重組牛堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子眼用凝膠聯(lián)合環(huán)孢素滴眼液治療中重度干眼癥的臨床研究

趙輝，馬玲玲，葉東升，周明輝

1.天長(zhǎng)市人民醫(yī)院 眼科，安徽 天長(zhǎng) 239300

2.蘇北人民醫(yī)院 眼科，江蘇 揚(yáng)州 225000

干眼癥屬于淚液分泌障礙性疾病，發(fā)病原因主要包括淚液分泌不足、淚液蒸發(fā)過多、淚液成分異常等[1]?；颊呖沙霈F(xiàn)眼疲勞、干澀感、異物感等，尤其是中重度干眼癥，臨床癥狀相對(duì)嚴(yán)重，患者的視力可出現(xiàn)明顯下降，從而嚴(yán)重影響到正常的工作、生活，同時(shí)也對(duì)患者的心理狀態(tài)不利，臨床應(yīng)積極予以治療?，F(xiàn)階段臨床針對(duì)干眼癥的治療主要根據(jù)嚴(yán)重程度、疾病類型給予個(gè)體化的治療方案，而藥物治療則是其中最主要的方法[2]。環(huán)孢素滴眼液是一種環(huán)狀多肽，具有免疫抑制作用，將其應(yīng)用于中重度干眼癥的治療中具有較好的效果，但療效仍有一定提升空間[3]。重組牛堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子眼用凝膠也是眼科常用藥物，對(duì)來源于中胚層和外胚層的細(xì)胞具有促進(jìn)修復(fù)和再生的作用[4]?；诖?，本研究納入天長(zhǎng)市人民醫(yī)院近年來就診的中重度干眼癥患者展開觀察，以探討重組牛堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子眼用凝膠聯(lián)合環(huán)孢素滴眼液治療中重度干眼癥的臨床效果。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取2020 年5 月—2023 年4 月天長(zhǎng)市人民醫(yī)院就診的88 例中重度干眼癥患者，其中男36 例，女52 例；年齡23～69 歲，平均（46.72±10.49）歲；病程3～34 個(gè)月，平均（19.28±6.03）個(gè)月；病情程度：中度52 例，重度36 例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）均符合中重度干眼癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；（2）既往無眼部手術(shù)及外傷史；（3）年齡18～70 歲；（4）無環(huán)孢素滴眼液使用禁忌證；（5）自愿簽署知情同意書；（6）雙眼患病，選擇病情較重的患眼為觀察眼。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）存在青光眼、白內(nèi)障等其他眼科疾病；（2）患有免疫系統(tǒng)疾病或惡性腫瘤；（3）伴有其他原因?qū)е碌难鄄扛蓾?；?）合并認(rèn)知障礙或精神疾?。唬?）近1 個(gè)月內(nèi)接受過同類藥品治療；（6）哺乳或妊娠期女性；（7）對(duì)重組牛堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子眼用凝膠中任何成份過敏；（8）合并心肺肝腎等臟器功能障礙；（9）不能積極配合Schirmer Ⅰ試驗(yàn)（無麻醉）[SⅠt（無麻醉）]等眼表狀況檢查；（10）存在其他急慢性感染。

1.2 藥物

重組牛堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子眼用凝膠由珠海億勝生物制藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格21 000 U/5 g，產(chǎn)品批號(hào) 05200310、05210608、052212A14、052302A03；環(huán)孢素滴眼液由沈陽興齊眼藥股份有限公司生產(chǎn)，規(guī)格0.4 mL∶0.2 mg，產(chǎn)品批號(hào)200102、210304、220401、230108。

1.3 分組和治療方法

使用隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為對(duì)照組和治療組，每組各44 例。其中，對(duì)照組男19 例，女25例；年齡25～69 歲，平均（47.21±10.04）歲；病程3～32 個(gè)月，平均（19.05±5.86）個(gè)月；病情程度：中度24 例，重度20 例。治療組男17 例，女27例；年齡23～68 歲，平均（46.38±10.75）歲；病程4～34 個(gè)月，平均（19.65±6.27）個(gè)月；病情程度：中度28 例，重度16 例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

所有患者均給予相同的基礎(chǔ)治療，即糾正不良用眼習(xí)慣、心理疏導(dǎo)、加強(qiáng)營養(yǎng)及健康宣教。對(duì)照組給予環(huán)孢素滴眼液，每眼1 滴/次，4 次/d。治療組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上給予重組牛堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子眼用凝膠，涂于患眼，早晚各1 次。兩組療程均為8 周。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)[6]

治愈：SⅠt（無麻醉）測(cè)定多次均＞10 mm/5 min，癥狀消失，角膜熒光素染色（FL）、熒光素染色淚膜破裂時(shí)間（FBUT）分別為消退和＞10 s；好轉(zhuǎn)：SⅠt（無麻醉）測(cè)定多次顯示增加，癥狀減輕，F(xiàn)L、FBUT 分別較前減少和延長(zhǎng)；無效：臨床癥狀在治療后仍無改善，SⅠt（無麻醉）測(cè)定多次顯示未增加，癥狀無改善，F(xiàn)L、FBUT 無變化。

總有效率＝（治愈例數(shù)＋好轉(zhuǎn)例數(shù)）/總例數(shù)

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 眼表狀況指標(biāo) SⅠt（無麻醉）：測(cè)量患者閉眼5 min 后淚液浸潤置入結(jié)膜囊內(nèi)的Schirmer 試紙的長(zhǎng)度，10～15 mm 為正常值，測(cè)量值越低則眼表組織分泌功能越差。FL 評(píng)分：采取4 級(jí)評(píng)分法評(píng)分，按照無、輕度、中度及重度染色分別計(jì)0～3 分，按上、下、鼻側(cè)、顳側(cè)4 個(gè)象限分別評(píng)分，總分范圍0～12 分，得分越低提示患者角膜狀態(tài)越好[7]。FBUT：將熒光素鈉溶液滴入患者結(jié)膜囊內(nèi)，記錄瞬目涂抹均勻后出現(xiàn)首個(gè)黑斑的時(shí)間，＞10 s為正常值，測(cè)量值越低淚膜穩(wěn)定性越差。瞼板腺缺失面積評(píng)分：按無缺失、缺失＜1/3、缺失1/3～2/3、缺失＞2/3 分別計(jì)0～3 分，評(píng)分越低則瞼板腺缺失程度越輕[8]。

1.5.2 相關(guān)量表評(píng)分 眼表疾病指數(shù)量表（OSDI）：總分范圍0～100 分，涵蓋眼部癥狀、視覺功能、不同環(huán)境的癥狀情況3 個(gè)維度，共12 項(xiàng)問題，得分越低干眼病情越輕[9]。簡(jiǎn)式抑郁-焦慮-壓力量表（DASS-21）：分為抑郁、焦慮、壓力3 個(gè)子量表，各7 個(gè)條目，采用0～3 分的4 級(jí)評(píng)分法計(jì)分，總分0～63 分，得分越低情緒問題越輕[10]。

1.5.3 視覺質(zhì)量指標(biāo) 使用OQAS-Ⅱ視覺質(zhì)量分析系統(tǒng)（西班牙Visiometrics 公司）進(jìn)行，主要指標(biāo)包括調(diào)制傳遞函數(shù)截止頻率（MTF cut off）、斯特列爾比（SR）、淚膜動(dòng)態(tài)客觀散射指數(shù)（TF-OSI）；其中MTF cut off 值0～60 c/deg、SR 0～1，數(shù)值越大視覺質(zhì)量越好；TF-OSI 值＜0.6 屬于健康眼，＞1.2為干眼狀態(tài)，二者之間為臨界干眼。

1.5.4 血清白細(xì)胞介素-6（IL-6）檢驗(yàn)儀器為AU580 型全自動(dòng)生化分析儀（美國貝克曼），方法為化學(xué)發(fā)光免疫，試劑由鄭州安圖生物公司提供。在清晨患者空腹?fàn)顟B(tài)下，抽取肘部靜脈血3 mL，置入真空采血管內(nèi)，以3 500 r/min 的速率離心5 min，分離血清進(jìn)行IL-6 水平的檢驗(yàn)；具體操作嚴(yán)格遵照說明書進(jìn)行。

1.6 不良反應(yīng)觀察

治療期間，對(duì)兩組患者在治療過程中發(fā)生的不良反應(yīng)情況進(jìn)行記錄。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

運(yùn)用SPSS 27.0 統(tǒng)計(jì)軟件包處理數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料、計(jì)量資料分別以百分比、表示，分別行χ2、t檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

治療后，治療組患者總有效率是95.45%，顯著高于對(duì)照組的81.82%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效比較Table 1 Comparison on clinical efficacy between two groups

2.2 兩組眼表狀況指標(biāo)比較

治療后，兩組SⅠt（無麻醉）、FBUT 顯著增加，而FL 評(píng)分、瞼板腺缺失面積評(píng)分顯著降低（P＜0.05）；治療后，治療組眼表狀況指標(biāo)改善優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組眼表狀況指標(biāo)比較（）Table 2 Comparison on ocular surface condition index between two groups ()

表2 兩組眼表狀況指標(biāo)比較（）Table 2 Comparison on ocular surface condition index between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較：▲P＜0.05*P <0.05 vs same group before treatment;▲P <0.05 vs control group after treatment

2.3 兩組OSDI 評(píng)分、DASS-21 評(píng)分比較

治療后，兩組OSDI、DASS-21 評(píng)分均顯著降低（P＜0.05）；且以治療組顯著更低（P＜0.05），見表3。

表3 兩組OSDI 量表、DASS-21 評(píng)分比較（）Table 3 Comparison on OSDI scale and DASS-21 scores between two groups ()

表3 兩組OSDI 量表、DASS-21 評(píng)分比較（）Table 3 Comparison on OSDI scale and DASS-21 scores between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較：▲P＜0.05*P <0.05 vs same group before treatment;▲P <0.05 vs control group after treatment

2.4 兩組視覺質(zhì)量指標(biāo)和血清IL-6 水平比較

治療后，兩組MTF cut off、SR 均顯著增高，而TF-OSI、血清IL-6 水平均顯著下降（P＜0.05）；治療后，治療組視覺質(zhì)量指標(biāo)和血清IL-6 水平改善更明顯（P＜0.05），見表4。

表4 兩組視覺質(zhì)量指標(biāo)和血清IL-6 水平比較（）Table 4 Comparison on visual quality index and serum IL-6 level between two groups ()

表4 兩組視覺質(zhì)量指標(biāo)和血清IL-6 水平比較（）Table 4 Comparison on visual quality index and serum IL-6 level between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較：▲P＜0.05*P <0.05 vs same group before treatment;▲P <0.05 vs control group after treatment

2.5 兩組不良反應(yīng)比較

治療期間，對(duì)照組出現(xiàn)輕微眼部刺激、結(jié)膜輕度充血各1 例，不良反應(yīng)發(fā)生率是4.55%；治療組發(fā)生輕微眼部刺痛感2 例，結(jié)膜輕度充血1 例，不良反應(yīng)發(fā)生率是6.82%，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

干眼癥全稱是角結(jié)膜干燥癥，是臨床眼科的常見病、多發(fā)病，主要由于淚液分泌不足或者蒸發(fā)過多，導(dǎo)致淚液數(shù)量、質(zhì)量、自然流動(dòng)性的其中任意1 項(xiàng)出現(xiàn)異常，從而引起淚膜不穩(wěn)定和（或）眼表損害。眼表是由淚液、細(xì)胞、神經(jīng)及免疫等維持平衡的整體，近年來隨著電子產(chǎn)品普及、空氣污染、角膜接觸鏡的使用及精神壓力等危險(xiǎn)因素的增加，致使淚液因素失衡，繼而在淚膜穩(wěn)定性、免疫炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡等機(jī)制作用下產(chǎn)生眼表組織損傷及神經(jīng)異常[11]。該病患者癥狀嚴(yán)重程度不一，輕度患者眼表損害較輕，視力受影響不明顯，經(jīng)人工淚液等藥物治療后即可康復(fù)；中重度患者由于眼表損傷程度較深，同時(shí)可伴角膜損傷，且晚期還會(huì)出現(xiàn)繼發(fā)感染，對(duì)視功能產(chǎn)生明顯的危害，增加了治療難度，常規(guī)治療效果明顯下降。環(huán)孢素滴眼液為眼科免疫抑制劑，將其用于中重度干眼癥治療中，能通過抑制炎性細(xì)胞浸潤、調(diào)節(jié)黏蛋白合成與分泌、抗淚腺泡細(xì)胞凋亡、增加結(jié)膜杯狀細(xì)胞密度等方式，發(fā)揮增加淚液量、減少眼表損害的作用，從而緩解患者干眼相關(guān)癥狀[12]。但本品單獨(dú)使用時(shí)起效慢、用藥周期長(zhǎng)，療效有限，損傷的眼表和角膜無法迅速愈合，故臨床應(yīng)配合其他藥物治療。

本次研究顯示，治療后治療組總有效率、SⅠt（無麻醉）、FBUT 數(shù)值顯著高于對(duì)照組，F(xiàn)L 評(píng)分、瞼板腺缺失面積評(píng)分及OSDI 和DASS-21 評(píng)分則顯著低于對(duì)照組，上述結(jié)果提示,應(yīng)用重組牛堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子眼用凝膠聯(lián)合環(huán)孢素滴眼液治療中重度干眼癥能取得更佳效果，患者淚液分泌功能和淚膜穩(wěn)定性得到明顯提高，同時(shí)眼表損傷、臨床癥狀及不良心理狀態(tài)均得到有效緩解。重組牛堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子眼用凝膠中的主要成分屬于一種多功能細(xì)胞生長(zhǎng)因子，能刺激來源于中胚層和神經(jīng)外胚層細(xì)胞的生長(zhǎng)，如角膜細(xì)胞、上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等，生物活性較為廣泛，該藥在創(chuàng)傷修復(fù)過程中的局部炎癥反應(yīng)、細(xì)胞增殖分化和肉芽組織形成、組織重建3 個(gè)階段均發(fā)揮出了不同程度的促進(jìn)作用。將其應(yīng)用于中重度干眼癥患者中，能通過與靶細(xì)胞受體結(jié)合，促進(jìn)角膜基質(zhì)中成纖維細(xì)胞、上皮細(xì)胞等的增殖、移行，從而增加了結(jié)膜杯狀細(xì)胞的數(shù)量、促進(jìn)了黏蛋白分泌，加快了損傷組織和功能的恢復(fù)，能較好地恢復(fù)眼表屏障的完整性，從而達(dá)到穩(wěn)定淚膜、增加淚液分泌量等效果，瞼板腺缺失面積、眼部不適癥狀亦隨之改善，患者由此出現(xiàn)的負(fù)性情緒也逐漸緩解[13]。此外在研究中發(fā)現(xiàn)，較對(duì)照組，治療組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異，提示聯(lián)合用藥未增加新的不良反應(yīng)，安全性有保證。

視覺質(zhì)量指標(biāo)是評(píng)價(jià)干眼癥患者療效的重要參考指標(biāo)，客觀指標(biāo)主要針對(duì)人眼光學(xué)成像質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，包括MTF cut off、SR、TF-OSI 等。其中MTF cut off 表示不同空間頻率物像對(duì)比度，即調(diào)制傳遞函數(shù)為0 時(shí)（分辨極限），人眼分辨的最大空間頻率，反映光線系統(tǒng)對(duì)不同空間頻率的傳遞能力，其數(shù)值越大視覺質(zhì)量越好；SR 是指調(diào)節(jié)傳遞函數(shù)曲線下方的面積，可反映低中高頻信息的總和，是視光學(xué)衡量視網(wǎng)膜成像質(zhì)量的重要指標(biāo)，數(shù)值越大說明成像質(zhì)量更好；TF-OSI 是從光學(xué)質(zhì)量方面評(píng)估淚膜的動(dòng)態(tài)變化，體現(xiàn)眼內(nèi)散射程度，有利于干眼癥的早期發(fā)現(xiàn)和療效評(píng)估[14]。中重度干眼癥患者中，由于淚膜不穩(wěn)定，相對(duì)于健康人來說更易在持續(xù)睜眼狀態(tài)下，產(chǎn)生視物模糊的癥狀，主要是因淚膜的局部變化使得光線進(jìn)入人眼的路徑改變，從而產(chǎn)生波前像差。此外，慢性炎癥反應(yīng)是引發(fā)干眼癥的重要病理機(jī)制，而IL-6 作為炎性反應(yīng)標(biāo)志物，在干燥應(yīng)力等因素影響下，眼表促炎因子釋放量增加，IL-6呈現(xiàn)高表達(dá)狀態(tài)，其主要通過參與結(jié)膜上皮細(xì)胞增生與分化及刺激多種細(xì)胞趨化因子產(chǎn)生協(xié)同炎癥反應(yīng)，而在干眼癥眼表損害中起到重要作用[15]。本研究對(duì)視覺質(zhì)量指標(biāo)和炎癥因子觀察發(fā)現(xiàn)，治療后，治療組的MTF cut off、SR 顯著高于對(duì)照組，TF-OSI數(shù)值和血清IL-6 水平顯著低于對(duì)照組；提示重組牛堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子眼用凝膠與環(huán)孢素滴眼液的聯(lián)合用藥方案對(duì)干眼癥患者視覺質(zhì)量提升及炎癥反應(yīng)的減輕具有突出效果。

綜上所述，重組牛堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子眼用凝膠聯(lián)合環(huán)孢素滴眼液治療中重度干眼癥可取得顯著效果，能有效改善患者淚液分泌功能，促進(jìn)眼表損傷和癥狀緩解，對(duì)心理狀態(tài)改善具有積極作用，值得臨床應(yīng)用和推廣。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突