肺癌惡病質(zhì)的發(fā)病機(jī)制和臨床治療進(jìn)展

周昊鵬, 蘇兆亮,, 劉芳

(江蘇大學(xué) 1. 醫(yī)學(xué)院, 2. 國際基因組學(xué)研究中心, 江蘇 鎮(zhèn)江 212013)

支氣管肺癌(簡稱肺癌)是發(fā)病率和死亡率居首位的惡性腫瘤,逾半數(shù)的惡性腫瘤患者可進(jìn)展為惡病質(zhì)[1]。肺癌和胃腸道腫瘤最易引起癌癥惡病質(zhì)。晚期非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者常在接受化療時已出現(xiàn)癌癥惡病質(zhì)[2]。晚期發(fā)生惡病質(zhì)的肺癌患者存在嚴(yán)重營養(yǎng)不良,患者死亡風(fēng)險驟增。惡病質(zhì)患者常見糖、脂肪和蛋白質(zhì)代謝紊亂,特別是骨骼肌蛋白降解嚴(yán)重,厭食和高代謝狀態(tài)加速消耗營養(yǎng)的儲存,嚴(yán)重降低患者的生活質(zhì)量[1]。本文將對肺癌惡病質(zhì)的概念、發(fā)病機(jī)制、診斷、分期和治療的研究進(jìn)展作一綜述。

1 肺癌惡病質(zhì)概述

惡病質(zhì)一詞源自希臘語“kakos(不良)”和“hexis(病癥)”。惡病質(zhì)是與癌癥相關(guān)的多器官綜合征,以全身炎癥、體重至少減輕5%以及骨骼肌和脂肪組織大量消耗為特征[1]。最近一項系統(tǒng)回顧報告稱,52.8%肺癌患者治療前患肌肉減少癥,20.9%～45.3%肺癌患者有營養(yǎng)不良的風(fēng)險;營養(yǎng)不良與較低的化療有效率和較高的無進(jìn)展治療率有關(guān)[3]。除癌癥外,惡病質(zhì)見于慢性阻塞性肺疾病、充血性心力衰竭、慢性腎病和艾滋病等慢性疾病[4]。肺癌惡病質(zhì)患者多表現(xiàn)為碳水化合物、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)代謝異常,胰島素抵抗及厭食;惡病質(zhì)后遺癥包括肌肉萎縮、水腫、貧血、疲乏和味覺變化等,導(dǎo)致患者進(jìn)行性功能障礙、治療不良反應(yīng)增加且預(yù)后不良[1,5]。

2 肺癌惡病質(zhì)的發(fā)病機(jī)制

在肺癌惡病質(zhì)綜合征中,厭食癥、細(xì)胞因子失調(diào)和繼發(fā)性代謝異常3個因素起重要作用[5]。與疾病相關(guān)的各種狀態(tài),如疼痛、抑郁和多模式治療的影響,可導(dǎo)致患者能量和蛋白質(zhì)類食物攝入不足[6]。此外,促炎細(xì)胞因子上調(diào)可改變患者的新陳代謝,尤其是能量消耗增加,伴隨肌肉和脂肪組織的新陳代謝亢進(jìn),這是導(dǎo)致肺癌惡病質(zhì)的關(guān)鍵因素。多種促炎細(xì)胞因子在肺癌惡病質(zhì)中起重要的促進(jìn)作用,如腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白細(xì)胞介素-1(interleukin-1,IL-1)和白細(xì)胞介素-6(IL-6)等[7]。

2.1 厭食癥

厭食癥主要表現(xiàn)為食欲下降,常伴味覺改變,未接受化療的晚期肺癌患者厭食癥患病率高達(dá)66.0%[8]。厭食癥與肺癌及其治療所致的胃腸道反應(yīng)、嗅覺和味覺異常、焦慮和抑郁等多種因素相關(guān)[8]。在中樞和外周因子誘導(dǎo)下,癌癥相關(guān)厭食癥患者下丘腦攝食信號通路紊亂。肺癌患者的血漿和大腦色氨酸水平升高,下丘腦腹內(nèi)側(cè)核的血清素能神經(jīng)元活性增強(qiáng)[9]。神經(jīng)肽Y15和瘦素在調(diào)節(jié)下丘腦攝食中起重要作用[9]。瘦素與中樞神經(jīng)系統(tǒng)瘦素受體結(jié)合,激活Janus激酶/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活子(Janus kinase and signal transducer and activator of transportation,JAK/STAT)信號通路,調(diào)節(jié)機(jī)體攝食和能量穩(wěn)態(tài)[10]。此外,炎性細(xì)胞因子如TNF-α、IL-6、IL-1和干擾素-γ(interferon-γ,IFN-γ)等通過影響下丘腦-垂體-腎上腺軸的糖皮質(zhì)激素水平,干預(yù)肝臟代謝,進(jìn)而促進(jìn)厭食癥[11]。

2.2 細(xì)胞因子失調(diào)

癌癥惡病質(zhì)是一種涉及炎癥激活底物的復(fù)雜的全身性生理反應(yīng),肺癌進(jìn)展時促炎細(xì)胞因子活性增強(qiáng)。促炎細(xì)胞因子如TNF-α、IL-1、IL-6和IFN-γ等可穿透血腦屏障,促進(jìn)惡病質(zhì)的病理生理過程[12]。

TNF-α可增強(qiáng)糖異生,促進(jìn)脂肪和蛋白質(zhì)分解,減少蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和糖原合成,誘導(dǎo)IL-1等細(xì)胞因子合成[12]。此外,TNF-α可提高組織活性氧的產(chǎn)生和活性,激活核因子-κB(nuclear factor-kappa B,NF-κB)和泛素-蛋白酶體途徑(ubiquitin proteasome pathway,UPP),導(dǎo)致骨骼肌蛋白降解和能量消耗[13]。

下丘腦調(diào)節(jié)區(qū)IL-1和TNF-α受體激活后可調(diào)節(jié)機(jī)體攝食行為。在惡病質(zhì)狀態(tài)下,IL-1水平升高,產(chǎn)生與TNF-α相似的惡病質(zhì)作用。IL-1可誘導(dǎo)惡病質(zhì)患者色氨酸利用減少,血漿色氨酸水平升高,進(jìn)而血漿5-羥色胺(5-hydroxy tryptamine,5-HT)水平升高,導(dǎo)致早飽并抑制饑餓感[14]。相反,抗IL-1抗體或IL-1受體拮抗劑可減緩腫瘤生長,改善腫瘤患者食欲,并減少機(jī)體脂肪分解[15]。采用IL-1刺激下丘腦建立血清素誘導(dǎo)的動物模型,其血清素水平逐漸升高,持續(xù)刺激食欲抑制途徑從而引起厭食癥[16-17]。

癌癥患者血清IL-6水平與轉(zhuǎn)鐵蛋白水平呈正相關(guān)[18]。IL-6可使棕色脂肪組織分解產(chǎn)生熱量,引起肌肉萎縮和體重下降[19]。IL-6還刺激肝臟進(jìn)行蛋白分解反應(yīng),觸發(fā)組織分解代謝過程,并優(yōu)先加速骨骼肌蛋白質(zhì)降解,纖維蛋白原和C反應(yīng)蛋白水平呈2～3倍升高[20]。然而,直接應(yīng)用IL-6卻無法在動物模型中復(fù)制惡病質(zhì),說明IL-6可能僅發(fā)揮間接作用[21]。

IFN-γ可抑制脂蛋白脂肪酶活性,增加脂肪分解,減少蛋白質(zhì)合成,減少食物攝入,并促進(jìn)組織消耗[11]。IFN-γ和TNF-α在癌癥惡病質(zhì)中起協(xié)同作用[11]。應(yīng)用IFN-γ抗體可緩解惡病質(zhì)狀態(tài)下的體重減輕,表明IFN-γ直接或間接參與癌癥惡病質(zhì)的形成[22]。

此外,脂質(zhì)動員因子和蛋白水解誘導(dǎo)因子還參與癌癥惡病質(zhì)的發(fā)生發(fā)展。脂質(zhì)動員因子通過激活脂肪細(xì)胞腺苷酸環(huán)化酶增加環(huán)磷酸腺苷水平,促進(jìn)脂肪細(xì)胞分解代謝,進(jìn)而代謝產(chǎn)物被癌細(xì)胞攝取利用[23]。脂質(zhì)動員因子可增強(qiáng)肝糖原分解和增加能量產(chǎn)生,以適應(yīng)癌癥患者代謝亢進(jìn)[23]。靜脈注射蛋白水解誘導(dǎo)因子可誘導(dǎo)C57BL/6小鼠肌肉萎縮和惡病質(zhì),加速肌肉降解,可能與NF-κB介導(dǎo)的UPP途徑激活有關(guān)[24]。用從MAC16結(jié)腸腺癌分離出的蛋白水解因子干預(yù)鼠肌管,可以增強(qiáng)UPP的活性[25]。

2.3 繼發(fā)性代謝異常

肺癌惡病質(zhì)的代謝特征包括蛋白質(zhì)和能量的負(fù)平衡,這與饑餓所致的物質(zhì)和能量的負(fù)代謝截然不同。饑餓引起的體重減輕主要與脂肪組織減少有關(guān),而惡病質(zhì)則是骨骼肌和脂肪組織均減少[23]。

2.3.1 糖代謝異常 癌細(xì)胞主要依靠糖酵解獲取能量,因此葡萄糖攝取增加。即使在有氧條件下,癌細(xì)胞也消耗大量葡萄糖并產(chǎn)生乳酸,稱之為Warburg效應(yīng)。癌癥惡病質(zhì)患者對糖酵解的依賴性增強(qiáng),在組織缺氧時癌細(xì)胞存活率增加。此外,癌細(xì)胞DNA突變可阻止三羧酸循環(huán),致惡病質(zhì)患者糖異生增強(qiáng)[26]。腫瘤細(xì)胞糖酵解代謝產(chǎn)生大量乳酸,通過肝臟合成葡萄糖前體,葡萄糖再次為腫瘤組織提供能量,即Coli循環(huán)。然而,再生的ATP量有限,導(dǎo)致能量消耗過多,進(jìn)而導(dǎo)致肌肉和脂肪組織快速分解[7]。

2.3.2 脂肪代謝異常 早期惡病質(zhì)患者的血清游離脂肪酸顯著增加。在惡病質(zhì)環(huán)境中,機(jī)體脂肪組織的激素敏感脂肪酶激活,脂肪分解增加[27]。研究發(fā)現(xiàn),惡病質(zhì)患者機(jī)體內(nèi)激素敏感脂肪酶上游mRNA和蛋白質(zhì)的表達(dá)水平相較生理基線水平分別增加50.0%和100.0%,促進(jìn)脂肪分解[28]。脂質(zhì)動員因子通過腺苷酸環(huán)化酶的GTP依賴性刺激和提高激素敏感脂肪酶活性促進(jìn)脂肪分解。TNF-α和IL-6促進(jìn)脂肪組織分解,其中IL-6作用更為顯著[29]。

2.3.3 蛋白質(zhì)代謝異常 骨骼肌蛋白質(zhì)分解和消耗增加是肺癌患者產(chǎn)生惡病質(zhì)的主要原因。骨骼肌萎縮主要是蛋白質(zhì)合成減少所致,骨骼肌分解則是繼發(fā)性改變[30]。UPP活性增強(qiáng)可顯著促進(jìn)惡病質(zhì)患者肌肉蛋白質(zhì)分解和體重減輕;NF-κB通路參與UPP介導(dǎo)的肌肉分解過程;IL-6可提高UPP中泛素mRNA水平,并增強(qiáng)26 S蛋白酶體活性;TNF-α通過直接激活A(yù)TP泛素依賴性途徑,刺激肌肉蛋白水解[31]。此外,癌癥惡病質(zhì)患者肝臟合成更多的急性期反應(yīng)蛋白,增強(qiáng)炎癥反應(yīng),并促進(jìn)蛋白質(zhì)降解。

2.3.4 線粒體能量代謝異常 癌癥惡病質(zhì)患者線粒體解偶聯(lián)蛋白(uncoupling protein,UCP)過度激活可破壞線粒體質(zhì)子電化學(xué)梯度;此外,炎癥反應(yīng)致線粒體膜流動性降低,兩者共同加劇患者總靜息能量消耗,導(dǎo)致能量浪費[32]。癌癥患者靜息能量消耗水平與腫瘤類型相關(guān),例如,肺癌和胰腺癌患者靜息能量消耗較健康者顯著增加,其他腫瘤患者靜息能量消耗增加較少[33]。另外,靜息能量消耗增高與骨骼肌能量代謝相關(guān)蛋白質(zhì)UCP2和UCP3表達(dá)顯著上調(diào)相關(guān)[34]。

3 肺癌惡病質(zhì)的診斷

癌癥惡病質(zhì)是一種異質(zhì)性綜合征,明確診斷和充分評估病情是為肺癌惡病質(zhì)患者制定優(yōu)化治療方案的前提。

3.1 癌癥惡病質(zhì)的診斷標(biāo)準(zhǔn)

癌癥惡病質(zhì)是與肌肉質(zhì)量損失相關(guān)的多因素綜合征,伴或不伴能量攝入減少和代謝異常導(dǎo)致的脂肪組織損失。因此,目前癌癥惡病質(zhì)的診斷標(biāo)準(zhǔn)包括體重減輕、骨骼肌質(zhì)量和體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)降低、能量攝入減少、促炎標(biāo)志物增多和代謝改變(表1)[35]。

表1 癌癥惡病質(zhì)的定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)[35]

3.2 肺癌惡病質(zhì)的分期

肺癌惡病質(zhì)分為前惡病質(zhì)、惡病質(zhì)和難治性惡病質(zhì)。癌癥惡病質(zhì)呈高度異質(zhì)性,取決于腫瘤的類型、位置和分期。目前,尚無識別早期惡病質(zhì)的特異性生物標(biāo)志物,只能根據(jù)患者的臨床特征確定分期。例如,難治性惡病質(zhì)考量患者的基礎(chǔ)疾病和整體狀況,世界衛(wèi)生組織(WHO)體能狀態(tài)評分較低,生存期短于3個月。難治性惡病質(zhì)的治療從以治愈和控制為目標(biāo),轉(zhuǎn)向維持患者的生活質(zhì)量[36]。

3.3 癌癥惡病質(zhì)的病情評估

肺癌惡病質(zhì)評估主要包括營養(yǎng)狀況、體重、生活質(zhì)量和相關(guān)生物標(biāo)志物。晚期癌癥患者接受營養(yǎng)不良篩查很關(guān)鍵。患者主觀整體評估(patient-generated subjective global assessment,PG-SGA)是為癌癥患者量身定做的一種有效的營養(yǎng)不良篩查工具[37]。PG-SGA問卷評估患者體重、熱量(卡路里)攝入量、機(jī)體功能狀態(tài)、溫度、肌肉狀態(tài)、體脂狀態(tài)以及是否水腫等因素。此外,還有微型營養(yǎng)評估(MNA)、營養(yǎng)不良篩查工具(MST)和營養(yǎng)風(fēng)險篩查(NRS),但僅PG-SGA適用于癌癥患者。

評估癌癥患者身體成分最常用的參數(shù)包括人體測量法、生物電阻抗分析(bioelectrical impedance analysis,BIA)、計算機(jī)斷層掃描(computed tomography,CT)和雙能X射線吸收法(dual-energy X-ray absorptiometry,DXA)。人體測量法測量皮褶、體重、身高和體表面積,方法簡單,但準(zhǔn)確性較差,且無法區(qū)分瘦體重和脂肪組織。BIA根據(jù)電學(xué)特性估計體脂百分比、脂肪質(zhì)量、脫脂質(zhì)量和總脂肪含量,并使用公式計算體液[38]。BIA評估身體成分不如DXA準(zhǔn)確。DXA主要通過掃描闌尾的肌肉含量進(jìn)行評估,輻射劑量和成本皆低,但不能區(qū)分脂肪組織的亞群(如肌肉、內(nèi)臟、皮下或瘦體重),且常高估瘦體重[39]。CT掃描通過識別標(biāo)準(zhǔn)骨骼標(biāo)志物(常選第3腰椎)評估中軸骨骼肌群,準(zhǔn)確性和特異性較高,成為評估身體成分的金標(biāo)準(zhǔn)[40]。磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)測量身體成分的精度高,與CT成像相當(dāng),無電離輻射暴露,但成本較高。此外,還有水密度(水下稱重)和空氣容積測定法(生化需氧量),兩者均不能區(qū)分局部脂肪或肌肉。評估肌肉力量首選上臂握力,可間接反映肌肉的質(zhì)量和功能。生活質(zhì)量常用于評估患者的心理、社會和功能特征[41]。

4 肺癌惡病質(zhì)的治療

癌癥惡病質(zhì)是一種涉及多種因素的多器官綜合征,需要多學(xué)科綜合治療(營養(yǎng)、運動、藥物等)。新版癌癥惡病質(zhì)管理方案建議:無論惡病質(zhì)狀態(tài)如何,將營養(yǎng)支持、藥物和運動療法相結(jié)合,癌癥患者的生活質(zhì)量會有額外的獲益[42]。

4.1 營養(yǎng)治療

監(jiān)測肺癌患者的營養(yǎng)指標(biāo),加強(qiáng)營養(yǎng)支持以對抗消耗性的分解代謝,在癌癥惡病質(zhì)治療中有著重要的作用。癌癥惡病質(zhì)患者平均每天蛋白質(zhì)攝入量為0.7～1.0 g/kg,此外每天還需要增加300～400 kcal和50.0%額外蛋白質(zhì)攝入,才能產(chǎn)生有效的合成代謝。一些營養(yǎng)補(bǔ)充劑對惡病質(zhì)確有良效,如β-羥基-β-甲基丁酸、二十碳五烯酸和左旋肉堿等,腸內(nèi)是給藥最佳途徑,只有當(dāng)腸內(nèi)途徑難以維持足夠的營養(yǎng)補(bǔ)充劑時,才能改用腸外途徑[43]。

4.2 運動治療

大多數(shù)惡病質(zhì)患者出現(xiàn)疲乏且不愿意運動,但是,適量運動不僅可增強(qiáng)免疫力和改善情緒,還可增加食欲。應(yīng)根據(jù)患者的身體狀況,設(shè)計恰當(dāng)?shù)倪\動計劃。一般來說,鍛煉項目主要包括步行和傳統(tǒng)功法,如太極拳、八段錦、六字訣和五禽戲等[44]。此外,應(yīng)密切監(jiān)測患者的耐受性,調(diào)整患者的運動處方(時間和強(qiáng)度等),對于嚴(yán)重疲乏的患者,可進(jìn)行引導(dǎo)式呼吸訓(xùn)練[45]。

4.3 藥物治療

靶向阻斷惡病質(zhì)信號,可讓肺癌患者帶瘤生存,并延長生存期。肺癌惡病質(zhì)的治療遵循綜合、個體化、結(jié)構(gòu)化和連續(xù)性的治療模式,旨在達(dá)到改善肌肉質(zhì)量,提高身體狀況和增加抗腫瘤治療耐受性的總體目標(biāo)[46]。終末期惡病質(zhì)患者采取姑息性治療策略優(yōu)于其他治療方案。某些分解代謝活躍的潛在疾病,如晚期肺癌、膽管癌等首選抑制分解代謝藥物[46]。為最大限度地提高肺癌患者的生活質(zhì)量,重在建立一個以藥物治療為基礎(chǔ),輔以營養(yǎng)、鍛煉和心理咨詢的持續(xù)治療體系。

近年來,國內(nèi)外競相研發(fā)肺癌惡病質(zhì)潛在的治療藥物。迄今,醋酸甲羥孕酮(medroxyprogesterone acetate,MPA)是唯一經(jīng)美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration,FDA)批準(zhǔn)用于治療癌癥和艾滋病相關(guān)惡病質(zhì)的藥物,大多數(shù)新藥尚處于臨床前或臨床試驗階段(表2)[47],包括大麻素、5-羥色胺抑制劑、非甾體類抗炎藥(nonsteroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDS)、免疫調(diào)節(jié)劑、生長激素釋放肽及其受體激動劑、選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑、合成代謝分解代謝轉(zhuǎn)化藥、己酮可可堿、糖皮質(zhì)激素和黑素皮質(zhì)素-4受體拮抗劑。另外,奧氮平、硼替佐米、JAK/STAT3抑制劑魯索利替尼(Ruxolitinib)和肌肉生長抑制素(myostatin)/激活素(activin)抑制劑BYM338,皆是尚需臨床試驗加以驗證的潛在藥物[48]。

表2 肺癌惡病質(zhì)潛在的治療藥物

5 總結(jié)

基因—環(huán)境—免疫交互作用促進(jìn)肺癌的發(fā)生發(fā)展。肺癌惡病質(zhì)呈高度異質(zhì)性,患者惡病質(zhì)的診斷、分期和治療取得了進(jìn)展。隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展,基因組學(xué)和代謝組學(xué)已陸續(xù)應(yīng)用于輔助診斷惡病質(zhì);飲食、運動和藥物的綜合治療方法為肺癌惡病質(zhì)患者提供了更加個性化和系統(tǒng)化的精準(zhǔn)治療策略。

現(xiàn)有癌癥惡病質(zhì)相關(guān)的臨床試驗的整體質(zhì)量并不高,亟待開展多中心、大樣本隨機(jī)對照試驗和Meta分析。國內(nèi)外有關(guān)癌癥惡病質(zhì)的潛在新藥和(或)營養(yǎng)、運動干預(yù)的臨床試驗正在陸續(xù)開展中,期待研究結(jié)果能為肺癌惡病質(zhì)治療方案提供新的選擇?？傊?藥物、營養(yǎng)補(bǔ)充劑和充分運動所組成的多模式干預(yù)措施既可行又安全。