保婦康栓聯(lián)合干擾素治療宮頸高危型人乳頭瘤病毒感染下焦?jié)駸嶙C的臨床觀察

賈金峰,高 峰,呂曉霞

(山西省臨汾市堯都區(qū)人民醫(yī)院,山西 臨汾 041000)

人乳頭瘤病毒(HPV)是一種DNA 病毒,具有嗜上皮性,特異性較高,可通過感染皮膚黏膜處鱗狀上皮,使其異常增生,持續(xù)的高危型HPV(HR-HPV)感染是導(dǎo)致宮頸高級別癌前病變及宮頸癌的主要原因[1]。據(jù)統(tǒng)計,我國每年新發(fā)宮頸癌患者13.15 萬人,在世界總宮頸癌新發(fā)病例中占25%,嚴重威脅患者的生命,需及時進行防治[2]。干擾素具有廣譜抗病毒作用,可調(diào)節(jié)免疫,抑制炎性反應(yīng)。保婦康栓是中藥制劑,具有清熱燥濕、消腫止痛的功效,常用于治療濕熱瘀滯型帶下病。本研究觀察保婦康栓聯(lián)合干擾素治療宮頸HR-HPV 感染下焦?jié)駸嶙C的臨床療效,現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選擇2020年1月至2022年1月在臨汾市堯都區(qū)人民醫(yī)院治療的86例宮頸HR-HPV 感染下焦?jié)駸嶙C患者,按隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組,每組43例。對照組年齡22~69歲,平均(51.41±3.02)歲;病程2~7個月,平均(5.15±0.31)個月。觀察組年齡21~57歲,平均(51.53±3.15)歲;病程1~7個月,平均(5.06±0.22)個月。兩組患者一般資料比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),具有可比性。本研究經(jīng)臨汾市堯都區(qū)人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準(倫理審批號:20A7758)。

1.2 診斷標準

(1)西醫(yī)診斷標準 參照《婦產(chǎn)科學》制定診斷標準[3]。癥狀:陰道分泌物增多,有氣味,分泌物呈淡黃色或膿性,可在婦科指檢或性生活后產(chǎn)生接觸性出血,伴隨分泌物刺激,導(dǎo)致外陰瘙癢或不適。體征:婦科檢查示子宮頸糜爛樣改變,或伴隨光滑、充血現(xiàn)象。宮頸脫落細胞HR-HPV 的DNA 檢測結(jié)果示存在1種或多種亞型(HPV33、52、39、59、35、31、68、66、58、56)。符合上述標準,即可診斷為宮頸HR-HPV 感染。

(2)中醫(yī)診斷標準 參考《中醫(yī)婦科學》中帶下病下焦?jié)駸嶙C的辨證標準[4]。帶下量多質(zhì)稠如膿,臭穢,或夾血色,或陰部紅腫灼痛,或陰中灼痛,或發(fā)熱汗出,或少腹疼痛拒按,口干飲少,或頭昏重痛,或脘腹脹滿,大便干結(jié),或小便黃熱或有尿痛,舌紅,苔黃膩而厚,脈滑數(shù)或弦數(shù)。

1.3 納入標準 符合上述診斷標準;確診后病情持續(xù)1年及以上;依從性良好;參與本研究后1年內(nèi)無生育計劃;患者及家屬簽署知情同意書。

1.4 排除標準 合并凝血功能障礙、臟腑功能不全、其他感染、免疫系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤者;精神障礙,無法正常溝通者;對本研究所用藥物過敏或存在禁忌證者;參與本研究前6個月使用過激素、抗病毒藥物或免疫調(diào)節(jié)劑治療者;妊娠期或哺乳期女性;有盆腔放射治療、子宮切除和宮頸手術(shù)史者。

2 治療方法

2.1 對照組 采用重組人干擾素α2b凝膠[兆科藥業(yè)(合肥)有限公司,國藥準字S20010054,5 g/支]治療,每次1支,每日4次,涂于陰道,每次涂藥后按摩2~3 min。連續(xù)治療3個月。

2.2 觀察組 在對照組基礎(chǔ)上采用保婦康栓(海南碧凱藥業(yè)有限公司,國藥準字Z46020058,1.74 g/粒)治療,每晚睡前使用1粒,即洗凈外陰部,將栓劑塞入陰道深部。連續(xù)治療3個月。

3 療效觀察

3.1 觀察指標 ①T 淋巴細胞亞群指標[CD+4、CD+8、Foxp3+調(diào)節(jié)性T 細胞(Foxp3+Tregs)]及免疫球蛋白M(Ig M)水平。采用流式細胞儀(上海寰熙醫(yī)療器械有限公司)檢測兩組患者治療前后CD+4、CD+8、Foxp3+Tregs水平,采用免疫比濁法檢測兩組患者Ig M 水平。②巨噬細胞集落刺激因子(M-CSF)、基質(zhì)細胞衍生因子1(SDF-1)、腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子6(TRAF6)、Toll樣受體4(TLR4)水平。采用酶聯(lián)免疫吸附法(試劑盒由深圳市科潤達生物工程有限公司提供)檢測兩組患者治療前后 M-CSF、SDF-1、TRAF6、TLR4水平。③氧化應(yīng)激指數(shù)(OSI)、總還原態(tài)(TAS)、總氧化態(tài)(TOS)、活性氧(ROS)水平。采用全自動生化分析儀(濟南博鑫生物技術(shù)有限公司)檢測兩組患者治療前后OSI、TAS、TOS 水平。采用Fenton法(試劑盒由上海生物工程有限公司提供)檢測兩組患者治療前后ROS水平。④HPV-DNA 水平。通過無菌棉簽刮取兩組患者治療前后宮頸上皮組織,采用聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)法檢測HPV-DNA 水平。

3.2 療效評定標準 參照《中醫(yī)病證診斷療效標準》擬定療效評定標準[5]。痊愈:諸癥消失,陰道分泌物量、氣味、顏色等均恢復(fù)正常,實驗室指標正常;好轉(zhuǎn):諸癥減輕,陰道分泌物量、氣味、顏色等均好轉(zhuǎn),實驗室指標明顯改善;無效:臨床癥狀,陰道分泌物量、氣味、顏色及實驗室指標均無改善。總有效率=(痊愈例數(shù)+好轉(zhuǎn)例數(shù))/總例數(shù)×100%。

3.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 23.0統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)。計量資料以均數(shù)±標準差(±s)表示,組內(nèi)比較采用配對樣本t檢驗,組間比較采用獨立樣本t檢驗;計數(shù)資料用百分率(%)表示,采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

3.4 結(jié)果

(1)CD+4、CD+8、Foxp3+Tregs、Ig M 水平比較治療前,兩組患者CD+4、CD+8、Foxp3+Tregs、Ig M 水平比較,差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后,兩組患者CD+4、Foxp3+Tregs、Ig M 水平均較治療前升高,且觀察組均高于對照組,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05);兩組患者CD+8水平均較治療前降低,且觀察組CD+8水平低于對照組,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組宮頸高危型人乳頭瘤病毒感染下焦?jié)駸嶙C患者治療前后T淋巴細胞亞群指標及免疫球蛋白M 水平比較(±s)

表1 兩組宮頸高危型人乳頭瘤病毒感染下焦?jié)駸嶙C患者治療前后T淋巴細胞亞群指標及免疫球蛋白M 水平比較(±s)

注:1.Foxp3+Tregs,Foxp3+調(diào)節(jié)性T 細胞;Ig M,免疫球蛋白M。2.與本組治療前比較,△P<0.05;與對照組治療后比較,▲P<0.05。

組別 例數(shù) 時間CD+4(%)CD+8(%)Foxp3+Tregs(%)Ig M 水平(g/L)觀察組 43 治療前11.12±1.23 12.82±1.80 8.42±1.10 1.21±0.28治療后17.11±2.09△▲ 11.05±1.01△▲10.95±2.01△▲ 1.77±0.35△▲對照組 43 治療前11.15±1.35 12.75±1.75 8.30±1.15 1.25±0.25治療后14.14±1.65△ 11.84±1.39△ 9.84±1.59△ 1.51±0.31△

(2)TRAF6、M-CSF、TLR4、SDF-1水平比較 治療前,兩組患者TRAF6、M-CSF、TLR4、SDF-1 水平比較,差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后,兩組患者TRAF6、M-CSF、TLR4、SDF-1水平均較治療前降低,且觀察組均低于對照組,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組宮頸高危型人乳頭瘤病毒感染下焦?jié)駸嶙C患者治療前后巨噬細胞集落刺激因子、基質(zhì)細胞衍生因子1、腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子6、Toll樣受體4水平比較(±s)

表2 兩組宮頸高危型人乳頭瘤病毒感染下焦?jié)駸嶙C患者治療前后巨噬細胞集落刺激因子、基質(zhì)細胞衍生因子1、腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子6、Toll樣受體4水平比較(±s)

注:1.TRAF6,腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子6;M-CSF,巨噬細胞集落刺激因子;TLR4,Toll樣受體4;SDF-1,基質(zhì)細胞衍生因子1。2.與本組治療前比較,△P<0.05;與對照組治療后比較,▲P<0.05。

組別 例數(shù) 時間 TRAF6水平(ng/mL)M-CSF水平(mg/L)TLR4水平(pg/mL)SDF-1水平(ng/mL)觀察組 43 治療前 2.58±0.59 17.45±4.89 32.18±5.17 7.45±1.40治療后 0.66±0.14△▲ 6.45±1.84△▲ 5.96±0.94△▲ 2.98±0.82△▲對照組 43 治療前 2.43±0.65 17.56±4.94 32.63±5.55 7.53±1.45治療后 1.12±0.33△9.32±2.63△ 10.51±2.33△ 4.06±1.21△

(3)OSI、TAS、TOS、ROS水平比較 治療前,兩組患者OSI、TAS、TOS、ROS水平比較,差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后,兩組患者OSI、TOS、ROS水平均較治療前降低,觀察組OSI、TOS、ROS水平低于對照組,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05);兩組患者TAS水平均較治療前升高,觀察組TAS水平均高于對照組,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組宮頸高危型人乳頭瘤病毒感染下焦?jié)駸嶙C患者治療前后氧化應(yīng)激指數(shù)及總還原態(tài)、總氧化態(tài)、活性氧水平比較(±s)

表3 兩組宮頸高危型人乳頭瘤病毒感染下焦?jié)駸嶙C患者治療前后氧化應(yīng)激指數(shù)及總還原態(tài)、總氧化態(tài)、活性氧水平比較(±s)

注:1.OSI,氧化應(yīng)激指數(shù);TAS,總還原態(tài);TOS,總氧化態(tài);ROS,活性氧。2.與本組治療前比較,△P<0.05;與對照組治療后比較,▲P<0.05。

組別 例數(shù) 時間OSI TAS 水平(mmol Trolox Eq/L)TOS水平(μmol H2 O2 Eq/L)ROS水平(μmol/L)觀察組 43 治療前121.93±25.88 1.03±0.02 132.05±21.01 650.20±30.95治療后27.62±6.59△▲ 1.15±0.09△▲ 40.16±10.03△▲423.61±20.08△▲對照組 43 治療前120.62±26.15 1.05±0.03 130.04±20.01 652.31±32.01治療后52.35±9.61△ 1.09±0.07△ 61.12±12.02△ 450.93±25.56△

(4)HPV-DNA 水平比較 治療前,兩組患者HPV-DNA 水平比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后,兩組患者HPV-DNA 水平均較治療前降低,且觀察組低于對照組,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組宮頸高危型人乳頭瘤病毒感染下焦?jié)駸嶙C患者治療前后人乳頭瘤病毒-DNA水平比較(±s)

表4 兩組宮頸高危型人乳頭瘤病毒感染下焦?jié)駸嶙C患者治療前后人乳頭瘤病毒-DNA水平比較(±s)

注:與本組治療前比較,△P<0.05;與對照組治療后比較,▲P<0.05。

組別例數(shù)治療前水平治療后水平觀察組43 5.38±1.09 1.26±0.24△▲對照組43 5.32±1.03 1.65±0.35△

(5)臨床療效比較 觀察組總有效率為97.67%(42/43),高于對照組的86.05%(37/43),差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表5。

表5 兩組宮頸高危型人乳頭瘤病毒感染下焦?jié)駸嶙C患者臨床療效比較

4 討論

HPV 是一種嗜上皮組織的環(huán)狀雙鏈DNA 病毒,主要由病毒基因組DNA 及兩種病毒衣殼蛋白組成,無包膜[6]。持續(xù)的宮頸HR-HPV 感染可引發(fā)宮頸癌,嚴重影響患者的生命安全[7]。HPV 的主要感染部位為黏膜上皮及皮膚上皮,其中HPV 的E2、E1蛋白調(diào)節(jié)病毒基因組DNA 的復(fù)制及轉(zhuǎn)錄,E4 蛋白促進病毒成熟。HR-HPV 中含有多種早期致癌蛋白,對宮頸上皮細胞有刺激生長和轉(zhuǎn)化作用。HPV 感染早期,機體免疫系統(tǒng)可將HPV 清除,但當人體免疫防御機制發(fā)生障礙,或宿主、病毒產(chǎn)生基因突變時,HPV 中的DNA 片段會侵入宿主細胞染色體,調(diào)控相關(guān)基因,產(chǎn)生HPV 持續(xù)感染,誘導(dǎo)疾病產(chǎn)生[8]。干擾素是廣譜抗病毒藥物,不僅能抑制病毒增殖,調(diào)節(jié)機體免疫功能,還能進入單核細胞,抑制腫瘤細胞增殖、分裂[9]。

宮頸HR-HPV 感染歸屬中醫(yī)“帶下病”范疇。先天稟賦不足,無力抵御濕、熱、毒邪侵襲,加之情志不暢、飲食不節(jié),郁久化熱,濕濁內(nèi)生,阻滯經(jīng)絡(luò),毒邪無法排出,侵犯沖任二脈,發(fā)為帶下病,治療以清熱燥濕為主[10]。保婦康栓的主要成分為莪術(shù)油、冰片,其中莪術(shù)油屬于冰羥基莪術(shù)油,具有清熱解毒、燥濕殺蟲的功效,冰片具有清熱解毒、止痛生肌作用。藥理學研究表示,莪術(shù)油中含有莪術(shù)醇、莪術(shù)酮、莪術(shù)雙酮等有效成分,具有抗病毒、抗癌、提升機體免疫力等作用[11]。冰片中含有龍腦、異龍腦成分,具有抗菌、抗炎、鎮(zhèn)痛作用[12]。外治法安全性高,毒副作用少,可避免藥物服用的肝臟首過效應(yīng),減少胃腸刺激。

宮頸HR-HPV 感染患者免疫功能低下,CD+8屬于抑制性T 淋巴細胞,CD+4屬于輔助性T 淋巴細胞,Ig M 與免疫功能呈正相關(guān),Foxp3+Tregs水平低下可提示免疫系統(tǒng)功能紊亂[13]。本研究結(jié)果顯示,治療后,觀察組CD+4、Foxp3+Tregs、Ig M 水平均高于對照組,CD+8水平低于對照組,表明保婦康栓聯(lián)合干擾素治療宮頸HR-HPV 感染下焦?jié)駸嶙C患者,可改善免疫功能。M-CSF主要由巨噬細胞、纖維細胞等分泌,可參與免疫應(yīng)答及炎性反應(yīng)[14];SDF-1由肝竇內(nèi)皮細胞、肝星狀細胞等產(chǎn)生,是一種小分子蛋白,廣泛表達于干細胞、免疫細胞,可誘導(dǎo)機體發(fā)生炎性反應(yīng)[15];TRAF6、TLR4可激活干擾素-κB(NF-κB)信號通絡(luò),促進炎癥產(chǎn)生[16]。本研究結(jié)果顯示,治療后,觀察組TRAF6、TLR4、M-CSF、SDF-1水平均低于對照組,表明保婦康栓聯(lián)合干擾素治療宮頸HR-HPV 感染下焦?jié)駸嶙C患者,可抑制炎性反應(yīng)。HR-HPV 感染常伴隨氧化應(yīng)激反應(yīng)[17]。OSI、TOS、ROS、TAS與氧化應(yīng)激反應(yīng)相關(guān)。本研究結(jié)果顯示,治療后,觀察組OSI、TOS、ROS 水平均低于對照組,TAS 水平高于對照組,表明保婦康栓聯(lián)合干擾素治療宮頸HR-HPV 感染下焦?jié)駸嶙C患者,可抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)。本研究結(jié)果還顯示,治療后,觀察組HPV-DNA 水平低于對照組,總有效率高于對照組,表明保婦康栓聯(lián)合干擾素治療宮頸HR-HPV 感染下焦?jié)駸嶙C患者,可降低HPVDNA 水平,提升臨床療效。

綜上所述,保婦康栓聯(lián)合干擾素治療宮頸HRHPV 感染下焦?jié)駸嶙C,可改善患者的免疫功能,抑制機體的炎性反應(yīng)及氧化應(yīng)激反應(yīng),降低HPV-DNA 水平,療效優(yōu)于單獨使用干擾素,值得臨床借鑒。