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    基于FAERS 數(shù)據(jù)庫對瑞波西利不良事件的信號檢測與分析

    2023-11-24 12:39:48孫彩紅李文鳳梁瑜李曉崔萌納江凱全香花
    現(xiàn)代藥物與臨床 2023年10期
    關(guān)鍵詞:瑞波抑制劑信號

    孫彩紅 ,李文鳳,梁瑜,李曉,崔萌納,江凱,全香花*

    1.青島大學(xué)附屬醫(yī)院 藥學(xué)部,山東 青島 266003

    2.延邊大學(xué) 藥學(xué)院,吉林 延吉 133002

    3.青島大學(xué)附屬醫(yī)院 乳腺病診療中心,山東 青島 266003

    內(nèi)分泌治療是激素受體陽性(HR)、人表皮生長因子受體2 陰性(HER2)乳腺癌的重要治療方式,然而有的患者在初始內(nèi)分泌治療就不敏感,還有患者在治療一段時間后會產(chǎn)生耐藥性[1]。這些患者預(yù)后較差,需要新的治療方法,內(nèi)分泌治療聯(lián)合細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4/6(CDK4/6)抑制劑是一個重要的治療策略,兩者聯(lián)合療效顯著。瑞波西利是目前唯一一個能使患者在絕經(jīng)前/絕經(jīng)后總生存期均獲益的CDK4/6 抑制劑,在2017 年3 月13日,瑞波西利獲美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)上市,并于2023 年1 月19 日又獲得國家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)批準(zhǔn)上市,為HR+/HER2-乳腺癌患者帶來新治療選擇。

    瑞波西利的不良反應(yīng)在國內(nèi)外陸續(xù)被報道,但因上市時間較短,真實(shí)世界研究數(shù)據(jù)有限,臨床安全性還需要進(jìn)一步評估。本研究通過檢索美國食品藥品監(jiān)督管理局不良事件報告系統(tǒng)(FAERS)中的數(shù)據(jù),對瑞波西利藥物不良事件(ADE)進(jìn)行信號挖掘并分析,為該藥臨床安全應(yīng)用提供參考。

    1 資料與方法

    1.1 數(shù)據(jù)來源

    OpenVigil 2.1 是一個在藥物警戒研究中被廣泛應(yīng)用的工具,其可在線進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘和數(shù)據(jù)分析[2]。本研究通過OpenVigil 2.1 工具檢索FAERS 數(shù)據(jù)庫中的數(shù)據(jù),限定時間為2017 年3 月13 日(上市時間)—2023 年3 月31 日,目標(biāo)藥物名稱限定為“Kisqali(商品名)”和“Ribociclib(通用名)”,獲取首要懷疑藥物(PS)為瑞波西利ADE 報告數(shù)據(jù)。

    1.2 方法

    1.2.1 數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化 根據(jù)《監(jiān)管活動醫(yī)學(xué)詞典》去標(biāo)準(zhǔn)和漢譯ADE 首選術(shù)語(PT),合并同一個PT的ADE 報告,并將這些PT 按照系統(tǒng)器官(SOC)進(jìn)行分類整理。

    1.2.2 數(shù)據(jù)篩選與統(tǒng)計分析 報告比值比法(ROR)通過比例失衡測量四格表進(jìn)行計算,見表1,其靈敏度高,能消除大量偏倚,但特異性相對較低,假陽性出現(xiàn)幾率大;貝葉斯可信區(qū)間遞進(jìn)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)法(BCPNN)在考慮比例失衡的同時,還應(yīng)用貝葉斯定律,通過計算信息成分成確定藥品與ADR 的信號強(qiáng)弱,使ADE 信號檢測結(jié)果更加穩(wěn)定,特異性更高,在早期回顧性ADE 信號挖掘研究中應(yīng)用廣泛[3]。但該方法易忽略其他信息,容易增加后期信號驗(yàn)證工作。本研究為了減少由單個算法產(chǎn)生的偏差,將2 種方法聯(lián)用,具體公式見表2。根據(jù)表2中的準(zhǔn)則進(jìn)行篩選PT,只有在同時滿足2 種算法的標(biāo)準(zhǔn)時才會產(chǎn)生1 個ADE 信號。最后為了減少并消除“適應(yīng)證偏倚”,需刪除與藥品適應(yīng)證相關(guān)的PT,確定最終分析的ADE 信號。

    表1 比例失衡測量四格表Table 1 Proportion imbalance measurement four-cell table

    表2 ROR 法與BCPNN 法公式Table 2 Formulas of ROR and BCPNN

    2 結(jié)果

    2.1 ADE 報告基本情況

    共檢索到瑞波西利為PS 的ADE 報告30 999份。本研究共挖掘出與瑞波西利相關(guān)的371 個ADE信號,涉及11 036 份ADE 報告,見表3。ADE 信號以女性(29 569 例,95.4%)和41 歲以上(14 653例,47.3%)的患者居多;ADE 信號較多在美國(6 170 例,20%)、歐洲(7 356 例,23.7%)等國家上報;亞洲國家,如中國(11 例,0.04%)、日本(3例,0.01%)上報數(shù)較少。ADE 信號共涉及23 個SOC,在各類檢查SOC、血液及淋巴系統(tǒng)疾病SOC、全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)、良性及惡性及性質(zhì)不明的腫瘤SOC、呼吸系統(tǒng)及胸及縱膈疾病SOC等分布廣泛,見表4。

    表3 基本信息Table 3 Basic information

    表4 SOC 分類結(jié)果Table 4 Results of SOC classification

    2.2 ADE 風(fēng)險信號分析

    由于惡性腫瘤本身具有局部浸潤和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的特點(diǎn),因此無法判斷腫瘤轉(zhuǎn)移、疾病進(jìn)展和治療改變等良性及惡性等性質(zhì)不明的腫瘤SOC 的ADE信號是否與瑞波西利存在必然聯(lián)系。此外,篩選并排除產(chǎn)品問題、各類損傷、中毒及手術(shù)并發(fā)證等與用藥無關(guān)的信號后,根據(jù)發(fā)病率和信號強(qiáng)度對ADE信號進(jìn)行排序,前20 位的PT 如表5 所示。由表可見,中性粒細(xì)胞減少癥、白細(xì)胞計數(shù)降低、脫發(fā)、食欲減退、便秘等信號發(fā)生頻次較高。

    表5 發(fā)生頻次排名前20 位的PTTable 5 Top 20 PT with frequency

    采用ROR 法和BCPNN 法對報告例數(shù)排名前100 位(9 226 個,占總ADE 的83.6%)的ADE 進(jìn)行檢測,如表6 所示,共有66 個可疑信號生成,包含28 個說明書中未提及的可疑信號。這些ADE 在各類檢查、血液及淋巴系統(tǒng)疾病、全身疾病及給藥部位各種反應(yīng)、皮膚及皮下組織類疾病等14 類SOC內(nèi)均有所分布。說明書提及的中性粒細(xì)胞減少癥、白細(xì)胞減少癥、心電圖QT 間期延長、白癜風(fēng)等ADE表現(xiàn)出強(qiáng)信號,除此之外,說明書未收錄的ADE 如大紅細(xì)胞癥、丹毒、日光性雀斑樣痣、免疫功能降低等也表現(xiàn)出較強(qiáng)的信號。

    表6 瑞波西利不良反應(yīng)風(fēng)險信號強(qiáng)度檢測結(jié)果Table 6 Detection results of signal intensity of adverse reaction risk of ribociclib

    3 討論

    瑞波西利能選擇性抑制CDK4/6,恢復(fù)細(xì)胞周期控制,阻斷腫瘤細(xì)胞增殖。瑞波西利也是目前唯一一個使患者在絕經(jīng)前和絕經(jīng)后總生存期均有所獲益的CDK4/6 抑制劑,該藥可以與芳香化酶抑制劑或氟維司群聯(lián)用,作為乳腺癌患者的初始內(nèi)分泌治療或者疾病進(jìn)展后的的內(nèi)分泌治療。其能有效延長患者的無進(jìn)展生存期和總生存期,使患者有更好的健康生活質(zhì)量結(jié)局[4]。在醫(yī)療負(fù)擔(dān)支出方面,有研究顯示,與其它CDK4/6 抑制劑相比,瑞波西利因ADE 造成的醫(yī)療負(fù)擔(dān)更少[5],患者的住院費(fèi)用及門診費(fèi)用相對更低[6],為真實(shí)世界患者帶來了更低的成本選擇。此外,其能逆轉(zhuǎn)乳腺癌內(nèi)臟危象[7],在腦轉(zhuǎn)移患者中也療效顯著[8]。近年來,瑞波西利在髓母細(xì)胞瘤[9]、宮頸癌[10]、卵巢癌[11]等也有相關(guān)研究。隨著瑞波西利在中國的獲批上市,臨床使用率也越來越高。因此,挖掘瑞波西利的ADE 信號不僅對評估藥物的安全性至關(guān)重要,還可平衡臨床治療方案的風(fēng)險與獲益,故本研究基于FAERS 的數(shù)據(jù)對瑞波西利的ADE 進(jìn)行了挖掘與分析。

    截止到2023 年3 月31 日,共收集到瑞波西利11 036 份ADE。其中美國、歐洲較多,占43.7%,我國報道的例數(shù)相對較少,占比0.04%。這可能與FAERS 數(shù)據(jù)庫開發(fā)、藥物原產(chǎn)地、藥物上市時間、藥物使用頻率以及人種差異有關(guān)。在ADE 信號所累及的23 個SOC 中,信號數(shù)及報告數(shù)較多的各類檢查SOC、血液及淋巴系統(tǒng)疾病SOC、全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)SOC 與說明書的描述一致。

    在各種檢查SOC 中,信號數(shù)和報告數(shù)均居首位,遠(yuǎn)高于其他SOC,報告數(shù)較多的ADE 信號有白細(xì)胞計數(shù)降低(ROR=13.43,IC=3.66)、心電圖QT 間期延長(ROR=16.1,IC=3.95)、中性粒細(xì)胞計數(shù)降低(ROR=13.53,3.72)。在1 項(xiàng)III 期臨床試驗(yàn)(MONALEESA-2)[12]中發(fā)現(xiàn),瑞波西利發(fā)生中性粒細(xì)胞減少和白細(xì)胞減少的的發(fā)生率分別為76.9%、32.9%。然而這種骨髓抑制與化療藥物的血液毒性不同,瑞波西利通過抑制細(xì)胞周期產(chǎn)生的骨髓抑制是可逆且短暫的,在停藥后即可恢復(fù),甚至邊服藥邊回升,且不會發(fā)展成中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱[13]。但骨髓抑制嚴(yán)重程度會影響藥物使用劑量,劑量減少后可能對藥物療效產(chǎn)生影響,不能使患者得到最大獲益。故提示臨床醫(yī)生和藥師在患者服用藥物期間應(yīng)囑托患者按時復(fù)查血常規(guī),出現(xiàn)ADE 時應(yīng)及時對癥治療,必要時減量或停藥。QT 間期延長可能會引起室性心動過速,導(dǎo)致心房顫動,危及生命。在用瑞波西利的第1 周期,0.9%的患者會因QT間期延長而調(diào)整劑量或停藥,在實(shí)際應(yīng)用中也有相關(guān)案例報道[14]。若與CYP3A4 強(qiáng)抑制劑和誘導(dǎo)劑、石榴和葡萄柚(包括果汁)等聯(lián)用能增加瑞波西利濃度的物質(zhì)聯(lián)用,會加重心臟毒性,應(yīng)嚴(yán)格避免。若患者出現(xiàn)頭暈、心悸等非特異性癥狀,應(yīng)及時減量或停藥并對癥治療。此外,瑞波西利在臨床使用中除與CYP3A4強(qiáng)抑制劑和誘導(dǎo)劑聯(lián)用引發(fā)心臟毒性外,其與辛伐他汀聯(lián)用會誘導(dǎo)橫紋肌溶解癥[15]、與二甲雙胍聯(lián)用使后者血漿濃度升高造成嚴(yán)重乳酸酸中毒伴急性呼吸衰竭[16],故在臨床給藥時應(yīng)避免與此類藥品聯(lián)用。

    在血液及淋巴系統(tǒng)疾病SOC,挖掘到的ADE信號除中性粒細(xì)胞減少癥(ROR=14.89,IC=3.78)、白細(xì)胞減少癥(ROR=11.93,IC=3.53)外。還挖掘到血小板減少癥(ROR=3.21,IC=1.67)、大紅細(xì)胞癥(ROR=22.53,IC=4.47)的ADE 信號。有研究曾報道瑞波西利會引起血小板功能障礙,甚至有出血傾向[17],臨床需充分關(guān)注。大紅細(xì)胞癥雖在說明書中未提及,但信號強(qiáng)度較高,與瑞波西利關(guān)聯(lián)性強(qiáng),臨床工作者應(yīng)重點(diǎn)監(jiān)測患者相關(guān)指標(biāo),按需補(bǔ)充葉酸、維生素B12等。此外,F(xiàn)DA曾黑盒警告CDK4/6 抑制劑的血栓風(fēng)險[18],本研究亦挖掘到腔靜脈血栓(ROR=6.83,IC=2.76)的ADE 信號。在1 項(xiàng)隨機(jī)III 期試驗(yàn)(MONALEESA-7)[19]中,瑞波西利靜脈血栓率達(dá)2.7%,在真實(shí)世界中血栓形成率更高,達(dá)8.3%[20]。故在臨床使用中更需重視此類風(fēng)險,及時對癥治療,避免發(fā)生更嚴(yán)重的后果。

    有關(guān)呼吸系統(tǒng)、胸及縱隔疾病SOC 相關(guān)風(fēng)險信號,歐盟和FDA 發(fā)出警示CDK4/6 抑制劑會引起間質(zhì)性肺炎,雖發(fā)生率低,但其危險性較高,有的甚至出現(xiàn)了死亡案件[21]。本研究中亦挖掘到肺部炎癥(ROR=1.61,IC=2.91)的ADE 風(fēng)險信號。瑞波西利實(shí)際應(yīng)用中,有研究報道患者用藥后產(chǎn)生急性胸痛、呼吸急促,排除放射性肺炎、菌群感染后確診間質(zhì)性肺炎,隨后進(jìn)行潑尼龍類固醇激素治療(1.5 mg/kg),1 周后有所改善,并永久停藥[22]。瑞波西利肺毒性與其他CDK4/6 抑制劑相比,發(fā)生比例相對較低,占15.4%,在用藥后1 周~15 個月均有可能發(fā)生[23]。因此臨床工作者應(yīng)重點(diǎn)監(jiān)測咳嗽、呼吸困難等與肺毒性相關(guān)的癥狀,根據(jù)嚴(yán)重程度及時調(diào)整劑量或停藥,并盡早采用給予患者全身類固醇、吸氧等治療措施。

    臨床前研究表明瑞波西利能使已經(jīng)存在的免疫反應(yīng)激活,對HR+乳腺癌患者的外周先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)有顯著影響[24]。但在實(shí)際應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)瑞波西利會導(dǎo)致患者免疫反應(yīng)降低,如引起廣泛白癜風(fēng)樣病變[25]?;颊呤紫瘸霈F(xiàn)彌漫性紅斑-水皰性皮疹,隨后演變成白癜風(fēng),它是一種自身免疫性皮膚病,起源于表皮功能性黑色素細(xì)胞的喪失,導(dǎo)致皮膚區(qū)域性色素減退。本研究亦挖掘到白癜風(fēng)(ROR=13.34,IC=3.72)的ADE 信號。此外,還有瑞波西利引發(fā)多形性紅斑、光敏性紅斑、灰樣皮膚病、Stevens-Johnson 綜合征等皮膚及皮下組織類疾病的報道[26]。這類ADE 會降低患者的生活質(zhì)量,影響治療依從性,發(fā)生頻率和嚴(yán)重程度影響臨床獲益,甚至危及患者生命。因此,若出現(xiàn)此類ADE,應(yīng)進(jìn)行皮膚病學(xué)評估、及時激素治療并停藥,密切隨訪。

    在心臟器官系統(tǒng),除了說明書上提及的QT 間期延長外,在瑞波西利實(shí)際應(yīng)用中還發(fā)現(xiàn),其會引起永久性二度II 型房室傳導(dǎo)阻滯[27]。本研究也挖掘到竇性心律失常(ROR=18.08,IC=4.15)的ADE信號,雖ADE 信號報告例數(shù)較少,但信號較強(qiáng),與瑞波西利相關(guān)性強(qiáng)。故在瑞波西利臨床使用中,應(yīng)積極、有效地監(jiān)測患者的心臟功能變化,避免發(fā)生更嚴(yán)重的ADE。在真實(shí)世界中發(fā)現(xiàn)瑞波西利還能引起血肌酐升高、轉(zhuǎn)氨酶升高、急性腎損傷[14,28]。本研究亦挖掘到相關(guān)ADE 信號,故臨床工作者要提醒患者定期查肝腎功能,早發(fā)現(xiàn)早治療;培養(yǎng)良好的生活習(xí)慣,如不熬夜、營養(yǎng)均衡、適量運(yùn)動等。

    本研究對FAERS 數(shù)據(jù)庫中上報的瑞波西利的相關(guān)ADE 進(jìn)行分析,采用ROR 法和BCPNN 法進(jìn)行信號挖掘,預(yù)測其ADE 風(fēng)險信號,所得數(shù)據(jù)與現(xiàn)行說明書基本一致,進(jìn)一步驗(yàn)證本研究的可靠性,為臨床用藥評估及藥物風(fēng)險管控提供參考。

    利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

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