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    甲氨蝶呤聯(lián)合度普利尤單抗治療特應(yīng)性皮炎的臨床研究

    2023-11-24 12:39:40陳巖松劉貝麗康亞蘭
    現(xiàn)代藥物與臨床 2023年10期
    關(guān)鍵詞:特應(yīng)性皮炎甲氨蝶呤

    陳巖松,劉貝麗,康亞蘭

    福建醫(yī)科大學(xué)附屬南平第一醫(yī)院 皮膚科,福建 南平 353000

    特應(yīng)性皮炎是一種慢性炎癥性皮膚病,兒童中特應(yīng)性皮炎患病率在10%~20%,成人中特應(yīng)性皮炎患病率在2%~3%,臨床主要表現(xiàn)為皮膚瘙癢、干燥、多形性皮損等癥狀,具有遺傳傾向,易反復(fù)發(fā)作[1-2]。特應(yīng)性皮炎病因復(fù)雜,目前尚無根治藥物,臨床主要以緩解癥狀為主[3]。特應(yīng)性皮炎的傳統(tǒng)治療方案多樣,但對中重度特應(yīng)性皮炎治療效果不甚理想,難以滿足臨床需求[4]。隨著醫(yī)療技術(shù)的飛速發(fā)展,生物制劑已開始用于特應(yīng)性皮炎的治療,2017年3 月美國食品藥品管理局批準(zhǔn)白細(xì)胞介素-4(IL-4)受體拮抗劑度普利尤單抗為首個治療特應(yīng)性皮炎的生物制劑,該藥2020 年已于我國上市。

    度普利尤單抗屬于單克隆免疫球蛋白G4(IgG4)抗體,可通過特異性結(jié)合IL-4Rα 亞基,抑制IL-4 信號傳遞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng),進(jìn)而改善特應(yīng)性皮炎患者臨床癥狀。目前有關(guān)度普利尤單抗治療特應(yīng)性皮炎的研究雖多集中于北美、歐洲國家[5-6],但我國有關(guān)臨床數(shù)據(jù)也顯示出度普利尤單抗治療特應(yīng)性皮炎的高效性及安全性[7-8]。甲氨蝶呤屬于臨床常用的免疫抑制劑,具有減少炎性T 細(xì)胞增殖的作用,近期研究顯示,甲氨蝶呤在治療中重度兒童特應(yīng)性皮炎方面具有一定優(yōu)勢[9]。基于既往研究,甲氨蝶呤聯(lián)合度普利尤單抗治療特應(yīng)性皮炎能提升治療療效,但目前尚缺乏相關(guān)臨床數(shù)據(jù)報道,鑒于此,本研究特針對該問題開展了研究,以便為臨床治療特應(yīng)性皮炎提供參考。

    1 資料與方法

    1.1 一般臨床資料

    選取2021 年3 月—2022 年3 月福建醫(yī)科大學(xué)附屬南平第一醫(yī)院收治的76 例特應(yīng)性皮炎患者為研究對象,其中男43 例,女33 例;年齡18~60 歲,平均年齡(40.97±7.95)歲;病程7~19 個月,平均病程(13.31±2.08)個月;合并哮喘21 例,合并過敏性鼻炎18 例,合并過敏性結(jié)膜炎12 例;糖皮質(zhì)激素治療史62 例,鈣調(diào)磷酸酶抑制劑治療史52 例,紫外線療法治療史45 例,抗組胺藥治療史65 例。

    診斷標(biāo)準(zhǔn):符合《中國特應(yīng)性皮炎診療指南》中特應(yīng)性皮炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[10],以濕疹樣皮疹及皮膚瘙癢、干燥為主要特征,反復(fù)發(fā)作,呈慢性過程,皮疹常見于頭面部,也可發(fā)展至軀干、四肢。

    納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合特應(yīng)性皮炎診斷標(biāo)準(zhǔn);(2)年齡≥18 歲;(3)入組前4 周沒有接受系統(tǒng)治療;(4)近6 個月來對常規(guī)藥物治療反應(yīng)不佳或不耐受者;(5)對本研究知情同意。

    排除標(biāo)準(zhǔn):(1)失訪者;(2)伴重要臟器功能障礙、惡性腫瘤、凝血功能異常;(3)伴活動性感染;(4)合并其他皮膚疾病;(5)妊娠、哺乳者;(6)對治療藥物過敏。

    1.2 藥物

    度普利尤單抗注射液由 Sanofi Winthrop Industrie 生產(chǎn),規(guī)格300 mg(2.0 mL)/支,產(chǎn)品批號20 220004;甲氨蝶呤片由通化茂祥制藥有限公司生產(chǎn),規(guī)格2.5 mg/片,產(chǎn)品批號200901、210204、220303。

    1.3 分組及治療方法

    隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對照組和治療組,每組各38 例。其中對照組男20 例,女18 例;年齡18~60 歲,平均年齡(41.25±8.03)歲;病程8~19 個月,平均病程(13.75±2.13)個月;合并哮喘12 例,合并過敏性鼻炎8 例,合并過敏性結(jié)膜炎5例;糖皮質(zhì)激素治療史32 例,鈣調(diào)磷酸酶抑制劑治療史28 例,紫外線療法治療史21 例,抗組胺藥治療史34 例。治療組男23 例,女15 例;年齡18~60 歲,平均年齡(40.69±7.87)歲;病程7~18 個月,平均病程(12.86±1.99)個月;合并哮喘9 例,合并過敏性鼻炎10 例,合并過敏性結(jié)膜炎7 例;糖皮質(zhì)激素治療史30 例,鈣調(diào)磷酸酶抑制劑治療史24 例,紫外線療法治療史24 例,抗組胺藥治療史31 例。兩組一般資料對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義,具有可比性。

    對照組患者皮下注射度普利尤單抗注射液,首周1 次,600 mg/次,然后每2 周注射300 mg;治療組在對照組基礎(chǔ)上口服甲氨蝶呤片,5 mg/次,1 次/周,然后2 次/周,2.5 mg/次,間隔12 h,口服甲氨蝶呤片24 h 后口服葉酸10 mg。兩組持續(xù)治療16 周評價效果。

    1.4 療效評價標(biāo)準(zhǔn)

    參照《中國特應(yīng)性皮炎診療指南》[10],根據(jù)濕疹面積及嚴(yán)重程度指數(shù)(EASI)評分[11]情況評價治療后(持續(xù)治療16 周)效果。治愈:瘙癢、皮疹等癥狀消失,EASI 評分較治療前下降≥90%;顯效:瘙癢、皮疹等癥狀明顯減輕,75%≤EASI 評分較治療前下降<90%;有效;瘙癢、皮疹等癥狀減輕,50%≤EASI評分較治療前下降<75%;無效:瘙癢、皮疹等癥狀未明顯減輕或惡化,EASI 評分較治療前下降<50%。

    總有效率=(痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))例數(shù)/總例數(shù)

    1.5 觀察指標(biāo)

    1.5.1 癥狀評分情況 治療前后用EASI 評分[11]、研究者整體評分(IGA)[12]、特應(yīng)性皮炎積分指數(shù)(SCORAD)評分[13]評價患者病情嚴(yán)重程度:EASI評分包含頭頸、軀干、上肢、下肢,各部分按受累面積評分,再按照不同表現(xiàn)計算各部位皮損嚴(yán)重程度,最后將4 部分評分相加為總分;IGA 評分包括0~4 分,0 分:無皮疹,1 分:幾乎無皮疹,2 分:輕度皮疹,3 分:中度皮疹,4 分:重度皮疹;SCORAD評分包括皮損面積、皮損嚴(yán)重程度及主觀癥狀評分。

    總分=皮損面積評分/5+7×嚴(yán)重程度評分/2+主觀癥狀評分

    1.5.2 外周血炎癥有關(guān)因子變化 治療前后抽取空腹靜脈血5 mL,離心收集血清,采用流式細(xì)胞術(shù)測定IL-4、IL-6、干擾素-γ(IFN-γ)水平;試劑盒購自江西賽基生物技術(shù)有限公司。

    1.5.3 外周血嗜酸性粒細(xì)胞(EOS)、IgE 變化情況 分別于治療前后抽取患者空腹靜脈血液5 mL,采用全自動血細(xì)胞計數(shù)分析儀(日本希森美康有限公司,XN-9000 型)測定EOS 水平,采用化學(xué)發(fā)光法測定總IgE 水平,試劑盒購自深圳新產(chǎn)業(yè)有限公司,MAGLUMI X8-Ⅱ型。

    1.5.4 生活質(zhì)量變化情況 治療前后采用皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)(DLQI)[14]評分評價患者生活質(zhì)量,DLQI 評分包含10 個項目,每個項目0~3 分,分?jǐn)?shù)越低提示生活質(zhì)量越佳。

    1.6 不良反應(yīng)觀察

    統(tǒng)計治療期間兩組患者發(fā)熱、蕁麻疹、結(jié)膜炎、注射部位反應(yīng)、胃腸道不良反應(yīng)等不良事件的發(fā)生情況。

    1.7 統(tǒng)計學(xué)方法

    2 結(jié)果

    2.1 兩組臨床療效比較

    治療后,治療組臨床有效率明顯高于對照組(97.37%vs81.58%,P<0.05),見表1。

    表1 兩組臨床療效比較Table 1 Comparison on clinical efficacy between two groups

    2.2 兩組病情變化比較

    治療后,兩組EASI 評分、IGA 評分、SCORAD評分均明顯低于治療前(P<0.05),且治療組評分明顯低于對照組(P<0.05),見表2。

    表2 兩組病情結(jié)果比較()Table 2 Comparison on the results of disease changes between two groups ()

    表2 兩組病情結(jié)果比較()Table 2 Comparison on the results of disease changes between two groups ()

    與同組治療前比較:*P<0.05;與對照組治療后比較:▲P<0.05*P <0.05 vs same group before treatment;▲P <0.05 vs control group after treatment

    2.3 兩組外周血炎癥因子比較

    治療后,兩組IL-4、IL-6 水平明顯降低,而IFN-γ水平升高(P<0.05);且治療組治療后IL-4、IL-6 比對照組更低,IFN-γ 更高(P<0.05),見表3。

    表3 兩組外周血炎癥因子比較()Table 3 Comparison on inflammatory factors in peripheral blood between two groups ()

    表3 兩組外周血炎癥因子比較()Table 3 Comparison on inflammatory factors in peripheral blood between two groups ()

    與同組治療前比較:*P<0.05;與對照組治療后比較:▲P<0.05*P <0.05 vs same group before treatment;▲P <0.05 vs control group after treatment

    2.4 兩組外周血EOS 和IgE 比較

    治療后,兩組EOS、IgE 水平明顯降低(P<0.05),且治療組比對照組更低(P<0.05),見表4。

    表4 兩組EOS 和IgE 比較()Table 4 Comparison on EOS and IgE between two groups ()

    表4 兩組EOS 和IgE 比較()Table 4 Comparison on EOS and IgE between two groups ()

    與同組治療前比較:*P<0.05;與對照組治療后比較:▲P<0.05*P <0.05 vs same group before treatment;▲P <0.05 vs control group after treatment

    2.5 兩組生活質(zhì)量比較

    治療后,兩組DLQI 評分均低于治療前(P<0.05),且治療組治療后DLQI 評分明顯低于對照組(P<0.05),見表5。

    表5 兩組生活質(zhì)量比較()Table 5 Comparison on quality of life between two groups()

    表5 兩組生活質(zhì)量比較()Table 5 Comparison on quality of life between two groups()

    與同組治療前比較:*P<0.05;與對照組治療后比較:▲P<0.05*P <0.05 vs same group before treatment;▲P <0.05 vs control group after treatment

    2.6 兩組不良反應(yīng)比較

    治療期間,對照組出現(xiàn)1 例結(jié)膜炎,治療組出現(xiàn)1 例結(jié)膜炎、1 例胃腸道不良反應(yīng),兩組總不良反應(yīng)發(fā)生率對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

    3 討論

    皮膚屏障功能及免疫調(diào)節(jié)異常是導(dǎo)致特應(yīng)性皮炎發(fā)生的重要原因,皮膚屏障先天缺陷/后天損傷易使過敏原及微生物入侵體內(nèi),進(jìn)而激活局部免疫炎癥反應(yīng),角質(zhì)形成細(xì)胞等可在炎癥反應(yīng)起始時期產(chǎn)生炎癥介質(zhì),進(jìn)一步促進(jìn)Th2 細(xì)胞活化產(chǎn)生IL-4 等2 型炎癥因子,參與2 型炎癥反應(yīng)過程,并通過抑制終末分化蛋白合成進(jìn)一步損害皮膚屏障功能[15]。度普利尤單抗可通過抑制IL-4/13 受體的共同亞基阻斷其參與的炎癥反應(yīng)通路。甲氨蝶呤是一種葉酸還原酶抑制劑,在抑制炎癥疾病方面有一定效果。甲氨蝶呤聯(lián)合度普利尤單抗治療特應(yīng)性皮炎是否可進(jìn)一步增強(qiáng)治療效果值得探討。

    本研究顯示,甲氨蝶呤聯(lián)合度普利尤單抗治療特應(yīng)性皮炎可提升治療效果、減輕患者病情。度普利尤單抗可通過抑制IL-4/13 受體的共同亞基阻斷其參與的炎癥反應(yīng)通路,進(jìn)而抑制促炎細(xì)胞因子、趨化因子、IgE 等細(xì)胞因子的釋放,從而抑制特應(yīng)性皮炎病情發(fā)展[16]。目前甲氨蝶呤多被用于血液疾病與腫瘤的治療,可通過介導(dǎo)二氫葉酸的還原反應(yīng)阻斷其合成四氫葉酸,并阻滯嘌呤核苷酸、嘧啶脫氧核苷酸合成,從而阻滯炎性T 細(xì)胞增殖,活化的過敏原特異性T 細(xì)胞的選擇性喪失可能緩解特應(yīng)性皮炎的臨床癥狀[17]。甲氨蝶呤聯(lián)合度普利尤單抗可協(xié)同發(fā)揮抗炎作用,進(jìn)而增強(qiáng)特應(yīng)性皮炎患者的治療療效。蘇斌等[9]研究指出,甲氨蝶呤是治療中重度兒童特應(yīng)性皮炎的安全、有效藥物。

    Th2 相關(guān)細(xì)胞因子過量表達(dá)為特應(yīng)性皮炎的典型免疫學(xué)特征,IL-4 主要由Th2 細(xì)胞產(chǎn)生,IL-4 能夠通過刺激次級淋巴器官中CD4+Th2 細(xì)胞群增殖放大級聯(lián)炎癥反應(yīng),并促進(jìn)Th2 細(xì)胞分化抑制聚絲蛋白分化及抗菌肽合成,進(jìn)而抑制特應(yīng)性皮炎患者表皮脂質(zhì)合成、誘導(dǎo)其表皮增生及水腫等途徑促進(jìn)特應(yīng)性皮炎發(fā)生、病情進(jìn)展[18]。IL-6 是一種重要的促炎細(xì)胞因子,可促進(jìn)先天和獲得性免疫反應(yīng),導(dǎo)致特應(yīng)性皮炎疾病發(fā)展。IFN-γ 是Th1 細(xì)胞的重要標(biāo)志性因子,其濃度降低提示特應(yīng)性皮炎患者外周血Th1 細(xì)胞免疫活性處于抑制狀態(tài)。本研究顯示甲氨蝶呤聯(lián)合度普利尤單抗治療特應(yīng)性皮炎可改善炎性相關(guān)細(xì)胞因子IL-4、IL-6、IFN-γ 水平,其增強(qiáng)治療療效可能與該變化機(jī)制有關(guān)。Koh 等[19]研究指出,抑制特應(yīng)性皮炎患者體內(nèi)IL-4 合成有助于緩解患者臨床癥狀。本研究顯示治療組治療后EOS、IgE 低于對照組,說明氨蝶呤聯(lián)合度普利尤單抗治療特應(yīng)性皮炎可抑制EOS、IgE 合成,進(jìn)而阻斷EOS、IgE介導(dǎo)的致敏原傳遞特異性T 細(xì)胞信號通路,抑制患者炎性反應(yīng)發(fā)生,進(jìn)而提升治療效果。Puar 等[20]研究指出,特應(yīng)性皮炎患者EOS、IgE 水平降低可抑制體內(nèi)炎性反應(yīng)。兩組治療后DLQI 評分均低于治療前,治療組治療后評分更低,提示甲氨蝶呤聯(lián)合度普利尤單抗治療特應(yīng)性皮炎可提升生活質(zhì)量,推測可能與治療效果更佳、臨床癥狀緩解更為明顯有關(guān)。對照組治療期間有1 例結(jié)膜炎,治療組有1 例結(jié)膜炎、1 例胃腸道不良反應(yīng),不良反應(yīng)癥狀輕微,對癥治療后可自行緩解,安全可靠。

    綜上所述,甲氨蝶呤聯(lián)合度普利尤單抗治療特應(yīng)性皮炎可提高臨床療效,減輕患者病情,改善炎癥相關(guān)因子合成,降低EOS、IgE 水平,提高患者生活質(zhì)量,且藥物安全性良好,具有臨床推廣價值。本研究樣本量有限,目前仍在隨訪中,關(guān)于其治療效果及安全性數(shù)據(jù)等有待進(jìn)一步分析。

    利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

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