地諾孕素與GnRH-a、曼月樂治療子宮內(nèi)膜異位癥患者的療效與安全性

馬娟文 黃園 孫藝洋 呂秀花 陳偉偉

子宮內(nèi)膜異位癥(Endometriosis, EMS)是臨床常見婦科疾病, 也是導(dǎo)致女性不孕的主要原因之一, 全球有5%～10%的育齡婦女患有該?。?］。其致病理論包括逆行月經(jīng)、體腔化生和苗勒氏殘留, 沒有一種能夠解釋所有類型的子宮內(nèi)膜異位癥, 其中最經(jīng)典的為逆行月經(jīng)假說, 子宮內(nèi)膜碎片通過頸口逆行流至盆腔, 在盆腔內(nèi)種植、增殖并引起慢性炎癥, 形成粘連［2］。據(jù)相關(guān)統(tǒng)計資料顯示, 約有30%～50%的EMS 患者合并不孕, 且呈進(jìn)行性發(fā)展, 隨著年齡增長、病情嚴(yán)重程度增加等因素影響, 妊娠率顯著降低［3］。目前, 腹腔鏡手術(shù)是臨床治療EMS 的主要方法, 雖具有較好的干預(yù)效果, 但單純手術(shù)難以清除內(nèi)膜組織病灶, 導(dǎo)致術(shù)后有較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險。因此, EMS 術(shù)后結(jié)合藥物治療, 對提高手術(shù)效果, 改善患者預(yù)后尤為重要。地諾孕素作為一種新型孕激素受體激動劑, 具有合成孕激素以及天然孕激素的藥理優(yōu)點, 因此被廣泛應(yīng)用于EMS 的臨床治療中, 但對EMS 的治療效果及安全性需要進(jìn)一步驗證［4］。曼月樂可通過局部高效的孕激素對子宮內(nèi)膜增生發(fā)揮良好的抑制作用, 還可有效調(diào)節(jié)雌、孕激素［5］。近年來, 已有研究證實, 在腹腔鏡手術(shù)基礎(chǔ)上聯(lián)合促性腺激素釋放激素激動劑(Gonadotropin-releasing hormone agonist, GnRH-a)治療能改善內(nèi)分泌激素效應(yīng), 提高妊娠率［6］。但GnRH-a 使用劑量尚缺乏統(tǒng)一規(guī)范, 且對遠(yuǎn)期妊娠結(jié)局的干預(yù)有效性仍存在一定爭議。因此,本研究選取90 例接受腹腔鏡保守性手術(shù)治療的EMS患者為研究對象, 擬對患者術(shù)后分別應(yīng)用地諾孕素、曼月樂、GnRH-a 治療, 旨在探討3 種藥物治療EMS的療效及安全性, 報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2021 年1 月～2022 年6 月在蘭州市婦幼保健院接受腹腔鏡保守性手術(shù)治療的EMS 患者90 例, 按照術(shù)后聯(lián)合應(yīng)用藥物不同分為A 組、B 組和C 組, 各30 例。A 組年齡25～47 歲, 平均年齡(35.25±3.92)歲；病程0.5～4.0 年, 平均病程(2.04±0.66)年；AFS 分期：Ⅰ期4 例, Ⅱ期9 例, Ⅲ期14 例, Ⅳ期3 例；部位：盆腔內(nèi)異位15 例, 卵巢異位12 例, 其他部位異位3 例。B 組年齡26～48 歲, 平均年齡(34.66±4.45)歲；病程0.5～5.0 年, 平均病程(2.20±0.94)年；AFS 分期：Ⅰ期4 例, Ⅱ期11 例, Ⅲ期13 例, Ⅳ期2 例；部位：盆腔內(nèi)異位14 例, 卵巢異位13 例, 其他部位異位3 例。C 組年齡27～50 歲, 平均年齡(35.42±4.89)歲；病程0.4～5.0 年, 平均病程(2.11±0.97)年；AFS 分期：Ⅰ期3 例,Ⅱ期11 例, Ⅲ期14 例, Ⅳ期2 例；部位：盆腔內(nèi)異位17 例, 卵巢異位11 例, 其他部位異位2 例。三組一般資料比較, 差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05), 具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均符合《子宮內(nèi)膜異位癥的診治指南》［7］相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn), 且經(jīng)實驗室、影像學(xué)等檢查確診；②均具有手術(shù)指征, 且行腹腔鏡手術(shù)治療；③患者均知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①非EMS 引起的不孕不育, 如排卵障礙、子宮畸形等；②合并卵巢病變、嚴(yán)重婦科炎癥者；③合并卵巢癌、宮頸癌等惡性腫瘤者；④不耐受手術(shù)治療或本研究治療用藥過敏者；⑤術(shù)前合并嚴(yán)重感染、自發(fā)性免疫系統(tǒng)疾病者；⑥肝腎功能損害者；⑦合并精神系統(tǒng)疾病者。

1.2 方法 所有患者均接受腹腔鏡保守性手術(shù)治療,手術(shù)由同一手術(shù)團(tuán)隊完成, 于月經(jīng)干凈后1 周進(jìn)行, 常規(guī)術(shù)前腸道、陰道準(zhǔn)備, 全身麻醉后, 取膀胱截石位,于臍緣上方0.5 cm 處做一長約1 cm 橫向切口, 建立人工氣腹, 同時于兩側(cè)麥?zhǔn)宵c建立操作孔, 置入腹腔鏡器械全面探查盆腔器官及病變周圍組織, 依次分離盆腔內(nèi)粘連組織, 基本恢復(fù)盆腔解剖結(jié)構(gòu), 并對異位病灶及囊腫行異位病灶電灼術(shù)或囊腫剝離術(shù), 子宮腺肌瘤行剔除術(shù)并縫合子宮切口, 徹底清除后, 生理鹽水沖洗腹腔, 術(shù)畢。A 組術(shù)后給予地諾孕素(Bayer Weimar GmbH und Co.KG, 注冊證號H20180090, 規(guī)格：2 mg)口服治療, 2 mg/次, 1 次/d, 連續(xù)治療3～6 個月。B 組采用曼月樂治療, 于腹腔鏡術(shù)后初次月經(jīng)5 d 內(nèi)放置曼月樂環(huán)(Bayer Schering Pharma Oy, 國藥準(zhǔn)字J20140088,規(guī)格：含左炔諾孕酮52 mg/個), 操作過程嚴(yán)格按照說明書有專業(yè)醫(yī)師進(jìn)行。C 組采用GnRH-a, 即注射用醋酸亮丙瑞林微球 (上海麗珠制藥有限公司, 國藥準(zhǔn)字H20093852, 規(guī)格：3.75 mg)肌內(nèi)注射治療, 3.75 mg/次,1 次/28 d, 共注射3 次。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) 比較三組患者臨床療效,不良反應(yīng)(頭痛、胃腸道反應(yīng)、潮熱、失眠、低雌激素癥狀)發(fā)生情況, 治療前以及治療3 個月的疼痛評分、血清CA125 水平。①采用視覺模擬評分法(VAS)對患者痛經(jīng)、非經(jīng)期下腹痛、性交痛進(jìn)行評估, 分值0～10 分,評分越高疼痛越重。②采集患者空腹靜脈血5 ml, 以10 cm 離心半徑、3000 r/min 離心轉(zhuǎn)速離心10 min, 收集血清液, 采用美國Abbott 公司提供的i2000 全自動免疫分析儀及配套試劑檢測三組CA125 水平變化。③療效判定標(biāo)準(zhǔn)：以臨床癥狀改善情況及B 超檢查結(jié)果為評價指標(biāo), 顯效：月經(jīng)量、月經(jīng)周期恢復(fù)正常,B 超顯示異位病灶消失或縮小>70%；有效：月經(jīng)周期恢復(fù)正常, 月經(jīng)量較治療前明顯改善, B 超顯示異位病灶縮小30%～70%；無效：未達(dá)到上述治療標(biāo)準(zhǔn)。治療總有效率=顯效率+有效率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS26.0 統(tǒng)計學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差( x-±s)表示, 兩組比較采用t 檢驗, 多組比較采用F 檢驗；計數(shù)資料以率(%)表示, 采用χ2檢驗。P<0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組臨床療效比較 A 組治療總有效率為86.67%,B 組總有效率為70.00%, C 組總有效率為83.33%, A 組、C 組治療總有效率高于B 組, 但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；三組治療總有效率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 三組臨床療效比較［n(%)］

2.2 三組治療前后疼痛評分比較 治療前, 三組痛經(jīng)、非經(jīng)期下腹痛、性交痛評分比較, 差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療3 個月, 三組痛經(jīng)、非經(jīng)期下腹痛、性交痛評分均較治療前降低, 差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；三組痛經(jīng)、非經(jīng)期下腹痛、性交痛評分比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；A 組痛經(jīng)評分(2.07±0.62)分、非經(jīng)期下腹痛評分(1.84±0.52)分、性交痛評分(2.18±0.75)分和C 組痛經(jīng)評分(2.15±0.69)分、非經(jīng)期下腹痛評分(1.96±0.60)分、性交痛評分(2.56±0.78)分均低于B 組的(3.13±0.78)、(2.61±0.76)、(3.20±0.93)分, 差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；A 組和C 組痛經(jīng)、非經(jīng)期下腹痛、性交痛評分比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 三組治療前后疼痛評分比較( x-±s, 分)

2.3 三組治療前后血清CA125 水平比較 治療前, 三組血清CA125 水平比較, 差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療3 個月, 三組血清CA125 水平均較治療前降低,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；三組血清CA125 水平比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；A 組、C 組血清CA125 水 平 分 別 為(15.33±3.25)、(16.37±3.39)U/ml,低于B 組的(20.64±3.78)U/ml, 差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；A 組和C 組血清CA125 水平比較, 差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 三組治療前后血清CA125 水平比較( ±s, U/ml)

表3 三組治療前后血清CA125 水平比較( ±s, U/ml)

注：與本組治療前比較, aP<0.05；與B 組治療3 個月比較, bP<0.05

組別 例數(shù) 治療前 治療3 個月A 組 30 30.65±5.42 15.33±3.25ab B 組 30 32.01±5.77 20.64±3.78a C 組 30 33.40±5.65 16.37±3.39ab F 1.799 16.004 P 0.105 0.000

2.4 三組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 三組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；A 組不良反應(yīng)發(fā)生率為6.67%, 低于B 組的30.00%和C 組的30.00%,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 三組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較［n(%)］

3 討論

EMS 是婦科常見病、多發(fā)病, 其發(fā)病是一個復(fù)雜的病理過程, 多數(shù)學(xué)者考慮主要與免疫防御功能缺陷、體腔上皮化生、子宮內(nèi)膜種植等多種因素密切相關(guān)。該病以反復(fù)性盆腔疼痛、痛經(jīng)等為主要臨床癥狀, 且惡變可能大, 若不能及時治療, 隨病情進(jìn)展可進(jìn)一步降低妊娠率。

隨著腹腔鏡手術(shù)技術(shù)的日益成熟, EMS 臨床癥狀改善率明顯提高。但長期臨床實踐證實, 手術(shù)會對患者卵巢儲備功能產(chǎn)生不利影響, 且術(shù)后仍存在不同程度的復(fù)發(fā)風(fēng)險［8］。因此, 臨床上需給予藥物輔助治療。

地諾孕素是臨床治療EMS 的一線用藥, 口服后生物利用度高, 且具有抗雄激素與雌激素的功能, 能通過介導(dǎo)下丘腦-垂體-卵巢軸抑制內(nèi)分泌, 進(jìn)而對子宮內(nèi)膜細(xì)胞增殖及變異產(chǎn)生抑制作用, 促進(jìn)子宮內(nèi)膜逐漸萎縮、吸收。另外, 該藥具有抗炎、抑制血管形成的作用, 可降低雌二醇對子宮內(nèi)膜組織的刺激及減少體內(nèi)前列腺素、芳香化酶合成, 達(dá)到緩解痛經(jīng)和盆腔疼痛的治療目的［9-11］。GnRH-a 是一種人工合成十肽,可通過下調(diào)下丘腦-垂體-卵巢軸抑制促卵泡生成激素、促黃體生成素分泌, 提高卵母細(xì)胞質(zhì)量；同時能增強(qiáng)子宮內(nèi)膜腺體血流, 有效改善子宮內(nèi)膜容受性, 提高妊娠率。目前, 多項研究證實, GnRH-a 是輔助手術(shù)治療EMS 的有效藥物之一, 可維持雌激素水平, 控制術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險［12,13］。曼月樂主要成分是左炔諾孕酮,對子宮內(nèi)膜增生具有較好的抑制作用, 還可調(diào)節(jié)內(nèi)分泌腺體分泌孕、雌激素, 誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜萎縮, 加速內(nèi)膜凋亡速度；另外, 曼月樂可直接作用于子宮內(nèi)膜, 以降低內(nèi)膜活性, 減輕內(nèi)膜出血, 有效緩解痛經(jīng)等臨床癥狀［14,15］。本研究結(jié)果顯示, A 組治療總有效率為86.67%, B組總有效率為70.00%, C組總有效率為83.33%,三組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療3 個月,三組痛經(jīng)、非經(jīng)期下腹痛、性交痛評分均較治療前降低, 差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；A 組痛經(jīng)評分(2.07±0.62)分、非經(jīng)期下腹痛評分(1.84±0.52)分、性交痛評分(2.18±0.75)分和C 組痛經(jīng)評分(2.15±0.69)分、非經(jīng)期下腹痛評分(1.96±0.60)分、性交痛 評 分(2.76±0.78) 分 均 低 于B 組 的(3.13±0.78)、(2.61±0.56)、(3.20±0.93) 分, 差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；A 組和C 組痛經(jīng)、非經(jīng)期下腹痛、性交痛評分比較, 差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。與曹清麗［16］研究結(jié)果部分相符。提示與曼月樂相比, 地諾孕素、GnRH-a 治療EMS 均能有效改善緩解患者疼痛癥狀,縮小病灶。

CA125 是一種由腹膜分泌的糖蛋白, 廣泛存在于間皮細(xì)胞組織中, 當(dāng)子宮內(nèi)膜脫落后侵入腹膜、盆腔等周圍組織, 可進(jìn)一步增生形成粘連, 破壞腹腔屏障功能, 并可刺激腹膜間皮細(xì)胞化生, 導(dǎo)致短時間內(nèi)大量CA125 釋放入血, 引起血清CA125 水平升高。劉佳等［17］研究指出, 與健康人群相比, EMS 患者血清CA125 水平顯著升高, 且每增加一個單位, EMS 患病風(fēng)險增加17.3%。由此可見, 早期檢測血清CA125 水平,對判定EMS 病情嚴(yán)重程度及預(yù)后評估具有重要指導(dǎo)意義。本研究結(jié)果顯示, 治療3 個月, 三組血清CA125水平均較治療前降低, 差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；A 組、C 組患者血清CA125 水平分別為(15.33±3.25)、(16.37±3.39)U/ml, 低 于B 組 的(20.64±3.78)U/ml, 差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；A 組和C 組血清CA125 水平比較, 差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。提示地諾孕素、GnRH-a 治療EMS 能有效調(diào)節(jié)血清CA125 水平, 其效果優(yōu)于曼月樂治療。考慮作用機(jī)制主要是, 地諾孕素具有天然孕激素的藥理特性, 能有效抑制垂體和下丘腦分泌腺激素, 進(jìn)而對內(nèi)膜生長起到抑制作用, 有效降低血清CA125 在體內(nèi)的水平；而GnRH-a 可通過促進(jìn)異位內(nèi)膜的萎縮, 降低內(nèi)膜線粒體細(xì)胞靶抗原表達(dá), 進(jìn)而下調(diào)CA125 水平［18］。另外, 本研究還顯示,A 組不良反應(yīng)發(fā)生率為6.67%, 低于B 組的30.00%和C 組的30.00%, 差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。提示與GnRH-a、曼月樂相比, 地諾孕素治療EMS 安全性良好,能降低不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險。

綜上所述, 與曼月樂相比, 地諾孕素、GnRH-a 治療EMS 均具有良好的療效, 能有效改善緩解患者疼痛癥狀, 降低血清CA125 水平, 但曼月樂、GnRH-a 治療的不良反應(yīng)發(fā)生率較高。