脈沖電磁場治療骨質(zhì)疏松癥的臨床研究進(jìn)展

楊建成 曾玉紅

西安交通大學(xué)附屬西安市紅會醫(yī)院骨質(zhì)疏松科,陜西 西安 710054

骨質(zhì)疏松癥是一種以骨量低下、骨微觀結(jié)構(gòu)受損導(dǎo)致的骨脆性增加并易發(fā)生骨折的代謝性骨病。骨質(zhì)疏松癥,特別是原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥作為一種慢病,需要長期用藥。長期用藥不但藥物的不良反應(yīng)會逐步顯現(xiàn),并且藥物治療的依從性也會逐漸下降。物理治療是一種非侵入性的治療方法,相對于藥物更加安全。脈沖電磁場(pulsed electromagnetic field,PEMF)作為一種常用的物理治療方法,早在1979年就已被美國FDA批準(zhǔn)應(yīng)用于治療骨折后骨不連[1]。同時(shí)PEMF具有減輕疼痛、增強(qiáng)骨質(zhì)和改善患者功能預(yù)后等作用,是國內(nèi)各級骨質(zhì)疏松診療指南推薦的有效物理治療工具[2-3]。目前,針對PEMF對骨質(zhì)疏松的治療已有多篇綜述報(bào)道,但是這些文章都側(cè)重于對基礎(chǔ)研究及分子機(jī)制的總結(jié)[4-6]。盡管部分文章也有對臨床相關(guān)研究的報(bào)道,但是相關(guān)引用都是英文文獻(xiàn),因而忽視了很多中文文章的重要發(fā)現(xiàn)。重要的是基于PEMF形成的各種治療儀在我國已被廣泛應(yīng)用于骨質(zhì)疏松癥的治療,因此產(chǎn)生了很多重要的臨床數(shù)據(jù)?；诖?本文對PEMF單獨(dú)治療及與抗骨質(zhì)疏松癥藥物和運(yùn)動(dòng)療法等聯(lián)合治療骨質(zhì)疏松癥的國內(nèi)外相關(guān)臨床研究報(bào)道進(jìn)行綜述,以期為臨床上應(yīng)用PEMF治療骨質(zhì)疏松癥提供參考,同時(shí)推動(dòng)PEMF在臨床上的廣泛應(yīng)用。

1 脈沖電磁場單獨(dú)治療

早期的研究都是單獨(dú)采用PEMF對骨質(zhì)疏松癥進(jìn)行治療,最多輔以鈣劑及維生素D(VD)的補(bǔ)充。結(jié)果表明PEMF治療可明顯緩解患者的疼痛、改善患者的生活質(zhì)量與活動(dòng)能力,部分研究顯示對BMD的增加也有一定的作用[7]。

1.1 脈沖電磁場單獨(dú)治療對骨質(zhì)疏松癥患者生活質(zhì)量的影響

疼痛是骨質(zhì)疏松癥患者最常見的表型癥狀,嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[8-9]。PEMF治療可緩解骨質(zhì)疏松癥患者疼痛已是其非常確定的療效之一,因?yàn)槟壳耙褕?bào)道的幾乎所有臨床研究均表明PEMF可明顯緩解患者的疼痛癥狀[10-12]。例如,王淑霞[13]采用PEMF對98例原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥患者治療后,發(fā)現(xiàn)疼痛相比于診治前明顯改善。除了疼痛,骨質(zhì)疏松癥引起的活動(dòng)能力減弱也是影響患者生活質(zhì)量的因素之一[14]。研究表明PEMF治療能有效增加骨質(zhì)疏松患者的限時(shí)站起和行走測試(TUG)評分并降低站立位時(shí)的前后擺幅指數(shù)、矩形面積和軌跡長度,同時(shí)增加了行走時(shí)的步幅、步速而降低了雙支撐相,表明PEMF是降低跌倒風(fēng)險(xiǎn)的有效治療措施[15]?？傊?以上研究表明PEMF治療可改善骨質(zhì)疏松癥患者的生活質(zhì)量,表現(xiàn)為減輕疼痛并降低患者的跌倒風(fēng)險(xiǎn)。

1.2 脈沖電磁場單獨(dú)治療對骨質(zhì)疏松癥患者骨密度的影響

大量研究顯示PEMF能夠促進(jìn)原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥患者的BMD、維持骨骼健康?；诿}沖電磁場在臨上治療骨折延遲愈合及骨不連的顯著效果[16],Bassett教授在上世紀(jì)80年代末開展了PEMF對骨質(zhì)疏松治療的首次臨床研究。他對20名PMOP婦女的前臂進(jìn)行每天10 h的PEMF持續(xù)曝露,發(fā)現(xiàn)橈骨BMD在治療第六周后開始增加,盡管12周后結(jié)束治療,但BMD仍持續(xù)增加至18周后才開始下降,直至24周BMD與基線值相比依然增加顯著,表明PEMF在增加BMD方面具有一定的遠(yuǎn)期效果[17]。

在我國,上世紀(jì)90年代末游偉等[18]首次對30例PMOP患者進(jìn)行了PEMF的治療,結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療結(jié)束后3個(gè)月的腰椎與Ward三角區(qū)BMD明顯增加。此后,國內(nèi)不斷有各種型號的PEMF治療儀被研制出來,例如XT-2000B型、TY-PEMF型、BG100型及HX2010型等,與之相關(guān)的臨床研究也如雨后春筍般涌現(xiàn)[19-22]。結(jié)果表明在一定的治療次數(shù)、強(qiáng)度及頻率下對骨質(zhì)疏松癥患者進(jìn)行曝露,發(fā)現(xiàn)這些治療儀均能不同程度地提高骨質(zhì)疏松癥患者的BMD。然而,一些研究表明PEMF治療后對骨質(zhì)疏松癥患者BMD并沒有明顯的改善效果[23]。這些研究中BMD在PEMF治療前后無顯著差異的一個(gè)可能原因是由于研究納入的樣本量太小。因此,將來的研究應(yīng)提高樣本量,同時(shí)設(shè)置多中心研究,以進(jìn)一步明確PEMF對BMD的改善效果。

2 脈沖電磁場聯(lián)合治療

近年來,越來越多的研究將PEMF與其他療法聯(lián)合以研究對骨質(zhì)疏松癥的治療作用,表明這種聯(lián)合作用具有更明顯的治療效果。

2.1 脈沖電磁場與抗骨質(zhì)疏松癥藥物的聯(lián)合

臨床上使用的抗骨質(zhì)疏松癥藥物種類已非常多,大體上可以分為抑制骨吸收類、促進(jìn)骨形成類、雙向調(diào)節(jié)類及中藥等[24]。目前,已有大量有關(guān)PEMF與抑制骨吸收類的如降鈣素[25]、雙膦酸鹽類(包括唑來膦酸、阿侖膦酸鈉和伊班膦酸鈉)[21,26]及活性維生素D及其類似物(α-骨化醇和骨化三醇)[27];與促進(jìn)骨形成類,主要是特立帕肽[20,22];與中藥,包括已上市的淫羊藿總黃酮與仙靈骨葆膠囊及一些醫(yī)院自制的中藥復(fù)方制劑[28-30]等抗骨質(zhì)疏松癥藥物聯(lián)合用于治療原發(fā)性及一些繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥,這些研究結(jié)果均表明PEMF與藥物的聯(lián)合應(yīng)用對骨質(zhì)疏松癥的治療效果明顯優(yōu)于單獨(dú)藥物治療,表明脈沖電磁場是值得推薦的輔助治療工具。

2.2 脈沖電磁場與運(yùn)動(dòng)療法的聯(lián)合

運(yùn)動(dòng)療法不僅可增強(qiáng)肌力、改善平衡與步行能力,還可增加BMD與骨強(qiáng)度,發(fā)揮綜合防治作用[31-32]。研究表明PEMF與運(yùn)動(dòng)療法的結(jié)合在骨質(zhì)疏松的治療上可發(fā)揮更好的效果。Ebid等[33]將95名骨質(zhì)疏松或骨量減少的男性患者隨機(jī)分為運(yùn)動(dòng)治療組、PEMF組及聯(lián)合治療組,在治療12周后及開始治療6個(gè)月后,聯(lián)合治療組腰椎及全髖的BMD明顯優(yōu)于單獨(dú)治療組。Eid等[34]則采用有氧訓(xùn)練與PEMF療法對45名切除了甲狀腺的女性患者進(jìn)行治療12周,結(jié)果顯示有氧訓(xùn)練與PEMF聯(lián)合治療對患者髖部BMD的增加作用明顯強(qiáng)于單獨(dú)治療。楊佳[35]將142例老年性骨質(zhì)疏松患者隨機(jī)分為PEMF單獨(dú)治療組及與間歇性全身振動(dòng)聯(lián)合治療組,在干預(yù)24周后,聯(lián)合治療組的BMD相較于PEMF單獨(dú)治療提升更明顯。因此,脈沖電磁場與運(yùn)動(dòng)療法的聯(lián)合是治療骨質(zhì)疏松癥的潛在選擇。

3 脈沖電磁場的治療參數(shù)

3.1 脈沖電磁場的治療強(qiáng)度與頻率

目前,不同臨床研究中使用的PEMF強(qiáng)度與頻率各不相同,強(qiáng)度及頻率范圍分別在0.2～120 mT與1～100 Hz之間。其中,絕大多數(shù)臨床研究采用的PEMF強(qiáng)度在0.2～20 mT、頻率在5～50 Hz之間。在臨床上,尚未見不同強(qiáng)度或不同頻率的PEMF治療骨質(zhì)疏松癥的比較研究,但是在動(dòng)物模型上已有相關(guān)的研究報(bào)道。例如,Wang等[36]采用強(qiáng)度1.6 mT,頻率分別為8、50和75 Hz的PEMF對卵巢切除(OVX)小鼠進(jìn)行4周的曝露,結(jié)果顯示50和75 Hz的PEMF明顯減弱了OVX小鼠的骨結(jié)構(gòu)惡化,而8 Hz無顯著影響。因此,PEMF在臨床上應(yīng)用時(shí)頻率及強(qiáng)度的選擇很重要,不同頻率與強(qiáng)度就有可能產(chǎn)生不同的治療效果[37]。

3.2 脈沖電磁場的治療時(shí)間與周期

通過對臨床相關(guān)的文獻(xiàn)進(jìn)行回顧發(fā)現(xiàn),在不同研究中PEMF對骨質(zhì)疏松癥患者的治療時(shí)間每次為10～60 min,每天1次,共治療10～60次,持續(xù)時(shí)間在14～180 d之間。其中,絕大多數(shù)研究采用的治療時(shí)間與周期是30～50 min每次,每天1次,共治療20～30次,持續(xù)時(shí)間在28～90 d之間。最常用的治療方案是40 min每次,每療程為10次,第一療程每日1次,第二療程隔日1次,第三療程隔2日1次,約2個(gè)月[20]。在臨床上,還未見比較不同治療時(shí)間與周期對骨質(zhì)疏松癥治療效果是否有差別的研究。但是田永芝等[38]比較了不同治療次數(shù)對原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥患者BMD的影響,結(jié)果發(fā)現(xiàn)PEMF治療60次后骨質(zhì)疏松癥患者的全髖、股骨頸及腰椎BMD明顯高于治療30次的患者。因此,應(yīng)用PEMF治療骨質(zhì)疏松癥時(shí),應(yīng)注重治療次數(shù)或治療周期的選擇。

4 脈沖電磁場治療骨質(zhì)疏松癥的機(jī)制

大量的基礎(chǔ)研究已經(jīng)證明PEMF可以通過Ca2+/CaM、BMP2/Smad、Wnt/β-catenin及EGFR/MAPK/p38等信號通路促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖、分化,而通過RANK/RANKL/OPG與NF-κB信號通路抑制破骨細(xì)胞的形成,相關(guān)研究已被詳細(xì)的綜述[5,39]。在臨床試驗(yàn)中,一般只能通過評價(jià)患者血清生化指標(biāo)判斷成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞的功能狀態(tài)及被調(diào)控的信號分子[40-41]。

4.1 對骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的影響

研究表明,骨質(zhì)疏松癥患者在接受PEMF治療后,血清骨形成標(biāo)志物如骨堿性磷酸酶(bone specific alkaline phosphatase,BALP)、骨鈣素(osteocalcin,OC或bone glaprotein,BGP)、I型前膠原氨基末端肽(type I procollagen amino-terminal peptide,P1NP)及I型前膠原羧基末端肽(type I procollagen carboxyl-terminal peptide,P1CP)明顯增加,而骨吸收標(biāo)志物I型膠原交聯(lián)C-末端肽(type I collagen carboxy-terminal peptide,CTX)顯著降低[19,30,42-44]。然而,對于骨形成標(biāo)志物,部分研究表明PEMF治療明顯降低了血清BGP/OC及ALP水平[25,35]。不同研究中血清骨形成標(biāo)志物水平的不同可能與破骨-成骨的偶聯(lián)機(jī)制有關(guān),也有可能與骨質(zhì)疏松癥患者的肝腎功能有關(guān)。總之,從PEMF對骨質(zhì)疏松癥患者血清骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物水平的影響來判斷,PEMF可抑制破骨細(xì)胞活性,這與體外及動(dòng)物模型研究結(jié)果類似[45]。

4.2 對信號通路的影響

Wnt/β-catenin信號通路在成骨細(xì)胞的增殖與分化中起著重要作用,是調(diào)控骨正常生長和代謝極為重要的通路[46]。RANKL與破骨細(xì)胞表面的RANK結(jié)合后促進(jìn)破骨細(xì)胞的分化和激活,而OPG則可競爭性抑制RANKL與RANK的結(jié)合抑制破骨細(xì)胞功能[47]。在臨床研究中,Catalano等[42]發(fā)現(xiàn)PMOP患者在接受PEMF治療后30 d后,患者血清BALP及β-catenin水平顯著增加,RANKL/OPG比率明顯降低;在治療60 d后,患者血清BALP及β-catenin明顯增加而CTX及RANKL顯著降低,表明PEMF可能通過調(diào)控RANKL/OPG及Wnt/β-Catenin信號通路調(diào)節(jié)骨代謝。在動(dòng)物骨質(zhì)疏松模型上,幾項(xiàng)研究也發(fā)現(xiàn)了PEMF對RANKL/OPG及Wnt/β-Catenin信號通路的調(diào)控[48-50]?？傊?臨床研究提示PEMF可能通過調(diào)控Wnt/β-Catenin及RANKL/OPG信號通路調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞的功能,進(jìn)而防止骨質(zhì)流失,增加骨量。

此外,研究發(fā)現(xiàn)PEMF治療可降低PMOP患者血清PTH水平,提高血清血清25(OH)D2及25(OH)D3水平[51]。另一項(xiàng)研究對脊髓損傷誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松癥患者采取PEMF與降鈣素的聯(lián)合治療,也發(fā)現(xiàn)治療后患者的血清PTH水平明顯降低,而1,25-(OH)2D3水平明顯升高,并且與單純治療組相比差異顯著[25]。這些結(jié)果表明PEMF可能通過調(diào)控PTH分泌及VD代謝來提高BMD,起到治療骨質(zhì)疏松癥的作用。

5 結(jié)論與展望

本文通過對有關(guān)PEMF治療骨質(zhì)疏松癥的國內(nèi)外臨床研究文獻(xiàn)進(jìn)行綜述,發(fā)現(xiàn)PEMF在增加骨質(zhì)疏松癥患者BMD、緩解疼痛及改善患者生活質(zhì)量方面具有一定的治療效果,特別是在緩解疼痛上效果尤為顯著。在實(shí)際的臨床應(yīng)用中,將抗骨質(zhì)疏松癥藥物與PEMF聯(lián)用對治療骨質(zhì)疏松癥是更好的選擇,因?yàn)槁?lián)合使用相比單純PEMF及單純藥物對骨質(zhì)疏松癥的治療效果更好。在機(jī)制方面,PEMF可能通過調(diào)控Wnt/β-Catenin及RANKL/OPG信號通路調(diào)節(jié)骨轉(zhuǎn)換,進(jìn)而增加骨量、防止骨質(zhì)流失。然而,PEMF在臨床應(yīng)用方面還面臨許多未解決的問題。首先,目前的臨床報(bào)道都是單中心、小樣本量的研究,將來需要大樣本量、多中心的隨機(jī)對照試驗(yàn)以進(jìn)一步確定PEMF與藥物治療對骨質(zhì)疏松癥的療效。其次,目前的臨床研究大都忽視了對遠(yuǎn)期預(yù)后的觀察,未來的應(yīng)該重視PEMF對降低骨折風(fēng)險(xiǎn)及防止藥物并發(fā)癥等方面的研究。最后,目前不同臨床研究中所使用的PEMF參數(shù),如頻率與強(qiáng)度都不盡相同,那么不同頻率與強(qiáng)度的PEMF對骨質(zhì)疏松癥的效果如何,值得去探索。此外,目前PEMF治療骨質(zhì)疏松癥的作用機(jī)制尚未完全明確,需進(jìn)一步從臨床到動(dòng)物模型,從整體到細(xì)胞、分子等多個(gè)層面去系統(tǒng)研究PEMF的作用機(jī)制。