MRI T2*技術(shù)評(píng)估地中海貧血患者心臟、肝臟及胰腺鐵負(fù)荷的相關(guān)性研究

徐維慧,許峰銘,唐成,楊高暉,羅朝天,彭鵬

地中海貧血(thalassemia,TM)主要分為α-TM與β-TM。輕型或中間型TM患者不需要輸血或僅需要在貧血加重的情況下進(jìn)行輸血治療;重型TM患者則需要長(zhǎng)期、定期進(jìn)行輸血治療[1]。反復(fù)輸血的TM患者,容易引起過量的鐵沉積在心臟、肝臟、脾臟等臟器當(dāng)中,進(jìn)而導(dǎo)致器官功能障礙甚至是死亡[2]。肝臟作為人體過量的鐵主要沉積部位(70%～90%),肝鐵濃度是反映體內(nèi)鐵含量最直接且最重要的指標(biāo)。心臟鐵沉積所致的心力衰竭等并發(fā)癥是發(fā)生臟器鐵過載患者最主要的死亡原因之一[3]。若能持續(xù)、定期監(jiān)測(cè)臟器鐵濃度,及時(shí)制定相應(yīng)的祛鐵治療方案,不僅能夠預(yù)防鐵沉積的發(fā)生,還可以逆轉(zhuǎn)早期鐵沉積導(dǎo)致的相關(guān)并發(fā)癥。再者,對(duì)于目前唯一具有徹底治愈TM潛能的造血干細(xì)胞移植手術(shù)(hematopoietic stem cell transplantation,HSCT)[4],不管是術(shù)前的危險(xiǎn)分層或是術(shù)后療效評(píng)估,臟器鐵負(fù)荷的監(jiān)測(cè)都是重要環(huán)節(jié)之一。

基于磁共振成像(MRI)梯度回波(gradient recalled echo,GRE)成像序列的T2*技術(shù)已被確定為量化組織鐵水平的無創(chuàng)性標(biāo)準(zhǔn)[5-9]?；谄錅?zhǔn)確、無創(chuàng)及可重復(fù)等優(yōu)點(diǎn),許多中心已經(jīng)在使用T2*弛豫法及相應(yīng)的軟件技術(shù)測(cè)量臟器的T2*、R2*(1000/T2*)值,從而間接獲得臟器鐵濃度的估計(jì)值[10-11]。目前已有許多學(xué)者探討了不同臟器鐵沉積之間相關(guān)關(guān)系[12-18]。但由于樣本量的問題,較多研究?jī)H對(duì)整體心臟、肝臟鐵沉積數(shù)據(jù)的相關(guān)性進(jìn)行分析,未進(jìn)行亞組分層分析,也較少提及心、肝與胰腺鐵沉積之間的相關(guān)性。

本研究旨在運(yùn)用1.5T MRI GRE成像序列的T2*技術(shù),按照TM患者不同的MRI檢查時(shí)間間隔進(jìn)行亞組分析,探討臟器鐵沉積之間是否具有明顯的相關(guān)性,以供臨床參考。

材料與方法

1.研究資料

搜集2011年1月-2015年6月廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院278例TM患者的MRI數(shù)據(jù)。納入標(biāo)準(zhǔn):①經(jīng)基因診斷確診為地中海貧血的患者,具有規(guī)律或不規(guī)律輸血史;②具有完整的GRE圖像序列;③年齡≥4歲;④具有規(guī)律或不規(guī)律祛鐵治療史。排除標(biāo)準(zhǔn):①GRE圖像數(shù)據(jù)偽影較大而不滿足測(cè)量要求;②合并有其他慢性疾病或良惡性腫瘤。最終納入共213例TM患者,男146例(68.54%),女67例(31.46%),年齡9.56±2.844歲。本研究根據(jù)《赫爾辛基宣言》的原則進(jìn)行并經(jīng)廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)(NO.2022-E319-01)批準(zhǔn)。

2.MR掃描方法

采用Siemens Avanto 1.5T MR掃描儀,體部線圈,GRE掃描序列。心臟掃描:采用心電門控,呼氣末一次屏氣掃描心臟短軸面室間隔中部層面。翻轉(zhuǎn)角20°,矩陣256×256,TR 138.00 ms,TE 2.97,5.54,8.23,10.92,13.61,16.3,18.99,21.68 ms,視野(FOV) 400 mm×400 mm,層厚10 mm。掃描時(shí)間約12 s。肝臟掃描:呼氣末一次屏氣掃描肝門上方層面。翻轉(zhuǎn)角20°,矩陣256×256,TR 200.00 ms,TE 1.29,2.35,3.43,4.6,5.68,6.85,7.93,9.1,10.18,11.35,12.43,13.6 ms,層厚10 mm,FOV 400 mm×400 mm。掃描時(shí)間約15 s。胰腺掃描:呼氣末一次屏氣掃描胰腺頭部最大層面及胰腺體部、尾部層面。翻轉(zhuǎn)角20°,矩陣256 mm×256 mm,TR 200.00 ms,TE 1.29,2.35,3.43,4.6,5.68,6.85,7.93,9.1,10.18,11.35,12.43,13.6 ms,層厚5 mm,FOV 400 mm×400 mm。掃描時(shí)間約15 s。

3.數(shù)據(jù)測(cè)量與分析

所有T2*圖像數(shù)據(jù)均使用CMRtools(CMRtools/Thalassemia Tools 2014,Cardiovascular Imaging Solutions,London,UK)進(jìn)行測(cè)量。由兩位具有五年以上腹部放射診斷經(jīng)驗(yàn)并熟練使用CMRtools軟件的放射科醫(yī)師獨(dú)立完成所有T2*值測(cè)量。測(cè)量過程:通過PACS系統(tǒng)導(dǎo)出圖像數(shù)據(jù)并將圖像數(shù)據(jù)導(dǎo)入安裝有CMRtools軟件的個(gè)人計(jì)算機(jī)。使用CMRtools的“thalassaemia assessment”功能。對(duì)于心臟,在第1個(gè)回波圖像(其余回波圖像軟件自動(dòng)勾畫)的室間隔區(qū)域勾畫出整個(gè)室間隔作為感興趣區(qū)(region of interest,ROI),且所勾畫的ROI在8個(gè)回波的圖像中均不可超過心外膜(圖1a)。對(duì)于肝臟,避開肉眼所見的肝內(nèi)血管、膽管,在第1個(gè)回波圖像肝右葉畫出2個(gè)大小約4～6 cm2的ROI(圖1b)。對(duì)于胰腺,在第1個(gè)回波圖像勾畫出3個(gè)大小約2～4 cm2的ROI(圖1c)。勾畫出的ROI以及擬合出的平均T2*值即出現(xiàn)在后處理軟件中。采用截?cái)喾╗19]從后往前逐個(gè)舍去偏離擬合曲線的信號(hào)強(qiáng)度值并記錄下當(dāng)擬合優(yōu)度(R2)≥0.98時(shí)的T2*值。

圖1 男,39歲,地中海貧血。a)CMRtools計(jì)算的心臟T2*值為66.51,R2值為0.9921,使用前6個(gè)信號(hào)值,叉號(hào)表示手動(dòng)截?cái)嗖恍枰脕碛?jì)算的信號(hào)值;b)肝臟T2*值為3.80,R2值為0.9996,擬合良好,使用12個(gè)信號(hào)值;c)胰腺T2*值為37.28,R2值為0.9949,擬合良好,使用12個(gè)信號(hào)值。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)軟件包對(duì)163例TM患者首次檢查的心臟T2*(H-T2*)、肝臟T2*(L-T2*)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,并按照患者與首次檢查所間隔的時(shí)間,分成6個(gè)月組(<6個(gè)月)、12個(gè)月組(6～12個(gè)月)、18個(gè)月組(12～18個(gè)月)及24個(gè)月組(18～24個(gè)月)進(jìn)行亞組分析。另50例TM患者H-T2*、L-T2*及胰腺T2*(P-T2*)數(shù)據(jù)作為獨(dú)立組進(jìn)行分析。按檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

采用組內(nèi)相關(guān)系數(shù)(intraclass correlation coefficient,ICC),隨機(jī)選取30例患者肝臟T2*圖像數(shù)據(jù)進(jìn)行測(cè)量以評(píng)估測(cè)量者自身和測(cè)量者之間測(cè)量結(jié)果的一致性。通過比較兩次測(cè)量者A所測(cè)量的T2*值,計(jì)算測(cè)量者內(nèi)部ICC。通過比較測(cè)量者B所測(cè)量的T2*值和測(cè)量者A所測(cè)量的T2*值,計(jì)算測(cè)量者之間ICC。

結(jié) 果

1.一致性檢驗(yàn)

基于測(cè)量者A的兩次測(cè)量計(jì)算的測(cè)量者自身ICC為0.981(95%CI:0.950～0.992),P<0.001。測(cè)量者A、B之間的測(cè)量者之間ICC為0.925(95%CI:0.813～0.967),P<0.001。結(jié)果表明測(cè)量者自身和測(cè)量者之間所測(cè)量的T2*值具有高度一致性。

2.正態(tài)性分析

經(jīng)正態(tài)性檢驗(yàn),6個(gè)月H-T2*、12個(gè)月L-T2*、24個(gè)月H-T2*、獨(dú)立組H-T2*及獨(dú)立組P-T2*符合正態(tài)性分布(P>0.05),其余組別T2*均不符合正態(tài)性分布(P<0.05)。

3.統(tǒng)計(jì)描述及相關(guān)性分析

各組別H-T2*、L-T2*及P-T2*統(tǒng)計(jì)描述見表1。不同檢查時(shí)間亞組H-T2*與L-T2*之間相關(guān)性及P-T2*分別與H-T2*、L-T2*之間相關(guān)性趨勢(shì)散點(diǎn)圖如圖2所示。首次檢查、6個(gè)月組及12個(gè)月組H-T2*與L-T2*之間(r=0.431、0.492、0.430,P均<0.001)均呈中度正相關(guān)。18個(gè)月組及24個(gè)月組H-T2*與L-T2*之間(r=0.326、0.367,P=0.031、0.046)均呈低度正相關(guān)。P-T2*與H-T2*、L-T2*均呈中度正相關(guān)(r=0.455、0.586,P=0.001、<0.001)。結(jié)果提示,H-T2*與L-T2*在不同的亞組分析中僅存在中低度相關(guān)性,兩者之間不具有較高相關(guān)性;P-T2*與H-T2*、L-T2*之間均體現(xiàn)出中度相關(guān)性。

表1 TM患者L-T2*、H-T2*及P-T2*統(tǒng)計(jì)描述指標(biāo)

圖2 各組別不同臟器T2*之間關(guān)系趨勢(shì)散點(diǎn)圖。a)首次檢查心臟、肝臟T2*之間散點(diǎn)圖及與擬合趨勢(shì)線的95% CI,R2為0.044,說明擬合度優(yōu)度極低;b)6、12個(gè)月檢查心臟、肝臟T2*之間散點(diǎn)圖及與擬合趨勢(shì)線的95% CI,R2分別0.172、0.149,說明擬合度優(yōu)度極低;c)18、24個(gè)月檢查心臟、肝臟T2*之間散點(diǎn)圖及與擬合趨勢(shì)線的95% CI,R2分別0.016、0.093,說明擬合度優(yōu)度極低;d)獨(dú)立組中胰腺T2*分別與心臟、肝臟T2*之間散點(diǎn)圖及與擬合趨勢(shì)線的95% CI,R2分別0.207、0.078,說明擬合度優(yōu)度極低。L-T2*為肝臟T2*,H-T2*為心臟T2*,P-T2*為胰腺T2*。

討 論

血清鐵蛋白(serum ferritin,SF)一定程度上能夠反映血液中鐵負(fù)荷情況。但僅使用SF作為人體鐵負(fù)荷指標(biāo)是不全面的,因?yàn)檫@項(xiàng)指標(biāo)很可能會(huì)因?yàn)檩斞?、炎癥、感染或其他慢性疾病表現(xiàn)出相當(dāng)大的變化,甚至患者嚴(yán)重鐵過載時(shí),SF也會(huì)出現(xiàn)過低的情況[20,21]。同前所述,MRI T2*技術(shù)已被廣泛認(rèn)為是無創(chuàng)性確定臟器鐵負(fù)荷的主要方法[5-9]。而基于不同的臟器鐵沉積的病理生理差異,相應(yīng)鐵沉積的發(fā)生發(fā)展以也會(huì)存在差異[22]。

本研究基于MRI T2*對(duì)TM患者H-T2*及L-T2*之間進(jìn)行亞組分層分析,發(fā)現(xiàn)心肌鐵負(fù)荷與肝臟鐵負(fù)荷之間僅存在中低度相關(guān)性,且中度相關(guān)系數(shù)也僅處于較低水平(r=0.4～0.5),說明兩者之間相關(guān)程度不高,能夠相互預(yù)測(cè)的可能性較低。這與Chaosuwannakit等[22]、Ghugre等[20]的研究相符。部分研究表明,心肌鐵負(fù)荷與肝鐵負(fù)荷之間無明顯相關(guān)性[23-27],雖然與本研究存在一定的差異,但是也證明了心臟、肝鐵負(fù)荷之間相互預(yù)測(cè)的可能性較小。

本研究同時(shí)還進(jìn)行了P-T2*與H-T2*、L-T2*之間的相關(guān)性探究,結(jié)果中P-T2*與L-T2*之間的相關(guān)系數(shù)為0.586,處于中度相關(guān)關(guān)系;P-T2*與H-T2*之間相關(guān)系數(shù)僅為0.455,雖然統(tǒng)計(jì)學(xué)上也屬于中度相關(guān)關(guān)系,但較低的相關(guān)系數(shù)表明兩者相關(guān)程度并不高。結(jié)果提示胰腺鐵負(fù)荷與肝臟鐵負(fù)荷、心臟鐵負(fù)荷之間的相關(guān)程度不高,采取心臟或肝臟鐵負(fù)荷預(yù)測(cè)胰腺鐵負(fù)荷的可能性較低。

分析心臟、肝臟及胰腺三者鐵負(fù)荷相關(guān)程度不高的原因如下:轉(zhuǎn)鐵蛋白在維持鐵穩(wěn)態(tài)系統(tǒng)的生理水平過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。在人體中,鐵與血漿中的轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合。轉(zhuǎn)鐵蛋白限制自由基的產(chǎn)生,是細(xì)胞鐵的主要載體;轉(zhuǎn)鐵蛋白受體(TfR)與鐵結(jié)合形成三價(jià)鐵復(fù)合物(Tf-Fe3+),并被轉(zhuǎn)運(yùn)至含有轉(zhuǎn)鐵蛋白受體的組織細(xì)胞[28,29]。但鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白水平受鐵調(diào)素調(diào)節(jié)[28]。而鐵調(diào)素是一種肽類激素,通常由肝細(xì)胞分泌[30]。因此,當(dāng)機(jī)體發(fā)生鐵過載時(shí),肝臟即作為首要受影響的臟器。而當(dāng)肝細(xì)胞因鐵過載受損時(shí),其他臟器將由于機(jī)體內(nèi)鐵穩(wěn)態(tài)的失衡而受到影響。與肝臟不同,心臟具有防止轉(zhuǎn)鐵蛋白所介導(dǎo)的鐵過度攝取的強(qiáng)大機(jī)制[31]。對(duì)于心臟而言,鐵沉積最初發(fā)生在心肌細(xì)胞核周溶酶體,后期累及肌漿[30]。心肌鐵積累最初開始于心外膜,然后延伸至心內(nèi)膜[32,33]。與許多其他肝外器官(包括胰腺)相比,心臟鐵攝取延遲[34]證實(shí)了鐵過載選擇性地靶向于患者的肝臟,最初相對(duì)性地保護(hù)心臟[35]。然而,當(dāng)肝臟鐵過載達(dá)到一定程度的“閾值”時(shí),心臟就容易受到鐵負(fù)荷的影響[36]。胰腺作為一個(gè)混合性腺體,鐵可以沉積于胰島的β細(xì)胞和腺泡細(xì)胞[37,38]。由于胰島β細(xì)胞比其他組織細(xì)胞表達(dá)更多的轉(zhuǎn)鐵蛋白,因此胰腺相比心臟更容易積聚鐵[39]。相比心臟和肝臟,胰腺組織中的脂肪浸潤(rùn)在普通人群和鐵過載患者中更為常見[40]。眾所周知,脂肪浸潤(rùn)會(huì)導(dǎo)致T2弛豫時(shí)間延長(zhǎng),相應(yīng)的T2*值也會(huì)相應(yīng)增高[41]。Pfeifer等[42]的研究中顯示胰腺鐵和脂肪含量之間具有密切關(guān)聯(lián),脂肪浸潤(rùn)在所納入研究的患者中十分常見。

本研究的局限性:雖然本研究在進(jìn)行心臟、肝臟鐵負(fù)荷相關(guān)性亞組分析所收集的總體樣本量有163例,但需要進(jìn)行不同時(shí)間間隔的亞組分析。在進(jìn)行亞組分類后,由于患者依從性問題,部分時(shí)間間隔組的樣本量相對(duì)較少。且在進(jìn)行獨(dú)立的50例TM患者胰腺與心臟、肝臟鐵負(fù)荷相關(guān)性分析時(shí),樣本量較少,需要進(jìn)一步擴(kuò)充樣本量進(jìn)行更進(jìn)一步分析。由于本研究屬于回顧性研究,相關(guān)臨床資料相對(duì)不完整,沒有進(jìn)行SF等相關(guān)指標(biāo)的研究分析。

綜上所述,TM患者心臟、肝臟鐵負(fù)荷之間的相關(guān)程度不明顯,兩者無法較好地進(jìn)行相互預(yù)測(cè)。TM患者胰腺鐵負(fù)荷與心臟、肝臟鐵負(fù)荷也不具有較好的相關(guān)性,無法通過心臟、肝臟鐵負(fù)荷準(zhǔn)確預(yù)測(cè)胰腺鐵負(fù)荷。建議在采用MRI T2*技術(shù)評(píng)估TM患者鐵負(fù)荷時(shí),應(yīng)進(jìn)行較全面的臟器評(píng)估。