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    天丹通絡(luò)片聯(lián)合丁苯酞治療急性腦梗死的臨床研究

    2023-11-24 12:39:36賈佳奇張春鵬王慎安潘占海
    現(xiàn)代藥物與臨床 2023年10期
    關(guān)鍵詞:丁苯通絡(luò)血小板

    賈佳奇,張春鵬,王慎安,潘占海

    首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院平谷醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科,北京 101200

    急性腦梗死是常見的急性腦血管疾病,在腦卒中[包括缺血性(即腦梗死)和出血性]患者中占70%左右,2019 年我國腦梗死發(fā)病率已升至14.5/萬,是成人致殘、致死的首位病因[1]。該病由腦組織血液灌注不足引起,可導(dǎo)致因腦代謝降低而產(chǎn)生半身不遂、神經(jīng)定位癥狀和體征等,并可遺留記憶和視覺空間障礙、失認(rèn)、失語等認(rèn)知功能障礙,降低患者生活質(zhì)量,病情重者甚至在短時(shí)間內(nèi)突然死亡。早期藥物干預(yù)是遏制缺血核心區(qū)域擴(kuò)張的主要方法,目前公認(rèn)有效的處理手段是靜脈溶栓治療,但抗血小板、抗凝、促進(jìn)側(cè)支循環(huán)建立、活血化瘀類中藥制劑等其它改善腦血循環(huán)以及腦保護(hù)措施,對于溶栓禁忌證和錯(cuò)過時(shí)間窗的多數(shù)患者往往具有更重要的價(jià)值[2]。丁苯酞氯化鈉注射液屬于我國抗腦缺血新藥,具有促進(jìn)缺血區(qū)血管新生、抑制神經(jīng)損傷、改善腦能量代謝等作用,在急性腦梗死治療中應(yīng)用廣泛[3]。天丹通絡(luò)片是中藥制劑,有活血通絡(luò)、熄風(fēng)化痰之功效,適用于急性腦梗死風(fēng)痰瘀血、痹阻脈絡(luò)證[4]。故而本研究針對急性腦梗死聯(lián)用天丹通絡(luò)片與丁苯酞氯化鈉注射液進(jìn)行治療,取得了較好的臨床療效。

    1 資料與方法

    1.1 一般資料

    選取2020 年8 月—2022 年5 月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院平谷醫(yī)院收治的86 例急性腦梗死患者,其中男49 例,女37 例;年齡41~75 歲,平均(58.77±10.30)歲;發(fā)病至就診時(shí)間6~45 h,平均(17.38±5.27)h;體質(zhì)量47.26~81.93 kg,平均(65.17±11.04)kg;病情分度:中度55 例,中-重度31 例。

    納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合急性腦梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5];(2)發(fā)病48 h 內(nèi)就診,入組前未行溶栓、抗凝等相關(guān)治療;(3)自愿簽訂知情同意書;(4)無天丹通絡(luò)片使用禁忌證;(5)年齡40~75 歲;(6)首次腦梗死發(fā)?。唬?)能理解并配合相關(guān)量表調(diào)查;(8)既往無腦部疾病史及外傷史。

    排除標(biāo)準(zhǔn):(1)伴意識障礙或吞咽功能障礙;(2)有嚴(yán)重出血傾向;(3)基線NIHSS 評分<5 分,或>20 分;(4)合并血液系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)等其它嚴(yán)重原發(fā)疾??;(5)短暫腦缺血發(fā)作、腦梗死其他分期(恢復(fù)期、后遺癥期)或腦出血;(6)大面積腦梗死;(7)肝腎等重要臟器功能不全;(8)對丁苯酞中任何成分過敏。

    1.2 藥物

    天丹通絡(luò)片由山東鳳凰制藥股份有限公司生產(chǎn),規(guī)格0.415 g/片,產(chǎn)品批號2007052、2 107141;丁苯酞氯化鈉注射液由石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司生產(chǎn),規(guī)格100 mL∶丁苯酞25 mg 與氯化鈉0.9 g,產(chǎn)品批號20200604、20210813。

    1.3 分組和治療方法

    按隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為對照組和治療組,每組各43 例。其中對照組男23 例,女20 例;年齡41~74 歲,平均(58.34±9.93)歲;發(fā)病至就診時(shí)間6~45 h,平均(17.84±5.56)h;體質(zhì)量47.26~80.57 kg,平均(64.48±10.75)kg;病情分度:中度29 例,中-重度14 例。治療組男26 例,女17 例;年齡43~75 歲,平均(60.12±10.54)歲;發(fā)病至就診時(shí)間6~42 h,平均(16.97±4.89)h;體質(zhì)量48.05~81.93 kg,平均(65.70±11.21)kg;病情分度:中度26 例,中-重度17 例。兩組基線資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,具有可比性。

    所有患者入院確診后均予以相同的一般處理、改善腦血循環(huán)、神經(jīng)保護(hù)等治療。對照組靜脈滴注丁苯酞氯化鈉注射液,100 mL/次,2 次/d。治療組患者在對照組治療基礎(chǔ)上口服天丹通絡(luò)片,5 片/次,3 次/d。兩組療程均為14 d。

    1.4 臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)[6]

    基本痊愈:功能缺損評分減少90%~100%,病殘程度0 級。顯著進(jìn)步:功能缺損評分減少46%~89%,病殘程度1~3 級。進(jìn)步:功能缺損評分減少18%~45%。無變化:功能缺損評分減少或增加在18%以內(nèi)。惡化:功能缺損評分增加18%以上。

    總有效率=(基本痊愈例數(shù)+顯著進(jìn)步例數(shù)+進(jìn)步例數(shù))/總例數(shù)

    1.5 觀察指標(biāo)

    1.5.1 美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分 根據(jù)眼球運(yùn)動(dòng)、意識、構(gòu)音障礙、共濟(jì)失調(diào)等15 項(xiàng)內(nèi)容評價(jià)患者神經(jīng)功能受損程度,評分(0~42 分)越高則受損越嚴(yán)重[7]。

    1.5.2 血小板參數(shù)和凝血指標(biāo) 治療前后運(yùn)用6800 型血細(xì)胞分析儀(邁瑞公司)對患者行血常規(guī)檢查,主要觀察血小板分布寬度(PDW)、平均血小板體積(MPV)等參數(shù)變化,并計(jì)算血小板與淋巴細(xì)胞比值(PLR)、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(NLR)。

    1.5.3 血漿纖維蛋白原(FIB)、D-二聚體(D-D)和血清同型半胱氨酸(Hcy)、超敏C 反應(yīng)蛋白(hs-CRP)治療前后各采集患者5 mL 外周靜脈血,制備血漿和血清樣本,分裝,凍存。選用STAR Max型凝血分析儀(法國STAGO 公司)測定血漿FIB、D-D 水平,F(xiàn)IB、D-D 測定方法分別為凝固法、免疫比濁法,操作均按試劑盒(均由STAGO 公司提供)說明書進(jìn)行;使用AU5800 型生化分析儀(貝克曼公司)檢測血清Hcy、hs-CRP 水平,Hcy、hs-CRP檢測方法分別為酶循環(huán)法、免疫比濁法,操作均按試劑盒(由中元匯吉、奧瑞雅提供)說明書進(jìn)行。

    1.6 不良反應(yīng)觀察

    記錄患者在治療過程中有無不良反應(yīng)發(fā)生,如轉(zhuǎn)氨酶輕度升高、腹部不適、惡心等。

    1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

    使用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)軟件包處理數(shù)據(jù),計(jì)量資料、計(jì)數(shù)資料分別以、百分比表示,分別行t、χ2檢驗(yàn)。

    2 結(jié)果

    2.1 兩組臨床療效比較

    治療后,治療組總有效率是95.35%,較之對照組的81.40%顯著提高(P<0.05),見表1。

    表1 兩組臨床療效比較Table 1 Comparison on clinical efficacy between two groups

    2.2 兩組NIHSS 評分比較

    治療后,兩組NIHSS 評分均顯著降低(P<0.05);治療后,治療組NIHSS 評分顯著低于對照組(P<0.05),見表2。

    表2 兩組NIHSS 評分比較()Table 2 Comparison on NIHSS scores between two groups ()

    表2 兩組NIHSS 評分比較()Table 2 Comparison on NIHSS scores between two groups ()

    與同組治療前比較:*P<0.05;與對照組治療后比較:▲P<0.05*P <0.05 vs same group before treatment;▲P <0.05 vs control group after treatment

    2.3 兩組血小板參數(shù)和凝血指標(biāo)比較

    治療后,兩組患者PDW、MPV 和血漿FIB、D-D 水平均顯著降低(P<0.05);且治療后,治療組PDW、MPV 和血漿FIB、D-D 水平均顯著低于對照組(P<0.05),見表3。

    表3 兩組血小板參數(shù)和凝血指標(biāo)比較()Table 3 Comparison on platelet parameters and coagulation indexes between two groups ()

    表3 兩組血小板參數(shù)和凝血指標(biāo)比較()Table 3 Comparison on platelet parameters and coagulation indexes between two groups ()

    與同組治療前比較:*P<0.05;與對照組治療后比較:▲P<0.05*P <0.05 vs same group before treatment;▲P <0.05 vs control group after treatment

    2.4 兩組外周血PLR、NLR 和血清Hcy、hs-CRP水平比較

    治療后,兩組外周血PLR、NLR 和血清Hcy、hs-CRP 水平均顯著下降(P<0.05);且治療后,治療組外周血PLR、NLR 和血清Hcy、hs-CRP 水平均顯著低于對照組(P<0.05),見表4。

    表4 兩組外周血PLR、NLR 和血清HCY、hs-CRP 水平比較()Table 4 Comparison on peripheral blood PLR,NLR and serum HCY and hs-CRP levels between two groups ()

    表4 兩組外周血PLR、NLR 和血清HCY、hs-CRP 水平比較()Table 4 Comparison on peripheral blood PLR,NLR and serum HCY and hs-CRP levels between two groups ()

    與同組治療前比較:*P<0.05;與對照組治療后比較:▲P<0.05*P <0.05 vs same group before treatment;▲P <0.05 vs control group after treatment

    2.5 兩組不良反應(yīng)比較

    對照組發(fā)生轉(zhuǎn)氨酶輕度升高、腹部不適各1 例,不良反應(yīng)發(fā)生率是4.65%;治療組發(fā)生腹部不適2例,惡心1 例,不良反應(yīng)發(fā)生率是6.98%,兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    3 討論

    發(fā)病率持續(xù)增長和發(fā)病人群年輕化是目前我國急性腦梗死呈現(xiàn)出的特點(diǎn),隨著高血壓、缺乏鍛煉、精神壓力過度等危險(xiǎn)因素的明顯流行趨勢,該病造成的疾病負(fù)擔(dān)日益增加。腦血管閉塞的發(fā)生與血栓、栓塞等密切相關(guān),而腦缺血后興奮性神經(jīng)遞質(zhì)釋放、鈣離子濃度改變、活性氧產(chǎn)生、炎性細(xì)胞激活等病理過程可誘導(dǎo)神經(jīng)元凋亡,是導(dǎo)致腦損傷的重要原因[9]?;诒静∪毖陌l(fā)病機(jī)制,急性期治療應(yīng)以盡快改善缺血區(qū)血供為目的,除恢復(fù)大血管再通外,提高腦側(cè)支循環(huán)代償程度對增加梗死區(qū)血流灌注、挽救缺血半暗帶及改善預(yù)后亦尤為關(guān)鍵。丁苯酞氯化鈉注射液作為改善腦循環(huán)藥物,可通過促進(jìn)側(cè)支循環(huán)建立、抗血小板聚集、刺激血管新生、提高抗氧化能力和抑制氧自由基生成、降低谷氨酸水平、拮抗炎癥反應(yīng)、減輕細(xì)胞內(nèi)鈣超載、保護(hù)線粒體等多靶點(diǎn)作用,發(fā)揮重構(gòu)缺血區(qū)微循環(huán)、增加局部腦血流、緩解腦水腫、改善腦代謝、減少再灌注損傷等效果,從而阻斷急性腦梗死所致腦損傷的多個(gè)病理環(huán)節(jié),達(dá)到保護(hù)神經(jīng)功能的目的[10]。吳金秀等[11]研究表明,丁苯酞氯化鈉注射液治療急性腦梗死在改善腦血流灌注及促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)等方面具有較高價(jià)值。

    中醫(yī)稱急性腦梗死為中風(fēng),其發(fā)病雖與風(fēng)、火、痰、虛、瘀等病理因素有關(guān),但本質(zhì)為血瘀,臨床多以風(fēng)痰、瘀血交互為患,堵塞經(jīng)絡(luò),致使氣血逆亂,腦竅受擾;且痰、瘀可化毒蓄積,損傷腦絡(luò)。故應(yīng)以“祛痰化瘀通絡(luò)、熄風(fēng)開竅”為治療原則。天丹通絡(luò)片為中藥新藥,主要由川芎、豨薟草、槐花、石菖蒲等10 味中藥組成,具有活血化瘀、平肝熄風(fēng)、化痰通絡(luò)、開竅醒神等功效,正中風(fēng)痰瘀血、痹阻脈絡(luò)所致急性腦梗死之病機(jī)要點(diǎn)。有關(guān)研究顯示,天丹通絡(luò)膠囊具有的延長凝血時(shí)間、改善血液流變性、抑制血栓形成、縮短優(yōu)球蛋白溶解時(shí)間、提高血液纖溶活性、促進(jìn)血栓溶解、降低腦血管通透性和減輕腦組織水腫等作用,是該藥治療急性腦梗死的藥理基礎(chǔ)[12]。天丹通絡(luò)片是由天丹通絡(luò)膠囊改劑而來,片劑相較膠囊劑除具備相同的藥效以外,還有劑量準(zhǔn)確、質(zhì)量穩(wěn)定、服用方便等優(yōu)點(diǎn)。一項(xiàng)平行對照試驗(yàn)顯示,天丹通絡(luò)膠囊治療腦梗死急性期可獲得較好效果,在改善癥狀與促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)方面均有較佳表現(xiàn),且不良反應(yīng)較少[13]。本研究顯示,治療組總有效率(95.35%)較對照組(81.40%)明顯提高,且治療后NIHSS 的改善效果較對照組更顯著,同時(shí)兩組不良反應(yīng)均少而輕微;說明天丹通絡(luò)片聯(lián)合丁苯酞氯化鈉注射液可有效提高急性腦梗死患者的治療效果,并有助于促進(jìn)側(cè)支循環(huán)的建立和缺損神經(jīng)功能的恢復(fù),且安全性好。

    血液指標(biāo)的改變是急性腦梗死發(fā)生發(fā)展的重要原因,PDW、MPV 等血小板參數(shù)和FIB、D-D 等凝血指標(biāo)均與疾病的病理過程關(guān)系密切。急性腦梗死患者體內(nèi)存在大量血小板黏附、聚集,致使血小板被破壞和消耗,并刺激骨髓代償性增生產(chǎn)生大量體積增大的新生血小板,表現(xiàn)為MPV 增加[14]。PDW是反映血小板容積變異的參數(shù),體積大小不一的血小板導(dǎo)致PDW 增高,更多活性物質(zhì)被釋放,從而引起血小板聚集功能增強(qiáng),進(jìn)一步誘發(fā)血液高凝狀態(tài)[15]。同時(shí)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂、血管內(nèi)皮損傷等因素可激活凝血途徑,凝血因子相互作用導(dǎo)致凝血功能亢進(jìn),其中FIB、D-D 分別是參與凝血的關(guān)鍵蛋白和纖維蛋白降解產(chǎn)物,二者水平升高體現(xiàn)凝血活化繼發(fā)纖維溶解增強(qiáng),機(jī)體血液高凝狀態(tài)加速了血栓形成,故FIB、D-D 水平對急性腦梗死病情評估有重要意義[16]。此外,炎癥反應(yīng)是急性腦梗死的重要病理生理過程,可導(dǎo)致進(jìn)行性腦組織損害,進(jìn)而影響恢復(fù)效果。PLR 是一種新型炎癥指標(biāo),代表促血栓形成的炎癥狀態(tài),由于腦梗死區(qū)巨噬細(xì)胞被炎癥介質(zhì)激活,致使血小板大量活化并釋放促炎因子,引起內(nèi)皮細(xì)胞通透性增加,反過來加重梗死區(qū)炎癥反應(yīng)程度,形成負(fù)性循環(huán);同時(shí)炎癥反應(yīng)可通過誘導(dǎo)活化的血小板釋放羥色胺,對神經(jīng)元造成進(jìn)一步損害[17]。NLR 屬于簡單、易得的系統(tǒng)性炎癥指標(biāo),中性粒細(xì)胞能激活炎癥反應(yīng),淋巴細(xì)胞則發(fā)揮抗炎功能,急性腦梗死患者機(jī)體由于梗死部位損傷、高應(yīng)激狀態(tài)、兒茶酚胺與皮質(zhì)醇水平激增等因素的影響,導(dǎo)致中性粒細(xì)胞水平升高,而淋巴細(xì)胞大量凋亡,表現(xiàn)為NLR 增加,加劇炎癥反應(yīng),并通過干擾丘腦-垂體-腎上腺軸活性、作用于單胺類神經(jīng)遞質(zhì)、影響神經(jīng)營養(yǎng)因子釋放等途徑,阻礙神經(jīng)功能的恢復(fù)[18]。Hcy 是動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,主要可能通過促進(jìn)腦缺血后小膠質(zhì)細(xì)胞活化、影響蛋白酪氨酸激酶2 與核轉(zhuǎn)錄因子κB 等信號通路的途徑,誘導(dǎo)炎癥因子分泌,從而破壞凝血-纖溶平衡、影響脂質(zhì)代謝、損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞、介導(dǎo)神經(jīng)元自噬,達(dá)到加重腦缺血進(jìn)展的目的,影響患者預(yù)后[19]。hs-CRP 是經(jīng)典炎癥標(biāo)志物,在急性腦梗死患者機(jī)體內(nèi)的表達(dá)迅速上升,能刺激血管平滑肌增生、誘導(dǎo)血管內(nèi)膜損傷,加速血小板黏附和聚集,使血栓形成風(fēng)險(xiǎn)增加[20]。本研究中,治療組治療后血小板參數(shù)(PDW、MPV),凝血指標(biāo)(血漿FIB、D-D 水平),外周血PLR、NLR,以及血清Hcy、hs-CRP 水平的改善效果均顯著優(yōu)于對照組;提示,急性腦梗死采取天丹通絡(luò)片聯(lián)合丁苯酞氯化鈉注射液治療在降低血小板活性、糾正凝血功能紊亂及抑制炎癥反應(yīng)方面更具優(yōu)勢。

    綜上所述,天丹通絡(luò)片聯(lián)合丁苯酞氯化鈉注射液治療急性腦梗死的總體效果確切,可減輕患者神經(jīng)功能缺損、促進(jìn)側(cè)支循環(huán),并能進(jìn)一步改善血液高凝狀態(tài)及下調(diào)外周血PLR、NLR 和血清HCY、hs-CRP 水平,值得臨床推廣應(yīng)用。

    利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

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