四妙散加味內(nèi)服聯(lián)合黃藥膏外用治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的臨床效果研究

曹會(huì)波 周彩彩 吳杰 郭立民 高潔 錢(qián)冬梅 王軍 張宇 黃蕾 徐婷 丁麗李圣平 張國(guó)平 張利紅 盛寶軍 胡家龍

痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎是由于長(zhǎng)期高尿酸血癥致使尿酸鹽逐漸沉積于關(guān)節(jié)囊、滑囊、軟骨、骨質(zhì)等組織中引發(fā)關(guān)節(jié)炎癥及病損的一類(lèi)綜合性代謝障礙疾?。?］。根據(jù)發(fā)病的程度將疾病分為急性期、間歇期、慢性期, 其臨床表現(xiàn)均有不同。急性期呈現(xiàn)關(guān)節(jié)紅腫熱痛, 撕裂樣、刀割樣劇痛；慢性期患者存在炎癥反復(fù)發(fā)作, 關(guān)節(jié)處易贅生多發(fā)結(jié)節(jié), 甚至潰破, 破壞骨質(zhì)出現(xiàn)行動(dòng)障礙, 兩者均可引發(fā)痛風(fēng)性腎病、糖尿病、高血壓等諸多疾?。?］。相關(guān)研究表明痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的患病率正在逐年上升, 就性別而言, 其中男性患病率高于女性；就區(qū)域而言, 農(nóng)村地區(qū)高于城市地區(qū), 沿海地區(qū)高于內(nèi)陸地區(qū), 內(nèi)陸高山地區(qū)高于其他地區(qū)［3,4］。近些年, 人民生活物質(zhì)水平逐年提升, 營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的攝入整體偏于富集, 痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的患病人群呈年輕化趨向。中國(guó)高尿酸血癥(HUA)的總體患病率為13.3%, 且痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎還與心血管類(lèi)疾病、糖代謝類(lèi)疾病和慢性腎病等患病率呈正相關(guān)性［5,6］。目前西醫(yī)主要治療為止痛藥加激素, 胃腸道反應(yīng)等副作用比較大。中醫(yī)藥具有簡(jiǎn)、驗(yàn)、便、廉的優(yōu)勢(shì), 對(duì)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎疾病認(rèn)識(shí)深刻, 實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)豐富, 方藥多樣, 療效顯著。作者以四妙散加味內(nèi)服聯(lián)合黃藥膏外用配合西醫(yī)治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎效果頗佳, 現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2021 年3 月～2022 年6 月于參研單位住院的84 例急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者為研究對(duì)象,隨機(jī)分為觀察組及對(duì)照組, 各42 例。觀察組男32 例,女10 例；年齡20～70 歲, 平均年齡42 歲；病變部位：第1 跖趾關(guān)節(jié)20 例, 足踝關(guān)節(jié)12 例, 其他關(guān)節(jié)10 例。對(duì)照組男30 例, 女12 例；年齡28～68 歲, 平均年齡44 歲；病變部位：第1 跖趾關(guān)節(jié)21 例, 足踝關(guān)節(jié)13 例,其他關(guān)節(jié)8 例。兩組患者的性別、年齡、病變部位等一般資料比較, 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 具有可比性。

1.2 診斷、納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：中國(guó)高尿酸血癥與痛風(fēng)診療指南(2019)［7］。中醫(yī)診療標(biāo)準(zhǔn)：痹證(熱痹),證型：濕熱瘀毒［8］。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①首次發(fā)作痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎或慢性痛風(fēng)急性發(fā)作期關(guān)節(jié)炎；②年齡18～70 歲；③入組前1 個(gè)月未參加其他干預(yù)性的臨床研究；④自愿配合觀察完成隨訪(fǎng)問(wèn)答。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等其他類(lèi)型關(guān)節(jié)炎；②年齡<18 歲或>70 歲；③入組前1 個(gè)月有參加其他干預(yù)性的臨床研究；④未完成療程, 或中途失訪(fǎng)者；⑤認(rèn)知功能障礙者。

1.3 治療方法

1.3.1 對(duì)照組 給予西藥常規(guī)治療。給予患者生活方式干預(yù), 足量非甾體抗炎藥、糖皮質(zhì)激素、堿化尿液、胃黏膜保護(hù)劑等。14 d 為1 個(gè)療程, 治療1 個(gè)療程。

1.3.2 觀察組 在西藥常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加四妙散加味內(nèi)服聯(lián)合自制黃藥膏外用。四妙散基礎(chǔ)方：炒蒼術(shù)18 g, 炒黃柏15 g, 生薏苡仁30 g, 川牛膝30 g, 金銀花18 g, 酒烏梢蛇12 g。上肢腫痛加羌活、姜黃各12 g；下肢腫痛加獨(dú)活12 g、木瓜30 g；多關(guān)節(jié)紅腫熱痛明顯者加忍冬藤30 g、赤芍15 g、白芍30 g、生甘草5 g。水煎服, 1 劑/d。外用自制黃藥膏組成：黃連、土茯苓各12 g, 蜂蠟8 g, 冰片2 g, 制合成軟膏, 2 g/次, 外涂患處, 4～6 h 給藥1 次。14 d 為1 個(gè)療程, 治療1 個(gè)療程。

1.4 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1 比較兩組治療效果 參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》［9］, 結(jié)合中醫(yī)證候積分, 綜合療效評(píng)定。治愈：癥狀消失, 70%≤中醫(yī)證候積分減少<90%, 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)正常；好轉(zhuǎn)：關(guān)節(jié)腫痛癥狀消減, 30%≤中醫(yī)證候積分減少<70%, 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)改善；未愈：癥狀未減輕,中醫(yī)證候積分癥狀減少<30%, 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢查無(wú)改善?？偤棉D(zhuǎn)率=(治愈+好轉(zhuǎn))/總例數(shù)×100%。

1.4.2 比較兩組治療前后的中醫(yī)證候積分 輕度：中醫(yī)證候積分≤11 分；中度：中醫(yī)證候積分12～21 分；重度：中醫(yī)證候積分≥22 分。積分越低, 病情越輕。

1.4.3 比較兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況 不良反應(yīng)包括頭痛、惡心、腹瀉、失眠、嘔吐。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS25.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示, 采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示, 采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療效果比較 觀察組患者的總好轉(zhuǎn)率高于對(duì)照組, 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組治療效果比較(n, %)

2.2 兩組治療前后的中醫(yī)證候積分比較 治療前, 兩組中醫(yī)證候積分比較, 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后, 兩組中醫(yī)證候積分均低于本組治療前, 且觀察組的中醫(yī)證候積分(4.53±1.17)分低于對(duì)照組的(8.80±1.79)分, 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后的中醫(yī)證候積分比較( ±s, 分)

表2 兩組治療前后的中醫(yī)證候積分比較( ±s, 分)

注：與本組治療前比較, aP<0.05；與對(duì)照組治療后比較, bP<0.05

組別 例數(shù) 治療前 治療后對(duì)照組 42 29.27±1.66 8.80±1.79a觀察組 42 29.83±1.67 4.53±1.17ab t 1.541 12.941 P 0.127 0.000

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為19.05%, 低于對(duì)照組的42.86%, 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較(n, %)

3 討論

目前痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的病因尚未完全闡明, 多數(shù)學(xué)者認(rèn)為是由于長(zhǎng)期嘌呤代謝障礙、血尿酸增高引起。單鈉尿酸鹽 (monosodium urate, MSU) 晶體沉積于關(guān)節(jié)內(nèi)同局部微環(huán)境相互作用使得固有免疫的巨噬細(xì)胞(macrophages, mΦ)被激活, mΦ 傾向于表達(dá)M1 促炎表型CD86釋放中性粒細(xì)胞活化及趨化因子等誘導(dǎo)關(guān)節(jié)間隙發(fā)生炎癥反應(yīng)［10］。MSU 可激活NOD 樣受體蛋白3(NLRP3)炎性小體, 通過(guò)NLRP3 炎癥通路激活半胱氨酸蛋白酶-1(caspase-1)產(chǎn)生白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)炎性因子［11］, 從而使得NLRP3 在痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎中起到致炎作用, 患者則出現(xiàn)紅、腫、熱、痛關(guān)節(jié)類(lèi)病變。過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體-γ(PPAR-γ)［12］作為核轉(zhuǎn)錄因子可高表達(dá)于多種免疫活性細(xì)胞, 促進(jìn)肝X 受體-α(liver Xreceptors-α, LXR-α)和三磷酸腺苷(ATP)結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體A1/G1(ATP-binding cassette transporter A1/G1, ABCA1/G1)表達(dá), 抑制MSU 誘導(dǎo)的炎性介質(zhì)釋放起到緩解痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)炎癥反應(yīng)。Toll 樣受體(TLR)/ 髓樣分化因子88(MyD88)信號(hào)通路［13］在痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)生進(jìn)展中起到一定作用, 通路中核因子κB(NF-κB)被活化則啟動(dòng)相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子,促進(jìn)炎癥因子發(fā)揮炎癥反應(yīng)。而急性期MSU 可激活TLR, 使MyD88 的C 端與TLR 形成復(fù)合物, 進(jìn)而促使NF-κB 激活。痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎急性期西醫(yī)多予以抗炎止痛處理, 緩解期多口服促進(jìn)尿酸排泄的藥物或抑制尿酸生成的藥物, 能取得較好的效果, 但也存在病情反復(fù)的情況。該疾病易反復(fù), 時(shí)常會(huì)在急性期和緩解期交替發(fā)作形成慢性狀態(tài)。而且病變的關(guān)節(jié)部位會(huì)出現(xiàn)不同程度的損傷, 影響著患者的日常生活, 相關(guān)機(jī)制的研究有利新藥物的開(kāi)發(fā)和研究。

痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎屬于中醫(yī)的“痹證”、“痛痹”、“歷節(jié)”、“白虎歷節(jié)”范疇, 與濕熱、血瘀、痰濕密切相關(guān), 多因先天稟賦不足或飲食不節(jié), 致脾氣不足, 脾失健運(yùn), 運(yùn)化失司, 四肢筋脈關(guān)節(jié)失于濡養(yǎng), 易受風(fēng)寒濕邪氣侵?jǐn)_, 濕濁內(nèi)生, 郁久化熱化瘀, 濕熱毒濁瘀血流注關(guān)節(jié), 氣血閉阻, 伏而發(fā)?。?4］。痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎多以血熱為本, 感受風(fēng)寒濕邪為標(biāo), 屬本虛標(biāo)實(shí)之證, 可立清熱利濕之法, 以緩解其病癥。四妙散是常有的清熱利濕方劑, 該方［15］出自清代張秉成著的《成方便讀》,是在朱丹溪二妙散(蒼術(shù)、黃柏)的基礎(chǔ)上加薏苡仁、牛膝而成。本研究所謂四妙散加味是四妙散基礎(chǔ)上再加上金銀花、烏梢蛇。方中蒼術(shù)健脾、燥濕, 黃柏清熱燥濕, 瀉火解毒共為君藥；川牛膝活血化瘀, 薏苡仁利濕滲水、健脾止瀉共為臣藥；金銀花清熱解毒, 酒烏梢蛇通經(jīng)絡(luò)、透關(guān)節(jié)共為佐藥, 并隨證加羌活、獨(dú)活、忍冬藤等為使藥。全方共奏清熱解毒、燥濕活血、通絡(luò)消腫之效。加上外涂黃藥膏直達(dá)病所, 內(nèi)外結(jié)合, 迅速緩解病變處紅腫熱痛癥狀, 收效雖捷, 理在其中。

蒼術(shù)主要含有糖苷類(lèi)、揮發(fā)油類(lèi)、有機(jī)酸類(lèi)等多種化學(xué)成分, 在抗炎、調(diào)節(jié)免疫、抗氧化等方面均有明顯療效［16］。有研究發(fā)現(xiàn)蒼術(shù)［17］可有效降低雨蛙肽引起的細(xì)胞內(nèi)葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78(GRP78)的表達(dá), 調(diào)控NF-κB 核轉(zhuǎn)移, 起到抗炎作用。林浩等［18］通過(guò)黃柏不同炮制方法前后比較大鼠關(guān)節(jié)炎變化情況發(fā)現(xiàn),黃柏生品、鹽炒、酒制、炭化均可有效改善大鼠關(guān)節(jié)炎,但酒制效果較為明顯。這可能因經(jīng)酒制后黃柏的抗炎物質(zhì)能有效清除氧自由基, 發(fā)揮較強(qiáng)的抗痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎作用［19］。莫美玲等［20］通過(guò)數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)“薏苡仁-蒼術(shù)”對(duì)于痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的作用靶點(diǎn)近1572 個(gè), 多集中在晚期搪基化終產(chǎn)物及其受體(AGE-RAGE)、白細(xì)胞介素-17(IL-17)、TLR 信號(hào)通路, 通過(guò)調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)、免疫機(jī)制發(fā)揮“異病同治”作用。岳靜等［21］研究發(fā)現(xiàn)薏苡仁中的蛋白和揮發(fā)油成分可有效緩解大鼠足的腫脹和疼痛, 具體的機(jī)制則有待深入研究。張明發(fā)等［22］研究表明薏苡仁素可抑制前列腺素、一氧化氮和相關(guān)炎癥因子, 緩解疼痛和炎癥反應(yīng)。劉雙晶等［23］通過(guò)高效液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)合的代謝組學(xué)技術(shù)探討牛膝在治療關(guān)節(jié)炎方面的機(jī)制, 最終在大鼠的尿液和血清中篩選了28 個(gè)相關(guān)的生物標(biāo)志物。

徐丹等［24］運(yùn)用加味四妙湯聯(lián)合雙氯芬酸鈉治療濕熱痹阻型痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎, 研究顯示, 結(jié)合組的總有效率顯著高于西藥組, 且尿酸和C 反應(yīng)蛋白改善較為明顯。林伯龍［25］對(duì)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者采用四妙散加減聯(lián)合熏洗治療, 對(duì)照組采用常規(guī)治療, 觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用熏洗。通過(guò)隨機(jī)分組比較發(fā)現(xiàn), 中藥熏洗可促進(jìn)機(jī)體微循環(huán), 在改善新陳代謝同時(shí)減少炎癥產(chǎn)物堆積, 觀察組的癥狀改善情況明顯優(yōu)于對(duì)照組, 說(shuō)明加味四妙散熏洗對(duì)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎有明確的預(yù)防和治療作用。郭鴻玲等［26］對(duì)急性期和間歇期患者進(jìn)行中、西醫(yī)臨床研究, 結(jié)果顯示, 治療組疼痛緩解時(shí)間明顯縮短, 且尿酸改善較快, 總有效率高于對(duì)照組。邱淑玲等［27］運(yùn)用四妙散加減聯(lián)合布洛芬治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎,治療前后10 d 比較發(fā)現(xiàn), 治療組在改善患者臨床腫痛癥狀方面較為明顯, 且血尿酸水平下降。宋蕾［28］臨床運(yùn)用四妙散發(fā)現(xiàn)可以通過(guò)改善高尿酸血癥狀態(tài), 從而緩解痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的關(guān)節(jié)腫脹程度。彭靜怡等［29］研究發(fā)現(xiàn), 四妙散可通過(guò)抑制Janus 激酶2/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子與激活轉(zhuǎn)錄子3(JAK2/STAT3)通路釋放炎癥因子來(lái)降低破骨細(xì)胞的分化。

綜上所述, 四妙散加味聯(lián)合外用自制黃藥膏可顯著改善急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎療效, 較單純西藥有明顯優(yōu)勢(shì), 且不良反應(yīng)發(fā)生發(fā)率低, 顯示了減毒增效的作用,有良好的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)效益, 值得臨床進(jìn)一步推廣應(yīng)用。