的線粒體損傷會(huì)使線粒體相關(guān)能量代謝基因的表達(dá)顯著變化〔24〕。同樣,細(xì)胞色素c氧化酶(線粒體呼吸鏈中的最終酶,通過(guò)將電子從細(xì)胞色素c轉(zhuǎn)移來(lái)幫助產(chǎn)生ATP)的活性在感染腸道病毒的小鼠分離的心臟線粒體中顯著降低〔25〕。

3 病毒性心肌炎心悸的病因病機(jī)

中醫(yī)認(rèn)為,病毒性心肌炎屬于感受外邪之痹?！段烈哒摗分兄?“夫疫者,感天地之戾氣也。戾氣者,非寒、非暑、非暖、非涼,亦非四時(shí)交錯(cuò)之氣,乃天地別有一種戾氣?！惫蚀瞬僦嗅t(yī)疫病范疇,病因不能僅以風(fēng)寒暑熱概括?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》云:“正氣存內(nèi)、邪不可干”。人體感受外邪,邪氣伏藏于人體,逾時(shí)發(fā)病。當(dāng)正氣不足,未能及時(shí)清除邪氣,或邪氣潛伏于正虛之所不宜祛除時(shí),則導(dǎo)致邪氣留連,潛伏于體內(nèi),待時(shí)而發(fā),待機(jī)而作,伏邪理論也源于此〔26〕。病毒感染后,對(duì)于免疫力較強(qiáng),沒(méi)有基礎(chǔ)疾病的感染者,病毒侵入人體后,存活時(shí)間較短;而對(duì)于免疫力較差,有基礎(chǔ)疾病的患者,病毒進(jìn)入機(jī)體后不能被免疫系統(tǒng)消滅,可能大量復(fù)制,進(jìn)而侵犯人體的重要臟器,引起一系列的癥狀〔27〕。

3.1邪伏于心 如《醫(yī)原紀(jì)略》所云:“邪乘虛人,一份虛則感一分邪以湊之,十分虛則感十分邪”。心肌炎患者由于病毒感染后出現(xiàn)胸悶、胸痛心悸等癥皆由邪氣侵心,熱毒內(nèi)蘊(yùn),損傷心脈所致。心主血脈,邪之所湊,其氣必虛。邪犯心包必然耗氣傷陰,心氣不足則血行無(wú)力,陰氣耗損則運(yùn)血澀滯,易形成瘀血使脈道不暢,進(jìn)一步化生痰、熱、瘀、毒,遍生諸癥。若病程遷延不愈,則易損傷心體,瘀阻脈道。研究表明,在動(dòng)物及感染患者心肌組織中發(fā)現(xiàn)病毒的RNA及明顯的巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)現(xiàn)象,病毒性心肌炎感染可以導(dǎo)致心肌損傷,部分患者在感染過(guò)程中或出現(xiàn)心率改變、心電圖異常、心肌酶升高等表現(xiàn)。

3.2邪伏于肺 《靈樞·本臟》著:“衛(wèi)氣者,所以溫分肉,充皮膚,肥腠理,司開(kāi)闔者也”。衛(wèi)氣行于脈外,遍布皮膚與臟腑。肺合皮毛,主氣,屬衛(wèi),衛(wèi)氣通于肺?！锻飧袦?zé)崞吩?“溫邪上受,首先犯肺,逆?zhèn)餍陌?。《?jì)生方》曰:“冒風(fēng)寒暑濕,閉塞諸經(jīng),令人怔忡”。外邪戾氣感于體外,首犯肺氣,肺虛則衛(wèi)虛,皮毛不固而汗自出。咽喉為呼吸之門戶,肺系之通道,手少陰心經(jīng)亦循喉嚨,故病毒性心肌炎后患者前驅(qū)癥狀中會(huì)出現(xiàn)等胸悶、咽痛、呼吸不暢等癥,更甚者出現(xiàn)肺部感染,危及生命?！缎行胺爸畡e》篇,論述伏邪“先伏而后行者,所謂溫疫之邪,伏于膜原,如鳥(niǎo)棲巢,如獸藏穴,營(yíng)衛(wèi)所不關(guān),藥石所不及”。正氣不足,則外邪不盡,潛伏于肺,上布咽喉,預(yù)感而發(fā)。對(duì)于年老體虛患者,恢復(fù)期常伴有有咽痛咽癢,咳嗽咳痰,胸悶憋氣的臨床表現(xiàn)〔28〕。

3.3邪伏于肝 中醫(yī)認(rèn)為,肝為五臟之冠,將軍之府。氣機(jī)升降均依賴于肝。若肝氣失司,氣機(jī)升降不利,對(duì)于人體情志有很大影響?！端貑?wèn)·靈蘭秘典論》云:“肝者,將軍之府,謀慮出焉”。所謂神者,以其主乎形氣也,若邪伏于肝,則可導(dǎo)致勞累,乏力易疲,情志失調(diào),氣機(jī)阻滯,產(chǎn)生變證。另外,心具有主宰五臟六腑、形體官竅的一切生理活動(dòng)和精神意識(shí)思維活動(dòng)的功能。外感邪氣首先犯肺,外傳心包,使心氣不足,神失所依,加之肝氣不足,使神失所養(yǎng),至于情志生變。故病毒性心肌炎患者易出現(xiàn)焦慮、抑郁、失眠等心理及精神方面疾病。

4 應(yīng)用清透伏邪、育心保脈法的辨治經(jīng)驗(yàn)

本病乃外感時(shí)疫戾氣所致,若正氣不足,邪伏于內(nèi),易受累于心、肺、肝三臟。故對(duì)于其治療應(yīng)在清透伏邪為主,而對(duì)于邪犯心包的患者,應(yīng)佐以育心保脈,恢復(fù)其臟器功能,防止疾病傳變。對(duì)于恢復(fù)期的患者,應(yīng)關(guān)注其不同階段的表現(xiàn),根據(jù)患者具體癥狀進(jìn)行辨證論治,病證結(jié)合的同時(shí)把握患者核心病機(jī),關(guān)注病勢(shì)走向,發(fā)揮中醫(yī)藥在治療病毒性心肌炎中的優(yōu)勢(shì)。

4.1清透伏邪 病毒性心肌炎恢復(fù)期患者癥狀多變,常見(jiàn)有胸悶、心悸、呼吸不暢、情志不舒、失眠等表現(xiàn),另有研究表明,部分患者感染后出現(xiàn)心肌損傷以及心律失常的表現(xiàn)。中醫(yī)認(rèn)為,心主血脈,主神志,邪氣受累于心,既有“君主之心”,亦為“神明之心”。針對(duì)病毒性心肌炎發(fā)病后出現(xiàn)的心血管系統(tǒng)相關(guān)癥狀,既要育心體,養(yǎng)心氣,護(hù)心脈,也要清除蟄伏于心之外邪,做到扶正與祛邪兼顧。《蠢子集》謂:“治病透字最為先,不得透字總不沾,在表宜透發(fā),在里宜透穿”,邪伏于里則患者正氣必虛,若正氣充盛則心氣得養(yǎng),血脈能夠暢達(dá)全身,固護(hù)血脈的同時(shí)使諸臟得安;掃清余邪則防止疾病傳變,縮短病程;血脈調(diào)和,恢復(fù)氣機(jī)升降,則神明得安,情志舒暢〔29〕。

對(duì)于恢復(fù)期病人,常用玉丹榮心方加減,組成:玉竹、丹參、黃芪、炒白術(shù)、黨參、桂枝、絞股藍(lán)、石斛、連翹、玄參、木蝴蝶、金果欖、炙甘草。其組方取銀翹散合四妙勇安湯加減,銀翹散獨(dú)取連翹佐以刺五加、玄參用以透表解毒,掃清伏邪;玉竹、丹參、石斛、絞股藍(lán)益氣活血養(yǎng)陰以保護(hù)心肌;黃芪、黨參固扶正氣,溫通心陽(yáng);桂枝聯(lián)通表里,調(diào)和營(yíng)衛(wèi);木蝴蝶、金果欖清利咽喉,宣暢氣機(jī),同時(shí)兼顧伏邪藏咽致病情反復(fù)。

在臨床診療過(guò)程中,恢復(fù)期患者常以老年人居多,表現(xiàn)伴有心悸,胸悶,胸痛,常虛證為主。針對(duì)此類患者,扶正祛邪往往有所偏重,雖現(xiàn)有理念中針對(duì)老年患者考慮其年事已高,陽(yáng)氣衰弱,需補(bǔ)養(yǎng)氣血,當(dāng)以扶正為主,卻時(shí)常忽略其致病本因。若體內(nèi)余邪未肅,一味扶正必然傷陰而耗氣傷血,邪氣卻不得出。本方針對(duì)此類情況,扶正與祛邪并重,慎用溫陽(yáng)之品,以活血養(yǎng)陰,平補(bǔ)平瀉之法,濡養(yǎng)諸臟使正氣內(nèi)生,同時(shí)解毒透表,意圖于正邪抗?fàn)幹H,伏邪宣透而出,使氣機(jī)暢達(dá),營(yíng)衛(wèi)調(diào)和,人體安養(yǎng)〔30〕。

4.2未病先防 在病毒性心肌炎發(fā)病前,患者常于發(fā)病前1～3 w有上呼吸道或腸道感染史,且伴有發(fā)熱、全身乏力、肌肉酸痛,或者有惡心、嘔吐等消化系統(tǒng)癥狀,往往是大部分患者忽略病毒性心肌炎,延緩就診時(shí)間,引起發(fā)病的主要原因,故應(yīng)注意在清透邪氣的同時(shí),宣通肺氣,改善患者癥狀〔31〕。本階段患者癥狀多由邪氣犯肺,肺衛(wèi)不固,使肺氣使宣,周身氣機(jī)不利,筋失所養(yǎng)所致,故清透外邪,通達(dá)肺氣為本階段的治療原則。因時(shí)疫之痹受各地氣候,地理位置,飲食習(xí)慣的影響,在臨證之時(shí)應(yīng)結(jié)合當(dāng)季時(shí)令,飲食習(xí)慣,若起病以發(fā)于表為特點(diǎn),初起以衛(wèi)表證候?yàn)橹?表現(xiàn)為發(fā)熱、惡寒、無(wú)汗或少汗、頭痛、咳嗽等,應(yīng)佐以發(fā)散解表之品,使邪氣盡散,則邪袪癥消;若患者表現(xiàn)為高熱、煩渴、尿赤等癥,是因感受外邪后,邪氣伏藏于內(nèi),因正氣不足,逾時(shí)而發(fā),初起以里熱內(nèi)郁證候?yàn)橹?兼有表證,應(yīng)佐以辛涼養(yǎng)陰之品,以防熱灼傷陰而病勢(shì)難解。另外,由于人體正氣盛衰有別,應(yīng)佐以扶正祛邪之品,所謂“正氣存內(nèi)、邪不可干”。辨明輕重緩急,謹(jǐn)守病機(jī),分而治之〔32〕。

預(yù)防當(dāng)以宣肺解表為主,常用清肺排毒湯加減,組成:麻黃、杏仁、炙甘草、生石膏、桂枝、澤瀉、豬苓、白術(shù)、茯苓、柴胡、黃芩、姜半夏、生姜、紫菀、款冬花、射干、細(xì)辛、山藥、枳實(shí)、陳皮、廣藿香。方中麻黃、杏仁、炙甘草、生石膏取麻杏石甘湯之意,辛涼宣泄,清肺平喘;桂枝溫通經(jīng)脈,助陽(yáng)化氣;茯苓、豬苓、白術(shù)、澤瀉清熱利水,健脾滲濕;黃芩、半夏清熱燥濕;紫菀、款冬花、射干止咳化痰,清利咽喉;生姜、細(xì)辛溫肺化飲,解表散寒;枳實(shí)、山藥益氣養(yǎng)陰,防止宣透太過(guò)而傷陰;陳皮、藿香辛開(kāi)苦降,克時(shí)疫戾氣之痹。