真武湯調(diào)控神經(jīng)體液系統(tǒng)對心力衰竭作用機制的研究進展

吳文俊,張赤道,李 雪,李 彬,王永霞,朱明軍

心力衰竭指各種原因?qū)е滦呐K泵血功能受損,心排血量無法滿足機體組織代謝需要,以體肺循環(huán)淤血,器官、組織灌注不足為臨床表現(xiàn)的一組綜合征。據(jù)調(diào)查,現(xiàn)在我國存在超過1 100萬例心力衰竭病人[1],美國有超過510萬例心力衰竭病人[2]。受飲食習慣、情緒偏激、人口老齡化等因素的影響,心力衰竭患病率將不斷增加。心力衰竭不利于病人的預后和良好的生活狀態(tài),其5年致死率高達50%[3-4]。在治療上,“新四聯(lián)”[血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(ARNI)或血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)+鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑(SGLT2i)+β受體阻滯劑+鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑(MRA)]是多版指南推薦的心力衰竭的首選用藥,但目前國內(nèi)西醫(yī)藥物多為單向靶點治療,治療效果不明顯,對心力衰竭無根治作用,且有一定的不良反應[5-8]和禁忌證,存在著明顯的局限性。而中醫(yī)經(jīng)方的治療可以避免很多的不良反應,再經(jīng)過準確辨證后可以適用廣泛的人群,中藥還具有多靶點、多成分、多途徑的優(yōu)勢[9]。真武湯可以從多個靶點、多個作用途徑改善病人心力衰竭的臨床癥狀,同時能提高病人生存質(zhì)量[10],隨著中醫(yī)藥的發(fā)展,中醫(yī)界對運用中藥治療心力衰竭的研究越來越深入,對于提高病人的生活質(zhì)量,改善身心健康以及減少住院次數(shù),縮短住院時間等方面,中醫(yī)治療發(fā)揮著重大作用,同時也是未來治療心力衰竭新的發(fā)展方向。

1 心力衰竭發(fā)生的神經(jīng)體液系統(tǒng)機制

心力衰竭多由心肌損害和心臟前后負荷過重所致,如慢性心肌缺血、心肌梗死、高血壓、慢性貧血等各種疾病使心功能障礙,心臟的收縮和舒張功能減退,導致心排血量下降,進而人體啟動神經(jīng)體液機制進行代償,但最終神經(jīng)體液機制的過度激活導致直接細胞凋亡,心室重塑,從而心泵衰竭。其中交感神經(jīng)興奮性增強,腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS)過度激活以及其他體液因子的改變在心力衰竭進展中發(fā)揮主要作用。真武湯對神經(jīng)體液系統(tǒng)作用機制及其與改善心力衰竭預后藥物對應關系詳見表1。

表1 真武湯對神經(jīng)體液系統(tǒng)作用機制及其與改善心力衰竭預后藥物的對應關系

1.1 交感神經(jīng)

交感神經(jīng)支配心臟,通過釋放神經(jīng)遞質(zhì)NE和心臟中相應的受體結(jié)合調(diào)控心臟。NE通過靶細胞膜腺能受體(adenergic receptors,AR)介導發(fā)揮其作用,AR分為α-AR和β-AR兩種亞型。關于心肌的β腎上腺素能受體,主要為β1、β2,前者約占3/4,故β1與心臟關系最為密切。NE與β1受體結(jié)合使β受體構(gòu)型產(chǎn)生改變,細胞內(nèi)興奮型G蛋白(stimulatory G protein,Gs)-腺苷酸環(huán)化酶系統(tǒng)被激活,發(fā)生信息傳遞,第二信使環(huán)磷酸腺苷產(chǎn)生,依靠L型鈣通道的磷酸化作用使細胞膜對鈣的通透性增大,導致鈣內(nèi)流增加,產(chǎn)生正性肌力效應。各種原因使交感神經(jīng)NE釋放與受體作用過程紊亂時均可致心力衰竭發(fā)生。當心臟排血量不足時,交感神經(jīng)興奮性增強,心臟交感神經(jīng)末梢釋放大量的NE,神經(jīng)系統(tǒng)無法充分攝取,體內(nèi)NE水平升高,進而誘發(fā)心肌細胞肥厚、凋亡和心臟重構(gòu)[11],同時NE也可作用并激活β1受體,而長期的交感神經(jīng)刺激使β-AR對NE的反應呈進行性減弱,晚期由于受體密度下調(diào)和受體與Gs的功能性失耦聯(lián)而出現(xiàn)受體的減敏現(xiàn)象,導致心肌收縮和舒張功能下降[12],長期作用機制下可發(fā)生心力衰竭。

1.2 RAAS

RAAS為體內(nèi)腎臟所產(chǎn)生的一種升壓調(diào)節(jié)體系,主要作用是調(diào)節(jié)血壓和水電解質(zhì)平衡,維持人體內(nèi)環(huán)境的相對穩(wěn)定。正常生理狀態(tài)下,腎素由腎小球入球動脈的球旁細胞分泌,從而使血管緊張素原轉(zhuǎn)化為血管緊張素Ⅰ,再經(jīng)轉(zhuǎn)換酶生成AngⅡ。AngⅡ是參與RAAS作用過程的主要效應物質(zhì),結(jié)合AngⅡ受體,刺激腎上腺皮質(zhì)分泌ALD,促進小動脈平滑肌收縮,在交感神經(jīng)正反饋機制作用下使NE分泌增加,這些效應均可使血壓升高,維持機體正常代謝。任何導致RAAS不能正常運行的疾病均可導致心力衰竭。心肌缺血時,心排血量降低,腎臟灌注不足,RAAS過度激活,腎素分泌增加,從而使血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(angiotensin converting enzyme,ACE)活性增高,AngⅡ生成增多,周圍血管阻力增加,加重心臟后負荷,同時交感介質(zhì)分泌增多,兒茶酚胺濃度增高,使醛固酮釋放,引起水鈉潴留,心臟前負荷增加[13]。RAAS過度激活情況下會加重心臟前后負荷,當超出代償區(qū)間,心肌會逐漸肥厚,繼而纖維化,心室重塑,導致心力衰竭。

1.3 其他體液因子

NO由血管內(nèi)皮細胞分泌,生理情況下血管內(nèi)皮細胞可分泌內(nèi)皮衍化舒張因子和內(nèi)皮衍化收縮因子,調(diào)節(jié)血管舒縮。心力衰竭時,心肌細胞的誘導型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS)基因因氧化應激狀態(tài)表達增加,合成大量NO,高濃度的NO產(chǎn)生大量cGMP,激活蛋白激酶G,阻斷肌膜鈣通道,深度抑制心肌收縮功能。同時NO還可以直接誘導細胞凋亡,通過與超氧化物的重組,生成過氧化亞硝酸鹽,導致心肌細胞凋亡,引起心力衰竭。最新研究表明,敲除iNOS基因的小鼠左心室重構(gòu)水平顯著降低。這暗示高水平的NO可能促進心肌重構(gòu)作用[14],導致心力衰竭的發(fā)生。另外NO還可以直接抑制ATP合成和電壓敏感的鈣離子通道,從而降低心肌的收縮性能[15-16]。AVP由垂體釋放,是神經(jīng)內(nèi)分泌介質(zhì)中的一種,具有抗利尿和促周圍血管收縮作用,是心力衰竭過程中引起水鈉潴留的關鍵物質(zhì)[17]。心力衰竭時心房牽張感受器敏感性下降[18],無法抑制垂體釋放AVP,從而使血漿AVP水平升高。AVP與V2受體結(jié)合,增加AQP2敏感性,水鈉的重吸收增多,影響腎臟對水液代謝的處理能力[19],致水潴留增加,同時增加心臟負荷,心肌增厚,漸進性纖維化,導致心力衰竭。

2 真武湯治療心力衰竭神經(jīng)體液機制

臨床試驗和動物實驗證實真武湯在抗心力衰竭中發(fā)揮著多靶點、多途徑的治療作用。真武湯通過拮抗神經(jīng)體液系統(tǒng)的過度激活,調(diào)節(jié)神經(jīng)體液因子的分泌,減輕心臟的前后負荷,抑制心肌重塑,改善心肌的舒縮功能,從而發(fā)揮治療心力衰竭的作用。

2.1 基于交感神經(jīng)作用機制研究

董志勇等[20]采用放射免疫法測定不同劑量的真武湯對心力衰竭大鼠血漿NE水平的影響,發(fā)現(xiàn)中高劑量的真武湯均可降低NE水平并呈劑量依賴性,隨著濃度增加,降低NE水平增強;低劑量組雖能降低NE水平,但與模型組相比較差異無統(tǒng)計學意義,提示真武湯在10.5 g/kg劑量下抑制交感神經(jīng)過度激活的區(qū)間已達到飽和狀態(tài)。表明真武湯在達到一定劑量時具有強有力調(diào)節(jié)心力衰竭大鼠交感神經(jīng)內(nèi)分泌的作用,達到改善心力衰竭的效果。經(jīng)治療后NE水平降低,可能與真武湯調(diào)節(jié)交感神經(jīng)的興奮性有關,進而改善β-AR對NE減敏狀態(tài),恢復心肌正常功能,治療心力衰竭。

2.2 基于RAAS作用機制研究

劉聰?shù)萚21]采用不同劑量的真武湯給心力衰竭大鼠灌胃,采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測,觀察高、中、低劑量真武湯對心力衰竭大鼠血清AngⅡ及ALD水平的影響,與模型組比較,真武湯低劑量組可降低AngⅡ水平,但其對降低ALD水平效果不明顯;中、高劑量可顯著降低AngⅡ及ALD水平。提示真武湯能夠明顯降低心力衰竭時AngⅡ及ALD水平,且隨著真武湯的劑量梯度的增加,心力衰竭大鼠血清AngⅡ及ALD水平降低幅度呈遞增趨勢。真武湯能夠明顯降低心力衰竭大鼠組織中AngⅡ、ALD及AngⅠ型受體的蛋白表達,發(fā)揮類似ACEI、ARB和MRA作用治療心力衰竭。這就可能與真武湯抑制RAAS的過度激活有關,阻斷ACE的作用,使AngⅠ轉(zhuǎn)化成AngⅡ受到抑制,緩解周圍血管阻力,減輕心臟后負荷,從而減輕心室擴張,阻止心室重量增加,逆轉(zhuǎn)心室重塑,切斷心力衰竭惡性循環(huán),消除AngⅡ在心力衰竭中的危害作用,改善心功能。另一方面,同時調(diào)控ALD分泌,減輕水鈉潴留,緩解對心臟造成的前負荷作用,從而治療心力衰竭。真武湯能夠明顯降低心力衰竭大鼠中AngⅡ、ALD受體的蛋白表達,提示其治療心力衰竭的機制可能與調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌功能及降低腎素、血管緊張素Ⅱ和ALD水平有關[22]。

2.3 基于其他體液因子作用機制研究

李曉峰等[23]采取化學比色法和放射免疫法評估常規(guī)治療與加用真武湯對住院病人血漿NO水平的影響,兩組病人治療前的NO水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),治療后以及組內(nèi)治療前后比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),提示真武湯和常規(guī)治療心力衰竭均可以降低病人血漿NO水平,間接改善血管的收縮和舒張功能且真武湯降低的幅度更大。由于心臟NO的產(chǎn)生增加并且與心臟收縮功能呈負相關[24],真武湯可能阻礙了NO的某種生成機制的靶向通路,導致NO減少,心肌收縮功能增強,從而改善心力衰竭,這可能與sGC刺激劑的作用機制有異曲同工之妙。

劉燕君等[25]通過體表面積換算公式的方法給心力衰竭大鼠服用等效劑量的真武湯、呋塞米、芪藶強心膠囊,采用ELISA法檢測,觀察真武湯組、呋塞米組、芪藶強心膠囊組對心力衰竭大鼠AVP含量的影響。與空白組比較,模型組AVP含量升高(P<0.01);與模型組比較,真武湯組AVP含量降低(P<0.05)。提示真武湯治療后,通過調(diào)控AVP-AVP受體-AQP系統(tǒng),AVP水平下降,AQP2蛋白的表達受抑制,影響對水的轉(zhuǎn)運和重吸收功能,緩解水鈉潴留,減輕心臟負荷,發(fā)揮著AVP受體拮抗劑治療心力衰竭的作用。

3 小結(jié)與展望

心力衰竭是臨床最常見的心血管疾病,心肌的器質(zhì)性和功能性病變均是心力衰竭的重要病因。心肌缺血缺氧、缺血再灌注、纖維化后導致神經(jīng)體液系統(tǒng)異常激活和體液因子的異常改變是心力衰竭的病理生理機制。實驗研究表明真武湯對心力衰竭發(fā)揮著多靶點、多通路、多途徑的治療作用。真武湯作用于神經(jīng)體液系統(tǒng),提高神經(jīng)內(nèi)分泌細胞的閾值,從而拮抗神經(jīng)體液的過度激活,減少NE、AngⅡ及ALD的分泌,降低NO、AVP等炎性體液因子的水平,減輕心臟的前后負荷,抑制心肌重塑,改善心肌的舒縮功能,從而發(fā)揮治療心力衰竭的作用。圍繞心力衰竭的神經(jīng)體液機制,探究真武湯作用機制已取得一定的進展和成就。

由于真武湯治療心力衰竭機制的復雜性,目前對其研究還存在一些不足之處:1)真武湯治療胸痹心痛資料源于《傷寒論》,實驗中的動物模型和病人未能按照中醫(yī)的辨證分型區(qū)分驗證,且代表治療量的指標模擬方式和測定方法單一,不能體現(xiàn)出中醫(yī)病證結(jié)合的理念;2)真武湯基于神經(jīng)體液治療心力衰竭的觀察性研究較多,機制性研究較少,無法直接與心力衰竭的病理生理機制相對應;3)真武湯治療心力衰竭的效果測定中,多為直接測定生理生化性指標,無法得知真武湯作用于心力衰竭病人各個時間段的反應,不能像中醫(yī)一樣見微知著,不利于對其不良反應的研究和發(fā)現(xiàn);4)實驗對象樣本量少,觀察時間短,容易犯“輕率概括”的錯誤,現(xiàn)有的結(jié)論還需進一步探究;5)對于真武湯各中藥成分的綜合藥理研究還存在局限性,不利于對真武湯成分的進一步改善和發(fā)展。

鑒于心力衰竭復雜的病理生理機制,真武湯對神經(jīng)體液系統(tǒng)多靶點、多通路、多途徑的治療作用以及中醫(yī)辨證論治的特點,在未來的研究中應注意以下幾點:1)擴大受試人群或模型的樣本容量,進行多中心研究,消除因抽樣誤差導致錯誤的結(jié)論;2)采用高新興技術對真武湯的各組成成分及綜合成分進行藥理研究,并研究將各個藥物和綜合成分作用于受試對象產(chǎn)生的生理生化指標,以期知曉其治療心力衰竭的單獨藥物靶點和整體作用靶點機制;3)心力衰竭研究對象應與臨床實際相契合,選取具有不同中醫(yī)辨證分型的心力衰竭對象;4)真武湯治療心力衰竭的機制實驗應實現(xiàn)辨證研究,提高研究的針對性和嚴謹性;5)將網(wǎng)絡藥理學、數(shù)據(jù)挖掘與各種互聯(lián)網(wǎng)技術等多種技術與中醫(yī)特色理念、西醫(yī)生理生化研究相結(jié)合,建立多方位,多系統(tǒng)的研究方案,進一步揭示真武湯治療心力衰竭的神經(jīng)體液機制。