西達(dá)本胺聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療治療外周T 細(xì)胞淋巴瘤的Meta 分析

張銘洋，包紅雨，施小鳳

1.南京醫(yī)科大學(xué)，江蘇 南京 210029

2.南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院 血液科，江蘇 南京 210003

外周T 細(xì)胞淋巴瘤是一種起源于胸腺中成熟T細(xì)胞和NK 細(xì)胞的惡性腫瘤增殖性疾病，在我國(guó)占所有非霍奇金淋巴瘤的20%～30%[1-3]。外周T 細(xì)胞淋巴瘤侵襲性強(qiáng)、進(jìn)展快，針對(duì)外周T 細(xì)胞淋巴瘤初治患者，臨床多推薦采用CHOP（環(huán)磷酰胺＋阿霉素＋長(zhǎng)春新堿＋強(qiáng)的松）或CHOP 樣方案進(jìn)行一線治療，然而除間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽(yáng)性間變性大細(xì)胞淋巴瘤外，其余病理類(lèi)型預(yù)后均較差，5 年生存率在22%～43%[4-7]。對(duì)于復(fù)發(fā)難治外周T細(xì)胞淋巴瘤患者，治療應(yīng)答率更低，預(yù)后更差。近年來(lái)，以組蛋白去乙?；敢种苿榇淼陌邢蛩幬镌谕庵躎 細(xì)胞淋巴瘤的治療上逐步嶄露頭角。研究發(fā)現(xiàn)，在細(xì)胞中核心組蛋白的乙?；钚栽黾映３Ｌ崾救旧|(zhì)基因轉(zhuǎn)錄的活性。組蛋白去乙酰化酶抑制劑可以提高細(xì)胞中染色質(zhì)組蛋白乙?；?，誘導(dǎo)染色質(zhì)重塑，改變基因表達(dá)，從而產(chǎn)生改變腫瘤表觀遺傳、阻滯細(xì)胞周期、促進(jìn)細(xì)胞凋亡、延緩腫瘤進(jìn)展等抗腫瘤作用。

作為我國(guó)原研的組蛋白去乙?；敢种苿┪鬟_(dá)本胺從研發(fā)成功就一直備受關(guān)注，成為國(guó)內(nèi)第1個(gè)獲得治療復(fù)發(fā)或難治性外周T 細(xì)胞淋巴瘤審批的新型抗腫瘤藥物。西達(dá)本胺主要針對(duì)Ⅰ類(lèi)組蛋白去乙酰化酶中的1、2、3 亞型和第Ⅱb 類(lèi)的10 亞型，通過(guò)抑制相應(yīng)亞型Ⅰ類(lèi)組蛋白去乙?；付{(diào)控腫瘤表觀遺傳，此外還可以通過(guò)介導(dǎo)免疫殺傷、調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞活性、增強(qiáng)放化療敏感性等多條途徑發(fā)揮抗腫瘤作用。在關(guān)鍵性II 期試驗(yàn)中，西達(dá)本胺單藥治療復(fù)發(fā)難治性外周T 細(xì)胞淋巴瘤的客觀緩解率為28%，中位無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期分別為2.1、21.4 個(gè)月，多數(shù)不良事件為1 級(jí)或2 級(jí)，最常見(jiàn)的3、4 級(jí)不良反應(yīng)分別是血小板減少、白細(xì)胞減少和中性粒細(xì)胞減少，提示西達(dá)本胺具有良好的單藥藥效和較低的毒性[8-9]。國(guó)內(nèi)外已進(jìn)行多項(xiàng)基于西達(dá)本胺的臨床研究，一部分臨床研究將西達(dá)本胺與常規(guī)化療聯(lián)合應(yīng)用取得了優(yōu)于常規(guī)化療治療的療效。本文通過(guò)Meta 分析研究各項(xiàng)樣本和結(jié)果，進(jìn)行西達(dá)本胺聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療與標(biāo)準(zhǔn)化療治療外周T 細(xì)胞淋巴瘤比較，以期提高治療方案的可信度。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

搜索了中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普、Web of Science、PubMed、Cochrane Library、Embase 等數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間為從數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)到2023 年6 月，使用主題詞＋自由詞進(jìn)行文獻(xiàn)檢索，同時(shí)手工檢索納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，以擴(kuò)大檢索范圍。英文檢索詞：Tucidinostat、Chidamide、lymphoma、PTCL、Randomized Controlled Trial、Comparative Study 等。中文檢索詞：西達(dá)本胺、外周T 細(xì)胞淋巴瘤、組蛋白去乙?；敢种苿┑?。將篩選的文章導(dǎo)入到NoteExpress 剔除重復(fù)文獻(xiàn)，并對(duì)標(biāo)題、摘要和參考文獻(xiàn)列表進(jìn)行篩選，以確定符合條件的研究，并棄去明顯不相關(guān)的文獻(xiàn)。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究類(lèi)型 前瞻性的隨機(jī)對(duì)照研究、隊(duì)列研究或回顧性的病例對(duì)照研究。

1.2.2 研究對(duì)象 T 細(xì)胞淋巴瘤患者。

1.2.3 干預(yù)措施 對(duì)照組為標(biāo)準(zhǔn)化療，試驗(yàn)組為西達(dá)本胺聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療。

1.2.4 結(jié)局 至少包含總生存期（OS）、無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）、完全緩解率（CR）、客觀緩解率（ORR）中1 項(xiàng)。

1.2.5 排除標(biāo)準(zhǔn) 綜述、案例報(bào)道、薈萃分析、社論等。無(wú)參考數(shù)據(jù)可供研究；非比較性研究。

從納入的研究中提取以下信息：第一作者的姓名、發(fā)表年份、研究設(shè)計(jì)、治療方案、近期療效、遠(yuǎn)期療效等。數(shù)據(jù)綜合的主要終點(diǎn)為CR、ORR、1年生存率、1 年無(wú)進(jìn)展生存率。

1.3 納入研究的質(zhì)量和偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

按照納入研究類(lèi)型，由2 位研究員獨(dú)立進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。非隨機(jī)對(duì)照研究采用NOS 評(píng)分進(jìn)行評(píng)價(jià)，其中≥5 分表明研究方法質(zhì)量高[10]。隨機(jī)對(duì)照研究采用7 分制Jadad 量表進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，其中≥4 分表明研究方法質(zhì)量高。如果納入研究數(shù)量超過(guò)10篇，則通過(guò)繪制漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚評(píng)價(jià)。

1.4 數(shù)據(jù)分析

應(yīng)用Cochrane 中心提供的Revman 5.4 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理分析。使用漏斗圖調(diào)查發(fā)表偏倚。結(jié)果表示為至事件發(fā)生時(shí)間結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)比（HR）或二分類(lèi)結(jié)局的比值比（OR），以及相關(guān)95%置信區(qū)間（CI）。以Q、I2檢驗(yàn)分析納入文獻(xiàn)的異質(zhì)性，當(dāng)納入各研究結(jié)果間不存在明顯異質(zhì)性（I2＜50%且P≥0.1）時(shí)，采用固定效應(yīng)模型分析；當(dāng)納入各研究結(jié)果之間存在明顯異質(zhì)性（I2≥50%且P＜0.1）時(shí)，則需對(duì)可能導(dǎo)致異質(zhì)性的研究進(jìn)行敏感性分析，去除異質(zhì)性，然后進(jìn)行評(píng)價(jià)和分析，未能找到異質(zhì)性來(lái)源者，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。本研究為雙側(cè)檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α＝0.05。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)的基本特征

最終篩選符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)為10 篇，7 篇隊(duì)列研究，3 篇隨機(jī)對(duì)照研究，其中494 例患者接受了西達(dá)本胺聯(lián)合或不聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療治療，見(jiàn)圖1。表1描述了納入的10 項(xiàng)研究的特征，非隨機(jī)對(duì)照研究采用NOS 評(píng)分，隨機(jī)對(duì)照研究采用Jadad 評(píng)分。中位樣本量為39 例（30～104 例）。由于外周T 細(xì)胞淋巴瘤無(wú)標(biāo)準(zhǔn)治療方案，標(biāo)準(zhǔn)化療方案不盡相同，但均在指南推薦范圍內(nèi)。西達(dá)本胺聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療組則在標(biāo)準(zhǔn)化療方案基礎(chǔ)上加用西達(dá)本胺治療。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征Table 1 General information of the included literature

圖1 文獻(xiàn)篩選流程Fig.1 Literature screening process

2.2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

本分析共納入10 篇文獻(xiàn)，僅3 篇為隨機(jī)對(duì)照研究。在3 篇隨機(jī)對(duì)照研究中，有2 項(xiàng)研究應(yīng)用“隨機(jī)數(shù)字表法”進(jìn)行分組[13,15]，1 項(xiàng)研究?jī)H提及“隨機(jī)”，并未說(shuō)明具體方法[11]，3 項(xiàng)研究均無(wú)失訪、退出病例，均未描述是否進(jìn)行隨機(jī)化隱藏、盲法、意向性研究。Jadad 積分為2～3 分，均為低質(zhì)量研究。

2.3 Meta 分析結(jié)果

2.3.1 CR 共有10 篇文獻(xiàn)[11-20]報(bào)道了CR，見(jiàn)圖2。異質(zhì)性分析結(jié)果顯示：各文獻(xiàn)之間不存在高度異質(zhì)性（I2＝0，P＝0.88)，采用固定效應(yīng)模型分析。Meta 分析結(jié)果顯示西達(dá)本胺在外周T 細(xì)胞淋巴瘤治療中可顯著改善CR，與標(biāo)準(zhǔn)化療間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR＝1.93，95% CI（1.27～2.93），P＝0.002]。

圖2 兩組CR 比較的Meta 分析森林圖Fig.2 Forest plot of Meta-analysis of CR

2.3.2 ORR 共有10 篇文獻(xiàn)[11-20]報(bào)道了ORR，見(jiàn)圖3。異質(zhì)性分析結(jié)果顯示：各文獻(xiàn)之間不存在高度異質(zhì)性（I2＝0%，P＝0.58），采用固定效應(yīng)模型分析。Meta 分析結(jié)果顯示西達(dá)本胺在外周T 細(xì)胞淋巴瘤治療中可顯著改善ORR，與標(biāo)準(zhǔn)化療間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR＝2.73，95% CI（1.83～4.09），P＜0.000 01]。

圖3 兩組ORR 比較的Meta 分析森林圖Fig.3 Forest plot of Meta-analysis of ORR

2.3.3 1 年生存率 共有4 篇文獻(xiàn)[16-17,19-20]報(bào)道了1 年生存率，見(jiàn)圖4。異質(zhì)性分析結(jié)果顯示：各文獻(xiàn)之間不存在高度異質(zhì)性（I2＝29%，P＝0.24)，采用固定效應(yīng)模型分析。Meta 分析結(jié)果顯示西達(dá)本胺在外周T 細(xì)胞淋巴瘤治療中可顯著改善1 年生存率，與標(biāo)準(zhǔn)化療間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR＝2.18，95% CI（1.24～3.83），P＝0.007]。

圖4 兩組1 年生存率比較的Meta 分析森林圖Fig.4 Forest plot of Meta-analysis of one-year OS rate

2.3.4 1 年無(wú)進(jìn)展生存率 共有3 篇文獻(xiàn)[17,19-20]報(bào)道1 年無(wú)進(jìn)展生存率，見(jiàn)圖5。異質(zhì)性分析結(jié)果顯示：各文獻(xiàn)之間不存在高度異質(zhì)性（I2＝15%，P＝0.31），采用固定效應(yīng)模型分析。Meta 分析結(jié)果顯示西達(dá)本胺在外周T 細(xì)胞淋巴瘤治療中可顯著改善1年生存率，與標(biāo)準(zhǔn)化療間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR＝2.15，95% CI（1.16～3.99），P＝0.02]。

圖5 兩組1 年無(wú)進(jìn)展生存率比較的Meta 分析森林圖Fig.5 Forest plot of Meta-analysis of one-year PFS rate

2.4 發(fā)表偏倚分析

對(duì)納入的10 篇文章使用漏斗圖方法進(jìn)行發(fā)表偏倚評(píng)估的分析，見(jiàn)圖6。結(jié)果顯示漏斗圖左右兩邊不完全對(duì)稱(chēng)，考慮納入研究的文獻(xiàn)之間存在發(fā)表偏倚。納入研究P值均小于0.05，提示納入研究具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖6 以CR、ORR 為基準(zhǔn)的漏斗圖Fig.6 Funnel plot analysis based on CR and ORR

3 討論

外周T 細(xì)胞淋巴瘤作為一種侵襲性強(qiáng)的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，目前有效治療方案尚不明確，臨床多以CHOP 方案為基礎(chǔ)進(jìn)行化療。黃慧強(qiáng)等[6]對(duì)CHOP 方案治療外周T 細(xì)胞淋巴瘤隨訪中發(fā)現(xiàn)，單純化療患者的總有效率為69.5%，復(fù)發(fā)患者的客觀緩解率為55.5%。然而化療遠(yuǎn)期效果仍不佳，大部分死于腫瘤進(jìn)展或復(fù)發(fā)，5 年生存率僅22%。這意味著盡管采用標(biāo)準(zhǔn)CHOP方案化療可以獲得較高的臨床緩解率，但不能完全轉(zhuǎn)化為對(duì)患者更有益的無(wú)進(jìn)展生存期和生存率，遠(yuǎn)期預(yù)后仍較差，因此分子靶向藥物在在延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間、改善生存質(zhì)量等方面被寄予厚望。

西達(dá)本胺作為苯酰胺類(lèi)組蛋白去乙酰化酶選擇性抑制劑，具有更強(qiáng)的酶抑制作用，可通過(guò)抑制相應(yīng)Ⅰ類(lèi)組蛋白去乙?；竵喰鸵蕴岣呒?xì)胞內(nèi)染色體組蛋白乙?；?，調(diào)節(jié)相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而導(dǎo)致基因表達(dá)變化，實(shí)現(xiàn)表觀遺傳的改變[21]。西達(dá)本胺還通過(guò)抑制細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和細(xì)胞分化、抑制血管生成、增加NK 細(xì)胞殺傷敏感性進(jìn)一步提高腫瘤抑制水平[22-24]。有研究表明，西達(dá)本胺對(duì)正常細(xì)胞的毒性明顯較低，對(duì)惡性腫瘤有顯著選擇性，意味著可能存在更高的安全性[21]。西達(dá)本胺還可能通過(guò)抑制少數(shù)細(xì)胞系的DNA 修復(fù)反應(yīng)，來(lái)增加化療和放療對(duì)DNA 的損傷，而增加腫瘤細(xì)胞的敏感性[25-26]。目前西達(dá)本胺已被批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)或難治性外周T 細(xì)胞淋巴瘤，但與傳統(tǒng)化療方案臨床應(yīng)用中有效性的比較尚無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)定論[8]。

本研究結(jié)果表明：對(duì)于外周T 細(xì)胞淋巴瘤患者，西達(dá)本胺聯(lián)合化療相較單純化療在完全緩解率、客觀緩解率、1 年生存率、1 年無(wú)進(jìn)展生存率均優(yōu)于單純化療。進(jìn)一步說(shuō)明了西達(dá)本胺的抗腫瘤作用，并且與標(biāo)準(zhǔn)化療聯(lián)用后還可以通過(guò)增強(qiáng)放化療敏感性等途徑增強(qiáng)化療療效，進(jìn)一步改善患者臨床緩解率、提高患者長(zhǎng)期預(yù)后水平。在本研究納入的10 項(xiàng)研究中，有4 項(xiàng)研究（張克娟[11]、王慧等[12]、張敏[15]、Wang 等[20]）將西達(dá)苯胺應(yīng)用于復(fù)發(fā)難治性外周T 細(xì)胞淋巴瘤中，其ORR 分別為85.7%、86.8%、85.0%、64.9%，其中Wang 等[20]中加用西達(dá)苯胺后1 年無(wú)進(jìn)展生存率、1 年生存率分別為31.0%、63.0%，各項(xiàng)預(yù)后指標(biāo)均顯著高于標(biāo)準(zhǔn)化療組。這意味著盡管外周T 細(xì)胞淋巴瘤復(fù)發(fā)后，治療效果差，僅使用CHOP 等傳統(tǒng)化療方案難以使患者獲益，加入西達(dá)本胺可在一定程度上提高治療應(yīng)答率，改善患者遠(yuǎn)期預(yù)后，延長(zhǎng)患者生存壽命。另外，在本研究納入的10 項(xiàng)研究中，有3 項(xiàng)研究（李莉等[14]、賴(lài)文普等[17]、Wang 等[19]）將西達(dá)本胺聯(lián)合化療應(yīng)用于外周T 細(xì)胞淋巴瘤初治中，西達(dá)苯胺聯(lián)合化療組ORR 分別為82.4%、75.0%、77.4%，標(biāo)準(zhǔn)化療組ORR 分別為60.0%、46.7%、72.6%。其中Wang 等[19]中加用西達(dá)苯胺后1 年無(wú)進(jìn)展生存率、1 年生存率分別為54.1%、85.1%，而標(biāo)準(zhǔn)化療組為44.6%、66.7%。上述研究患者1 年生存率、1 年無(wú)進(jìn)展生存率的提高，除初治患者耐藥性更低、依從性更高、臨床分期更早等可能因素外，還提示了西達(dá)本胺早期加入外周T 細(xì)胞淋巴瘤的初治治療可能通過(guò)使患者獲得更高的客觀緩解率，從而延緩甚至避免患者進(jìn)入臨床復(fù)發(fā)階段，最終達(dá)到延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存、獲得更高的生存效益的治療效果。西達(dá)本胺早期加入治療的患者獲益性仍需更多研究分析。

本研究也存在一定的局限性：（1）納入研究均為回顧性分析，無(wú)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)納入，并且有一部分原始研究文獻(xiàn)的樣本量小；實(shí)驗(yàn)和相關(guān)數(shù)據(jù)有限，不能進(jìn)行亞組分析，如針對(duì)特定淋巴瘤類(lèi)型的治療、IPI 分級(jí)等，但是從整體來(lái)看本研究仍有一定意義。（2）隨訪時(shí)間不足，可能產(chǎn)生結(jié)局誤差。（3）本分析沒(méi)有以單個(gè)患者為最小單位進(jìn)行數(shù)據(jù)收集，應(yīng)為通常以單個(gè)患者數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)的進(jìn)行Meta 分析可以提供更精準(zhǔn)的分析。（4）缺少針對(duì)2 種方案不良反應(yīng)的Meta 分析。因此，本研究結(jié)果仍需要更多臨床研究，尤其是隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)加以佐證。（5）由于研究數(shù)據(jù)、樣本量限制，本研究沒(méi)有進(jìn)行西達(dá)本胺單藥治療與西達(dá)本胺聯(lián)合化療療效的比較，然而有研究結(jié)果表明，西達(dá)本胺單藥治療客觀緩解率優(yōu)于聯(lián)合化療，OS、PFS 較聯(lián)合化療差[27]。由于實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)、樣本量不足，無(wú)法通過(guò)統(tǒng)計(jì)對(duì)此結(jié)論進(jìn)一步分析，希望未來(lái)能拓展更多的實(shí)驗(yàn)對(duì)以上3 種治療方案分析研究。

綜上所述，在外周T 細(xì)胞淋巴瘤治療中，與標(biāo)準(zhǔn)化療相比，西達(dá)本胺聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療在ORR、OS、PFS 方面均更優(yōu)，但需要更長(zhǎng)的隨訪時(shí)間、更多的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、研究層面更深的研究來(lái)進(jìn)一步證實(shí)這些結(jié)果。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突