復(fù)方苦參注射液聯(lián)合SOX 化療方案治療晚期胃癌的臨床研究

張盛，熊偉杰，萬濤，張恒麗，海麗娜

1.成都市第五人民醫(yī)院（成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬第五人民醫(yī)院/第二臨床醫(yī)學(xué)院）腫瘤科/成都市腫瘤防治所，四川 成都 611130

2.北京振東光明藥物研究院，北京 100085

胃癌是我國第3 大常見惡性腫瘤、第2 大致死性惡性腫瘤，嚴(yán)重地影響人們的生活[1]。目前晚期胃癌的治療手段以全身化療和放療為主，但是這些治療手段會(huì)降低人體的免疫功能和帶來較多的不良反應(yīng)，是治療中不可輕視的問題[2]。由于中藥具有多靶點(diǎn)、不良反應(yīng)少等優(yōu)勢，在輔助癌癥的治療中發(fā)揮著重要的作用，特別是復(fù)方苦參注射液在抗腫瘤的治療中應(yīng)用多年，作用廣泛，臨床研究效果顯著[3]。SOX 方案（替吉奧＋奧沙利鉑）在晚期胃癌的治療中較為常用，雖然在改善患者生存預(yù)后方面效果顯著，但是化療后出現(xiàn)較多的不良反應(yīng)，患者化療耐受性和生活質(zhì)量均降低[4]。復(fù)方苦參注射液常用于腫瘤輔助治療，在晚期胃癌治療中發(fā)揮重要作用，可抑制腫瘤細(xì)胞的生長及促進(jìn)其凋亡的作用，同時(shí)在治療中又能提升患者的免疫功能、減輕治療帶來的不良反應(yīng)，療效較好[5]。本研究采用復(fù)方苦參注射液輔助SOX 方案治療晚期胃癌患者，觀察其臨床療效、免疫功能水平和安全性，以期給患者帶來更好的治療方法。

1 資料與方法

1.1 一般臨床資料

選取2018 年3 月—2022 年2 月成都市第五人民醫(yī)院收治的128 例晚期胃癌患者為研究對象，本研究經(jīng)成都市第五人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)[倫審2023-014（科）-01]，患者簽訂知情同意書。兩組患者一般臨床資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。其中男78 例，女50 例；年齡42～80 歲，平均年齡（62.17±5.82）歲；臨床分期：Ⅲ期75 例，Ⅳ期53 例；病程0～3 年，平均病程（1.89±0.81）年。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《胃癌診療指南（2022 年版）》中關(guān)于胃癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，并經(jīng)病理學(xué)、影像學(xué)確診為胃癌；（2）預(yù)計(jì)生存期6 個(gè)月以上的患者；（3）近1 個(gè)月內(nèi)未接受其他抗腫瘤治療；（4）心、肝、骨髓、腎、肺功能正常者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）對研究用藥有過敏史；（2）對化療不耐受者；（3）有精神疾病。

脫落標(biāo)準(zhǔn)：（1）出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，需要停藥；（2）中途私自更換其他藥物；（3）中途失訪；（4）疾病發(fā)生進(jìn)展或加重，需要更換治療方案。

1.2 藥物

奧沙利鉑注射液由江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)，規(guī)格 50 mg/支，產(chǎn)品批號 170218AF、180410AF、190418AL、200122AN、210303AM；替吉奧膠囊由齊魯制藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格20 mg/粒，產(chǎn)品批號025161104、025180302、190312NG、200412NF、0H0823E29、2C0023E29；復(fù)方苦參注射液由山西振東制藥股份有限公司生產(chǎn)，劑量5 mL/支，產(chǎn)品批號 20160504、20161203、20181223、20200206、20200621。

1.3 分組及治療方法

隨機(jī)將患者分為對照組和治療組，每組各64例。其中對照組男38 例，女26 例；年齡43～80 歲，平均年齡（61.92±5.51）歲；臨床分期：Ⅲ期36 例，Ⅳ期28 例；病程0～3 年，平均病程（1.83±0.87）年。治療組男40 例，女24 例；年齡42～79 歲，平均年齡（63.42±6.14）歲；臨床分期：Ⅲ期39 例，Ⅳ期25 例；病程0～3 年，平均病程（1.97±0.72）年。兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

對照組給予SOX 化療方案治療，靜脈滴注奧沙利鉑注射液，130 mg/m2加入250 mL 5%葡萄糖溶液中，第1 天持續(xù)2 h；同時(shí)口服替吉奧膠囊，40 mg/次，2 次/d，第1～14 天。21 d 為1 個(gè)療程，共4 個(gè)療程。治療組在對照組基礎(chǔ)上靜脈滴注復(fù)方苦參注射液，20 mL/次，用藥14 d、停藥7 d，3 周為1 個(gè)療程，治療4 個(gè)療程后進(jìn)行觀察。

1.4 療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)WHO 實(shí)體腫瘤療效標(biāo)準(zhǔn)[7]進(jìn)行判定。完全緩解（CR）：腫瘤病灶全部消失；部分緩解（PR）：腫瘤面積縮小超過50%；疾病穩(wěn)定（SD）：腫瘤面積減少低于50%或增大低于25%；疾病進(jìn)展（PD）：腫瘤增大大于25%或出現(xiàn)新病灶。

客觀緩解率（RR）＝（CR 例數(shù)＋PR 例數(shù)）/總例數(shù)

疾病控制率（DCR）＝（CR 例數(shù)＋PR 例數(shù)＋SD 例數(shù)）/總例數(shù)

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 血清腫瘤標(biāo)志物水平 患者治療前后，抽取晨起空腹靜脈血，使用人ELISA 試劑盒（南京欣迪生物藥業(yè)工程有限責(zé)任公司）、酶標(biāo)儀（深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司），嚴(yán)格按照器械及試劑盒操作說明進(jìn)行操作，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測患者治療前后的腫瘤標(biāo)志物癌胚抗原（CEA）、糖類抗原724（CA724）和糖類抗原19-9（CA19-9）水平。

1.5.2 免疫功能水平 患者治療前后，抽取空腹靜脈血，用流式細(xì)胞儀（深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司）檢測免疫功能相關(guān)各指標(biāo)水平，包括CD3＋T、CD4＋T、CD8＋T 和CD4＋/CD8＋T 淋巴細(xì)胞。

1.6 不良反應(yīng)

觀察治療后兩組不良反應(yīng)，包括嘔吐、便秘、乏力、骨髓抑制、神經(jīng)毒性反應(yīng)等。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 26.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

治療后，治療組患者客觀緩解率為78.13%，明顯高于對照組56.25%，兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療組患者疾病控制率為92.19%。對照組患者為79.69%，兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效比較Table 1 Comparison on clinical efficacy between two groups

2.2 兩組血清腫瘤標(biāo)志物水平比較

治療后，兩組患者血清CEA、CA19-9、CA724水平較治療前均明顯降低（P＜0.05），且治療組血清CEA、CA19-9、CA724 水平較對照組明顯降低（P＜0.01），見表2。

表2 兩組患者CEA、CA19-9 和CA724 水平比較（）Table 2 Comparison on CEA,CA19-9,and CA724 levels between two groups ()

表2 兩組患者CEA、CA19-9 和CA724 水平比較（）Table 2 Comparison on CEA,CA19-9,and CA724 levels between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對照組治療后比較：▲P＜0.05*P <0.01 vs same group before treatment;▲P <0.01 vs control group after treatment

2.3 兩組患者T 淋巴細(xì)胞亞群比較

治療后，兩組患者CD3＋、CD4＋、CD4＋/CD8＋較治療前均明顯升高，而CD8＋較治療前明顯降低（P＜0.05），且治療組CD3＋、CD4＋、CD4＋/CD8＋水平較對照組明顯升高（P＜0.05），CD8＋水平較對照組明顯降低（P＜0.05），見表3。

表3 兩組免疫功能比較（）Table 3 Comparison on immune function between two groups ()

表3 兩組免疫功能比較（）Table 3 Comparison on immune function between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對照組治療后比較：▲P＜0.05*P <0.05 vs same group before treatment;▲P <0.05 vs control group after treatment

2.4 兩組不良反應(yīng)比較

治療后，對照組和治療組在便秘、乏力和神經(jīng)毒性方面無明顯差別，在嘔吐和骨髓抑制反應(yīng)方面，治療組低于對照組（P＜0.05），見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)比較Table 4 Comparison on adverse reactions between two groups

3 討論

胃癌是一種消化道常見腫瘤，晚期胃癌治療無特別的根治手段，主要圍繞著患者的生活質(zhì)量的提高、生命周期的延長和改善治療預(yù)后。臨床化療是晚期胃癌較為常見的治療手段，給患者帶來治療、延長生存時(shí)間的同時(shí)，帶來了很多不良反應(yīng)，很大程度上降低了患者的生存質(zhì)量?；煄淼牟涣挤磻?yīng)是目前難以徹底解決的難題，但是在中藥制劑在腫瘤中的廣泛應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)，化療的同時(shí)輔以中藥制劑治療，能有效降低化療帶來的各種不良反應(yīng)，增強(qiáng)療效等[8]。中醫(yī)沒有對胃癌進(jìn)行過準(zhǔn)確的描述，但認(rèn)為胃癌的病機(jī)與正氣虛損、情志所致、飲食不節(jié)、毒邪入侵等相關(guān)，并以補(bǔ)益正氣、去除毒邪、散結(jié)等為治療原則[9]。復(fù)方苦參注射液由苦參、白土苓制備而成，具有利濕、散結(jié)、解毒、止痛之效，是為胃癌治療的代表中藥制劑。復(fù)方苦參注射液輔助治療胃癌在臨床較多，均呈現(xiàn)出抑制腫瘤生長、增強(qiáng)療效，提高機(jī)體免疫力和安全性好的特點(diǎn)[10]。黃晨等[11]在動(dòng)物及細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中證明，復(fù)方苦參注射液聯(lián)合化療藥物對胃癌細(xì)胞有著協(xié)同增效的作用，能有效抑制胃癌細(xì)胞的增殖、誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡。

T 細(xì)胞亞群CD4＋、CD8＋在人體免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用[12]。宋謙等[13]研究表明，檢測胃癌患者外周血CD3＋、CD4＋、CD8＋等免疫細(xì)胞水平，可以為胃癌患者機(jī)體免疫狀態(tài)做初步評估。本研究發(fā)現(xiàn)胃癌患者外周血的CD3＋、CD4＋、CD4＋/CD8＋水平在治療前均呈現(xiàn)較低水平，在應(yīng)用了藥物后，呈現(xiàn)一定程度的提升，且復(fù)方苦參注射液組提升效果更為明顯；而CD8＋的水平在治療前較正常水平高，在治療后呈現(xiàn)下降趨勢，復(fù)方苦參注射液組下降趨勢較為明顯，結(jié)果顯示出復(fù)方苦參注射液的應(yīng)用對于機(jī)體的免疫調(diào)節(jié)具有積極的作用，體現(xiàn)出它對于機(jī)體免疫功能的增強(qiáng)作用。

腫瘤具有多態(tài)性，單一的腫瘤標(biāo)志物很難具有較高的特異性和敏感度，血清腫瘤標(biāo)志物CEA、CA19-9、CA724，它們的水平表達(dá)與胃癌的病情程度密切相關(guān)[14]。CEA 屬含糖蛋白質(zhì)，來源于胚層上皮組織，一般情況下合成較少、表達(dá)甚微，但是當(dāng)胃腸道存在惡性腫瘤細(xì)胞時(shí)，它會(huì)過高表達(dá)、在血清內(nèi)水平明顯升高；CA19-9 屬低聚糖腫瘤相關(guān)抗原，在惡性消化道腫瘤中水平明顯升高[15]。CA724屬高分子糖蛋白，在正常生理狀態(tài)下呈低表達(dá)，在各種消化系統(tǒng)腫瘤會(huì)呈異常升高[16]。鄭曙光等[17]和謝茂高等[18]研究中，應(yīng)用的復(fù)方苦參注射液輔助化療中，與單獨(dú)的化療方案相比，治療后血清CEA、CA724、CA19-9 水平兩組均呈現(xiàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的降低，且復(fù)方苦參注射液組的降低趨勢更為明顯。鄭曙光的研究與本研究類似，本研究中進(jìn)行相關(guān)治療后，兩組的血清標(biāo)志物水平均降低，且應(yīng)用復(fù)方苦參注射液后降低趨勢較明顯。相關(guān)研究顯示，復(fù)方苦參注射液對于不同的化療方案治療胃癌均具有促進(jìn)其療效，增強(qiáng)化療效果和降低藥物不良反應(yīng)的作用[19-21]。此外，治療組在應(yīng)用復(fù)方苦參注射液后，對比對照組只使用SOX 化療方案，治療前后兩組的肝腎功能相關(guān)指標(biāo)對比均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明復(fù)方苦參注射液的應(yīng)用未增加肝腎功能的負(fù)擔(dān)，安全性較好。在胃腸道嘔吐反應(yīng)和骨髓抑制方面，治療組較對照組發(fā)生率明顯降低，說明治療組能夠有效緩解胃腸道和骨髓抑制反應(yīng)。

綜上所述，復(fù)方苦參注射液輔助SOX 方案治療晚期胃癌患者療效較好且安全性好，可增強(qiáng)化療效果、增強(qiáng)免疫功能和降低不良反應(yīng)的作用，臨床可廣泛使用。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突