慢性乙型肝炎患者應(yīng)用聚乙二醇干擾素α-2b 聯(lián)合恩替卡韋治療的效果及對(duì)T 細(xì)胞亞群水平的影響探討

付敏 朱廷芳

慢性乙型肝炎是由乙型肝炎病毒(HBV)感染引起的病毒性肝炎, 臨床主要表現(xiàn)為乏力、畏食、惡心、腹脹、肝區(qū)疼痛等, 可對(duì)患者生活質(zhì)量和身心健康造成嚴(yán)重影響［1］。恩替卡韋是一種抗病毒藥物, 其可通過抑制HBV 遺傳物質(zhì)復(fù)制而抑制病毒增殖, 但不能有效緩解患者病情［2］。聚乙二醇干擾素α-2b 為廣譜抗病毒藥物, 可通過合成三種抗病毒蛋白發(fā)揮其抑制HBV 的作用, 具有較高的血清學(xué)應(yīng)答及較持久的病毒學(xué)應(yīng)答［3］。目前臨床關(guān)于聚乙二醇干擾素α-2b 聯(lián)合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎的效果尚未完全明確, 故開展本研究, 探討其對(duì)患者T 細(xì)胞亞群水平的影響, 現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017 年1 月～2020 年9 月本院收治的60 例慢性乙型肝炎患者為研究對(duì)象, 按照隨機(jī)數(shù)字表法分為恩替卡韋組和聯(lián)合治療組, 每組30 例。恩替卡韋組肝功能分級(jí)［4］：A 級(jí)12 例, B 級(jí)15 例,C 級(jí)3 例；男17 例, 女13 例；年齡33～65 歲, 平均年齡(49.54±5.51)歲。聯(lián)合治療組肝功能分級(jí)：A 級(jí)11 例, B 級(jí)15 例, C 級(jí)4 例；男19 例, 女11 例；年齡33～63 歲, 平均年齡(49.10±5.36)歲。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合慢性乙型肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)者［5］；對(duì)本研究知情同意者；未合并其他病毒性肝炎者；無脂肪肝等疾病者。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并惡性腫瘤者；藥物性肝損傷、酒精性肝炎者；機(jī)體免疫功能正常者。

1.2 方法

1.2.1 恩替卡韋組 采用恩替卡韋片(中美上海施貴寶制藥有限公司, 國藥準(zhǔn)字H20052237, 規(guī)格：0.5 mg×7 片)治療, 0.5 mg/次, 1 次/d 口服。治療1 年。

1.2.2 聯(lián)合治療組 在恩替卡韋組的基礎(chǔ)上采用聚乙二醇干擾素α-2b 注射液［廈門特寶生物工程股份有限公司, 國藥準(zhǔn)字S20174006, 規(guī)格：135 μg(50 萬U)/0.5 ml/支(預(yù)充式)］治療, 180 μg/次, 1 次/周皮下注射。治療1 年。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 比較兩組臨床療效 治療1 年后, 根據(jù)《慢性乙型肝炎防治指南(2015 年版)》中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)兩組臨床療效進(jìn)行評(píng)價(jià)。顯效：HBV-脫氧核酸轉(zhuǎn)陰, 臨床癥狀或體征完全消失, 肝功能指標(biāo)恢復(fù)正常；有效：HBV-脫氧核酸轉(zhuǎn)陰或降低2 個(gè)以上對(duì)數(shù), 臨床癥狀或體征有所緩解, 肝功能指標(biāo)水平在正常值范圍的2 倍以內(nèi)；無效：未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)?？傆行?(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 比較兩組血清炎性因子水平 治療前和治療1 年后, 采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)檢測患者的血清INF-α、IL-17、IL-4 水平。血清制備方法：抽取患者5 ml 清晨靜脈血后離心(3500 r/min, 10 min), 試劑盒由合肥萊爾生物科技有限公司提供。

1.3.3 比較兩組生化指標(biāo)水平 治療前和治療1 年后, 采用ELISA 檢測患者的血清TBIL、ALB 水平, 血清制備同1.3.2, 試劑盒由合肥萊爾生物科技有限公司提供。使用全自動(dòng)凝血分析儀(北京澤澳醫(yī)療科技有限公司)檢測PTA；采用美國貝克曼庫爾特公司提供的8200A 全自動(dòng)生化儀檢測患者eGFR。

1.3.4 比較兩組T 淋巴細(xì)胞亞群水平 血液采集同

1.3.2, 采用流式細(xì)胞儀檢測患者外周血CD4+、CD8+水平, 并計(jì)算CD4+/CD8+。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示, 采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示, 采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 治療1 年后, 聯(lián)合治療組總有效率為83.33%, 顯著高于恩替卡韋組的56.67%, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組臨床療效比較［n(%)］

2.2 兩組血清炎性因子水平比較 治療前, 兩組血清INF-α、IL-17、IL-4 水平比較, 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療1 年后, 兩組血清INF-α 水平高于本組治療前, 血清IL-17、IL-4 水平低于本組治療前,且聯(lián)合治療組血清INF-α 水平高于恩替卡韋組, 血清IL-17、IL-4 水平低于恩替卡韋組, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組血清炎性因子水平比較( ±s, pg/ml)

表2 兩組血清炎性因子水平比較( ±s, pg/ml)

注：與本組治療前比較, aP<0.05；與恩替卡韋組治療后比較, bP<0.05

組別 例數(shù) 治療前 治療1 年后INF-α IL-17 IL-4 INF-α IL-17 IL-4恩替卡韋組 30 0.94±0.27 3.98±0.89 6.04±1.37 3.01±0.78a 3.02±0.78a 4.20±0.93a聯(lián)合治療組 30 0.95±0.30 3.95±0.94 6.07±1.40 4.11±0.83ab 1.27±0.36ab 2.05±0.63ab t 0.136 0.127 0.084 5.290 11.158 10.483 P 0.893 0.899 0.933 0.000 0.000 0.000

2.3 兩組生化指標(biāo)比較 治療前, 兩組eGFR、TBIL、ALB、PTA 比較, 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療1 年后, 兩組血清TBIL 水平低于本組治療前, eGFR、PTA、ALB 水平高于本組治療前, 且聯(lián)合治療組血清TBIL 水平低于恩替卡韋組, PTA、ALB 水平高于恩替卡韋組, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組eGFR 水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組生化指標(biāo)比較( x-±s)

2.4 兩組T 淋巴細(xì)胞亞群比較 治療前, 兩組外周CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平比較, 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療1 年后, 兩組外周血CD4+、CD4+/CD8+水平均明顯高于本組治療前, CD8+水平低于本組治療前, 聯(lián)合治療組外周血CD4+、CD4+/CD8+水平均高于恩替卡韋組, CD8+水平低于恩替卡韋組, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組T 淋巴細(xì)胞亞群比較( ±s)

表4 兩組T 淋巴細(xì)胞亞群比較( ±s)

注：與本組治療前比較, aP<0.05；與恩替卡韋組治療后比較, bP<0.05

組別 例數(shù) 治療前 治療1 年后CD4+(%) CD8+(%) CD4+/CD8+ CD4+(%) CD8+(%) CD4+/CD8+恩替卡韋組 30 33.27±4.37 35.85±4.83 0.93±0.25 37.27±5.84a 33.27±3.96a 1.12±0.16a聯(lián)合治療組 30 33.52±4.63 35.67±4.78 0.94±0.31 41.85±6.86ab 28.47±3.08ab 1.47±0.18ab t 0.215 0.145 0.138 2.784 5.241 7.960 P 0.830 0.885 0.891 0.007 0.000 0.000

3 討論

慢性乙型肝炎是一種發(fā)病率高、范圍廣、嚴(yán)重威脅人類身體健康的傳染性疾病, 具體是指HBV 檢測結(jié)果呈陽性, 患病時(shí)長在半年以上, 發(fā)病時(shí)間不明確且具有慢性肝炎表現(xiàn)的患者［4］。慢性乙型肝炎患者的肝臟變大, 肝質(zhì)地變硬, 輕微按壓就會(huì)有痛感, 并且會(huì)出現(xiàn)慢性乙型肝炎病癥面容、蜘蛛痣等, 醫(yī)學(xué)上根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)將慢性乙型肝炎分為輕度、中度與重度3 個(gè)等級(jí)［5］。慢性乙型肝炎患者從肝炎病毒入侵體內(nèi)到出現(xiàn)臨床癥狀的潛伏期一般為6 周～6 個(gè)月, 而潛伏期內(nèi)病毒會(huì)隨著病原體的種類、毒力、數(shù)量與人體的免疫狀態(tài)不同而表現(xiàn)有所差異［6］。慢性乙型肝炎的主要傳染源是乙型肝炎患者與HBV 攜帶者, HBV 會(huì)通過血液、母嬰、血液制品、皮膚黏膜破損與性接觸進(jìn)行傳播, 當(dāng)被感染HBV 后, 其臨床癥狀與結(jié)局會(huì)因受病毒因素、環(huán)境因素與宿主因素的不同而表現(xiàn)不同, 在患者發(fā)病早期進(jìn)行治療, 控制病情對(duì)改善患者肝功能具有重要意義［7,8］。

恩替卡韋可通過模擬三磷酸腺苷的結(jié)構(gòu)而嵌入病毒正在合成的核酸中, 進(jìn)而有效抑制HBV 的增殖, 主要用于治療病毒復(fù)制活躍、血清轉(zhuǎn)氨酶和丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高或肝組織學(xué)活動(dòng)性病變的慢性成人乙型肝炎。該藥物最常見的不良反應(yīng)為頭痛、疲勞、頭暈和惡心, 患者應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下空腹服用, 服藥時(shí)間一般在飯前或飯后至少2 h［9］。聚乙二醇干擾素α-2b 是在α-干擾素的基礎(chǔ)上結(jié)合聚乙二醇分子而成, 可進(jìn)一步增強(qiáng)α-干擾素的藥物活性, 同時(shí)延長藥物的半衰期, 其主要在肝臟代謝, 可通過促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)抗病毒蛋白的合成而增強(qiáng)機(jī)體免疫功能, 提高對(duì)病毒的殺傷作用,同時(shí)還可增強(qiáng)機(jī)體免疫細(xì)胞活力而調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能,進(jìn)一步抑制患者HBV 增殖［10,11］。對(duì)慢性乙型肝炎的治療主要遵循三分藥治、七分調(diào)理, 患者首先需要擁有能夠戰(zhàn)勝疾病的信心, 保持積極向上的情緒, 保持合理的作息規(guī)律與飲食, 除特殊患者需要臥床休息外, 盡量動(dòng)靜結(jié)合, 適當(dāng)運(yùn)動(dòng), 提高自身身體素質(zhì)。本研究結(jié)果顯示, 治療1 年后, 聯(lián)合治療組總有效率顯著高于恩替卡韋組, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。聯(lián)合治療組外周血CD4+、CD4+/CD8+水平均高于恩替卡韋組, CD8+水平低于恩替卡韋組, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。進(jìn)一步說明聚乙二醇干擾素α-2b 可有效改善慢性乙型肝炎患者機(jī)體免疫功能, 抗病毒療效較好。HBV 長期浸潤患者肝臟可引起患者肝功能受損、凝血功能異常,而長期的抗病毒治療可引起患者腎功能損傷, 導(dǎo)致患者多種繼發(fā)性疾病的發(fā)生［12,13］。本研究結(jié)果顯示, 治療1 年后, 聯(lián)合治療組血清INF-α、PTA、ALB 水平高于恩替卡韋組, 血清IL-17、IL-4、血清TBIL 水平低于恩替卡韋組, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組eGFR 水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。說明聚乙二醇干擾素α-2b 可有效改善慢性乙型肝炎患者肝功能, 降低機(jī)體炎癥反應(yīng), 同時(shí)不會(huì)增加患者腎功能損傷。具體原因如下：①聚乙二醇干擾素α-2b 可通過增強(qiáng)患者機(jī)體免疫功能而提高機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)HBV 的殺傷作用, 降低患者肝臟HBV 浸潤而降低患者機(jī)體炎癥反應(yīng), 改善患者肝功能；②通過調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能還可改善與免疫系統(tǒng)級(jí)聯(lián)的炎癥反應(yīng), 進(jìn)而降低患者機(jī)體炎性因子的合成, 而聚乙二醇干擾素α-2b 主要在肝臟代謝, 因此不會(huì)對(duì)患者腎功能造成影響［14,15］。

綜上所述, 聚乙二醇干擾素α-2b 聯(lián)合恩替卡韋可通過降低慢性乙型肝炎患者機(jī)體炎癥反應(yīng)而降低患者肝損傷, 改善患者肝功能和免疫功能, 同時(shí)不增加對(duì)患者腎功能損傷, 具有較好的治療效果, 值得在臨床推廣。