大細(xì)胞肺癌的研究進(jìn)展

章易童，金兒

大細(xì)胞肺癌的研究進(jìn)展

章易童1，金兒2

1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院，浙江杭州 310053；2.杭州市第一人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科，浙江杭州 310003

大細(xì)胞肺癌屬非小細(xì)胞肺癌范疇，是一種罕見的、侵襲性較強(qiáng)、預(yù)后較差的肺部惡性腫瘤，患者多為老年吸煙男性。目前，大細(xì)胞肺癌的治療缺乏臨床診治指南，靶向治療、免疫治療等方法均處于探索階段。本文從大細(xì)胞肺癌的臨床和病理特征、診斷、治療及預(yù)后等方面對(duì)其研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

大細(xì)胞肺癌；發(fā)病機(jī)制；臨床診斷；治療方法；疾病預(yù)后

大細(xì)胞肺癌（large cell lung cancer，LCLC）是非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung carcinoma，NSCLC）的亞型之一，占肺惡性腫瘤的3%～9%，其診斷通常被排除在腺癌（adenocarcinoma，ADC）、鱗狀細(xì)胞癌（squamous cell carcinoma，SCC）和小細(xì)胞肺癌之外[1-2]。LCLC的細(xì)胞生長(zhǎng)速度和擴(kuò)散速度較快，侵襲性強(qiáng)，惡性程度高，預(yù)后較差，屬罕見疾病而引起廣泛關(guān)注[3-4]。本文對(duì)LCLC的研究進(jìn)展作一綜述。

1 LCLC的臨床和病理特征

LCLC的臨床癥狀不典型，難與其他類型肺癌相鑒別。原發(fā)于中央的LCLC多為息肉樣突出至大的支氣管內(nèi)，患者可出現(xiàn)咳嗽、咳痰、咳血、發(fā)熱等癥狀；而原發(fā)于周圍的LCLC分化較差，腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)迅速，常侵犯胸膜，導(dǎo)致胸痛或胸腔積液[5]。

LCLC以周圍性肺癌為主，常位于上肺葉和肺外周，易發(fā)于老年男性患者，且吸煙者比例較高[6]。LCLC為實(shí)性腫瘤，邊界欠清，無包膜包繞，多見壞死和囊性變，可有空洞，瘤體切面呈灰白色，質(zhì)地中[5]。在病理組織學(xué)上，LCLC腫瘤細(xì)胞多為大的多邊形細(xì)胞，呈片狀或巢狀排列，細(xì)胞邊界不清，細(xì)胞核呈空泡狀，核仁突出，有適量的嗜酸性透明細(xì)胞質(zhì)，有絲分裂頻繁[7-8]。

2 LCLC的臨床診斷

世界衛(wèi)生組織在2015年的肺、胸膜、胸腺和心臟腫瘤分類中指出，LCLC的診斷是通過標(biāo)本的組織形態(tài)學(xué)檢查，并對(duì)其進(jìn)行免疫組織化學(xué)和特殊染色完成的[9]。ADC的標(biāo)志物包括甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子-1、新天門冬氨酸蛋白酶A等；SCC的標(biāo)志物包括p40、p63、細(xì)胞角蛋白5、細(xì)胞角蛋白6等[10]。隨著免疫標(biāo)志物在臨床中的應(yīng)用，LCLC被進(jìn)一步劃分為實(shí)體ADC和非角化SCC，根據(jù)2015版WHO分類僅有免疫組織化學(xué)結(jié)果不明確或陰性者被視為肺大細(xì)胞癌。該分類體系將原屬于LCLC的類型剔除，顯著降低LCLC所占比例，從而改善診斷精確度[11-12]。2021年版世界衛(wèi)生組織發(fā)布的肺癌分類指出，LCLC的診斷需在上述檢查的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步排除SMARCA4缺失性未分化腫瘤[13]。

基因組圖譜技術(shù)可全面分析腫瘤突變，可識(shí)別被判定為ADC或SCC的LCC中致癌驅(qū)動(dòng)基因的突變。應(yīng)用靶向下一代測(cè)序和熒光原位雜交技術(shù)，可將無免疫表型LCC-NULL組患者分為“偏好ADC”和“偏好SCC”。Chan等[14]對(duì)59例無腺鱗癌形態(tài)特征的LCC進(jìn)一步做免疫組化，發(fā)現(xiàn)在LCLC-NULL組中，28%的突變與ADC有關(guān)，16%的突變與SCC有關(guān)，而約56%患者缺乏可識(shí)別的譜系特異性改變，提示其潛在的異質(zhì)性。Rekhtman等[3]研究認(rèn)為，經(jīng)免疫組織化學(xué)確診為ADC或無免疫表型的患者存在ADC分子改變特征，而唯一的PIK3CA基因突變發(fā)生在具有鱗狀結(jié)構(gòu)的LCLC中。

在腫瘤相關(guān)基因突變目錄數(shù)據(jù)庫中，研究者發(fā)現(xiàn)KRAS基因在ADC和SCC中的突變率分別為18%和4%，因此一般將KRAS基因突變歸于“偏好ADC”[15]。盡管KRAS在ADC中的突變頻率是SCC的4倍以上，但存在錯(cuò)誤分類的風(fēng)險(xiǎn)。

3 LCLC的治療

LCLC缺乏典型臨床表現(xiàn)，多數(shù)患者在確診時(shí)已處于晚期階段，其治療方案與NSCLC相似，可采用外科手術(shù)、放療、化療等方法。研究表明，微RNA（microRNA，miRNA）、程序性死亡受體配體1（programmed death-ligand 1，PD-L1）、基質(zhì)金屬蛋白酶1（matrix metalloproteinase-1，MMP-1）等在LCLC中的表達(dá)水平高于其他亞型。以下主要闡述LCLC的治療措施。

3.1 外科手術(shù)、放療和化療

研究表明，外科手術(shù)是LCLC的基本治療手段，經(jīng)外科手術(shù)治療的患者病死率顯著降低[16]。對(duì)于Ⅰ/Ⅱ期LCLC患者，單獨(dú)化療或放療的療效有限，單獨(dú)化療可增加Ⅱ期患者的病死風(fēng)險(xiǎn)；對(duì)于Ⅲ/Ⅳ期LCLC患者，外科手術(shù)或聯(lián)合化療和放療均可顯著提高患者的生存率。研究表明，Ⅰ/Ⅱ期與未接受過治療的患者相比，外科手術(shù)可降低約75%的病死率，聯(lián)合化療可進(jìn)一步提高患者生存率，但合并放療會(huì)增加患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)[17]。另有研究證實(shí)，對(duì)于處于IB或更高分期的LCLC患者，術(shù)后化療換著的總生存期優(yōu)于單獨(dú)外科手術(shù)患者[18]。

3.2 細(xì)胞周期抑制劑

細(xì)胞周期相關(guān)調(diào)節(jié)基因在LCLC-NULL組患者中的改變頻率為48%，高于LCLC-SqCC組和LCLC-ADC組，提示該亞組中有使用細(xì)胞周期抑制劑的治療機(jī)會(huì)[14]。在LCLC-NULL腫瘤中存在WNT通路突變，但在LCLC-ADC和LCC-SqCC組中未檢測(cè)到任何突變，因此LCLC可能從WNT抑制劑中獲益，但缺少針對(duì)這一途徑的詳細(xì)研究。

3.3 免疫治療

與其他組織學(xué)類型的NSCLC相比，PD-L1在LCLC中具有更高的陽性率。當(dāng)腫瘤比例評(píng)分>1%時(shí)，LCLC陽性率為81%；當(dāng)腫瘤比例評(píng)分>50%時(shí)，PD-L1陽性率為47%[14,19]。LCLC患者在檢測(cè)到PD-L1高表達(dá)后采用派姆單抗療法，患者癥狀得以改善且未發(fā)現(xiàn)腫瘤再度生長(zhǎng)，表明免疫檢查點(diǎn)抑制劑可作為PD-L1陽性LCLC患者的一種治療選擇[20]。已有研究顯示，即使PD-L1表達(dá)低，對(duì)于無驅(qū)動(dòng)基因突變的晚期LCLC來說，化學(xué)免疫療法仍有潛在優(yōu)勢(shì)[21]。

3.4 靶向治療

3.4.1 致癌驅(qū)動(dòng)基因 不同類型肺癌存在不同的致癌驅(qū)動(dòng)基因改變。表皮生長(zhǎng)因子受體突變和間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）重排多表達(dá)于ADC中[22]。靶向治療的可用性使得對(duì)NSCLC進(jìn)行精確分型成為必要。如表皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑在ADC中更有效，抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子藥物貝伐珠單抗易致SCC患者肺出血[23-24]。多項(xiàng)研究證實(shí)，LCLC中存在EGFR、KRAS、TP53、ROS1和ALK基因改變或重排[3,14]。

3.4.2 miRNA 參與腫瘤發(fā)生和發(fā)展的非編碼RNA可能是NSCLC的潛在治療靶點(diǎn)[25]。Gong等[26]2組miRNA微陣列表達(dá)譜GSE51853和GSE19945，鑒定并確認(rèn)6個(gè)miRNA特異性表達(dá)于LCLC組織，而非正常樣本和其他肺癌亞型。Dweep等[27]利用miRWalk對(duì)假定miRNA靶標(biāo)進(jìn)行預(yù)測(cè)，將77個(gè)miRNA靶基因和所有預(yù)測(cè)的lncRNA導(dǎo)入GO數(shù)據(jù)庫，結(jié)果表明LCLC特異性miRNA參與主要生物學(xué)過程，其中代謝是miRNA靶基因富集最多的GO項(xiàng)，LCLC特異性miRNA與代謝過程密切相關(guān)，表明miRNA可能是治療的一個(gè)重要靶點(diǎn)。

3.5 SDF-1/CXCR4軸

SDF-1/CXCR4軸在靶組織（如肺、肝、骨）中的表達(dá)水平較高，對(duì)腫瘤的轉(zhuǎn)移、浸潤(rùn)起重要作用。研究顯示，抗sdf-1中和抗體能有效地抑制免疫缺陷小鼠中人NSCLC腫瘤的特異性轉(zhuǎn)移[28]。AMD3100和BKT140等藥物可通過對(duì)SDF-1/CXCR4的特異阻斷，從而抑制體內(nèi)外NSCLC的生長(zhǎng)[29]。根據(jù)組織學(xué)分析，SDF-1是影響ADC和LCLC患者生存的獨(dú)立參數(shù)，抑制SDF-1/CXCR4軸可能成為L(zhǎng)CLC的一種潛在治療方案[30]。

3.6 抗衰老治療

研究證實(shí)，MMP-1在LCLC細(xì)胞中的表達(dá)水平上調(diào)[31]。用shRNA敲除LCLC細(xì)胞系（H460 H1299 H661）中MMP-1的表達(dá)，以Scramble作為對(duì)照，分析衰老標(biāo)記如誘導(dǎo)衰老相關(guān)β-半乳糖苷酶、永久性生長(zhǎng)停滯及細(xì)胞周期抑制劑CDKN2A的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)LCLC細(xì)胞中MMP-1的表達(dá)與旁分泌誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞衰老有關(guān)。而由成纖維細(xì)胞培養(yǎng)的條件培養(yǎng)基與LCLC細(xì)胞系共培養(yǎng)可促進(jìn)LCLC細(xì)胞的生長(zhǎng)和侵襲[32]。上述研究還發(fā)現(xiàn)，當(dāng)使用纖維母細(xì)胞與shMMP-1 LCLC細(xì)胞（H460，H1299）共培養(yǎng)時(shí)，這種效應(yīng)顯著減弱，表明MMP-1基因的敲除可抑制共培養(yǎng)的成纖維細(xì)胞的促腫瘤活性，破壞LCLC細(xì)胞的生長(zhǎng)。該研究支持一種抗衰老藥物治療LCLC的新策略。

4 預(yù)后及其相關(guān)因素

LCLC被認(rèn)為是預(yù)后較差的組織學(xué)類型，標(biāo)記為空的LCLC亞型生存率明顯低于標(biāo)記為陽性的LCLC亞型[3]。LCLC患者的1年生存率為40%、3年生存率為21%、5年生存率為15.6%；作為一種高度惡性的組織學(xué)類型腫瘤，LCLC的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移以骨轉(zhuǎn)移率最高，其次是腦、肺、肝[17]。一項(xiàng)關(guān)于美國(guó)人群的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，男性、老年、白種人、腫瘤直徑>41mm、婚姻狀況、美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)腫瘤分期都是影響LCLC預(yù)后的獨(dú)立因素[16]。但不同研究表明，不同種族間患者的總生存期無顯著差別，此外，LCLC病理示低分化或未分化，處于TNM初期和晚期的患者均不利于生存，而任何治療和淋巴結(jié)切除均能明顯改善患者生存[17]。

5 小結(jié)與展望

LCLC作為罕見病種，其發(fā)病率低但預(yù)后較差，早期診斷和臨床治療十分重要。LCLC在診斷上強(qiáng)調(diào)病理學(xué)和免疫組織化學(xué)和特殊染色的聯(lián)合應(yīng)用，可有效對(duì)肺腫瘤進(jìn)一步分類。根據(jù)最新WHO肺腫瘤分類定義為大細(xì)胞癌的肺癌，可通過檢測(cè)是否存在鱗癌或腺癌的基因組譜改變來進(jìn)一步劃分。除常規(guī)療法外，LCLC也可應(yīng)用靶向治療和免疫治療等，但缺乏特異性改變，需強(qiáng)調(diào)個(gè)體化治療，尚無標(biāo)準(zhǔn)化治療方案。此外由于腫瘤基因分析技術(shù)的不斷進(jìn)步，許多的通路和相關(guān)分子基因被發(fā)現(xiàn)，為靶向治療提供了更多的切入點(diǎn)，但需大量相關(guān)實(shí)驗(yàn)來排除誤差，期待未來研究能進(jìn)一步完善相應(yīng)研究。

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（2022–11–16）

（2023–10–05）

R734

A

10.3969/j.issn.1673-9701.2023.30.027

浙江省基礎(chǔ)公益研究計(jì)劃項(xiàng)目（LY19H160031）

金兒，電子信箱：amyier@163.com