多模態(tài)超聲預(yù)測(cè)乳腺癌腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的價(jià)值

成靜,李文肖,吳芳,曹春莉,侯吉學(xué),李軍

根據(jù)2020年癌癥數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析顯示[1],乳腺癌已經(jīng)成為女性癌癥死亡的主要原因,早診斷、早治療是提高乳腺癌5年生存率的關(guān)鍵。乳腺癌主要通過淋巴結(jié)擴(kuò)散轉(zhuǎn)移,腋窩淋巴結(jié)的狀態(tài)是決定臨床手術(shù)方式的關(guān)鍵因素及患者預(yù)后因素之一[2],乳腺癌患者發(fā)生腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí),需行腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù),然而腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)術(shù)后會(huì)給患者帶來一定的后遺癥,如術(shù)側(cè)上肢活動(dòng)受限,水腫等,極大地影響了患者的生活質(zhì)量。乳腺癌的腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是多步驟、多種機(jī)制參與調(diào)節(jié)的復(fù)雜過程,與其本身的生物學(xué)特征存在著一定的關(guān)系[3]。乳腺癌原發(fā)病灶的多模態(tài)超聲成像特征在一定程度上可以反映乳腺癌的生物學(xué)特征。本研究通過分析乳腺癌原發(fā)病灶的常規(guī)超聲(conventional ultrasound,CUS)、聲觸診組織量化成像技術(shù)(virtual touch tissue imaging and quantification,VTIQ)、聲輻射力成像(virtual touch tissue imaging,VTI)及超聲造影(contrast-enhanced ultrasound,CEUS)特征參數(shù)與腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移之間的關(guān)系,并評(píng)價(jià)CUS聯(lián)合三種新技術(shù)預(yù)測(cè)乳腺癌腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的價(jià)值,旨在術(shù)前準(zhǔn)確、有效評(píng)估乳腺癌患者腋窩淋巴結(jié)狀態(tài),為臨床選擇合適的治療方案及減少術(shù)后并發(fā)癥提供理論依據(jù)。

材料與方法

1．研究對(duì)象

回顧性收集2018年1月-2021年12月在石河子大學(xué)第一附屬醫(yī)院診斷為乳腺癌并行手術(shù)的患者,共91例患者94個(gè)病灶,均為女性,年齡26～74歲,平均年齡(51.74±8.38)歲。所有患者術(shù)前均行CUS、VTIQ、VTI、CEUS檢查,術(shù)后具有完善的病理結(jié)果。納入標(biāo)準(zhǔn):①均具有完整的CUS、VTIQ、VTI、CEUS檢查的影像圖像及視頻資料;②均接受乳腺癌切除術(shù)及淋巴結(jié)清掃術(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn):①未獲得明確的病理結(jié)果;②既往有乳腺相關(guān)的放化療病史的患者;③妊娠期或哺乳期患者。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(編號(hào):KJ2020-059-01),均已簽署知情同意書。

2．檢查儀器與對(duì)比劑

采用Siemens S3000超聲診斷儀,選用9L4高頻探頭,探頭頻率4～9 MHZ,配備有VTI、VTIQ軟件和對(duì)比脈沖序列造影成像技術(shù)。對(duì)比劑選用聲諾維(SonoVue)。電腦端安裝有ImageJ光密度分析軟件。囑患者平臥位或側(cè)臥位,充分暴露雙乳及腋窩,進(jìn)行CUS、VTI、VTIQ、CEUS檢查。

常規(guī)超聲檢查中,多切面多角度掃查雙側(cè)乳腺及腋窩,確定病灶后,記錄在二維灰階模式下病灶的最大徑線、后方回聲、鈣化等超聲征象,彩色多普勒模式下病灶的Alder血流分級(jí)。

然后在二維灰階模式下,將探頭輕置于病灶的最大徑切面皮膚處,固定探頭且不施壓,切換VTI模式,在機(jī)械指數(shù)為1.6條件下,連續(xù)獲取3幅VTI圖像,將穩(wěn)定的3幅VTI圖像導(dǎo)入裝有ImageJ軟件的電腦中進(jìn)行分析,得出VTI病灶平均光密度值(VTI平均)、VTI病灶邊緣平均光密度值(VTI邊緣)、VTI腺體平均光密度值(VTI腺體),進(jìn)一步計(jì)算VTI病灶平均光密度值(VTI平均)與VTI腺體平均光密度值(VTI腺體)的比值(VTI平均/腺體),得出結(jié)果并記錄。

在二維灰階模式下確定病灶的最大徑切面,輕置探頭于皮膚表面,固定探頭且不施壓,切換VTIQ模式,調(diào)整感興趣區(qū)(ROI),使其可能覆蓋病灶最大區(qū)域,包括病灶邊緣、周邊腺體區(qū)域。囑患者保持平靜狀態(tài),按下“Update”鍵,待質(zhì)量模式下呈現(xiàn)出均勻綠色(表示彈性成像穩(wěn)定)時(shí)切換成速度模式,獲取剪切波速度(shear wave velocity,SWV)平均值(SWVmean)、剪切波速度最大值(SWVmax)、剪切波速度最小值(SWVmin),得出最大值與最小值比值(SWVmax/min)。所有數(shù)據(jù)均測(cè)定5次,最后選擇平均值。

在二維灰階模式下確定病灶的最大徑切面,輕置探頭于皮膚表面,固定探頭且不施壓,進(jìn)入超聲造影模式,機(jī)械指數(shù)為0.08,囑患者保持平靜呼吸,經(jīng)肘靜脈注射對(duì)比劑2.4 mL,緊接著沖注生理鹽水5 mL,同時(shí)啟動(dòng)計(jì)時(shí)按鈕和存儲(chǔ)按鈕。觀察造影時(shí)間均不少于2 min。對(duì)CEUS視頻進(jìn)行分析,分別記錄增強(qiáng)強(qiáng)度、增強(qiáng)順序、充盈缺損等CEUS特征。

以上檢查均由兩名7年以上診斷經(jīng)驗(yàn)的超聲醫(yī)師進(jìn)行圖片及視頻資料的分析,如遇到意見不一致時(shí),則加入一名高級(jí)職稱醫(yī)師進(jìn)行討論,最終達(dá)成一致結(jié)果。

4．統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析,計(jì)量資料符合正態(tài)分布以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,采用t檢驗(yàn),不符合正態(tài)分布以M(Q1,Q3)表示,采用非參數(shù)Wilcoxon檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料采用例(%)表示。組間比較常用單因素分析,多因素分析采用二元Logistic回歸分析。以病理結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn),采用Kappa檢驗(yàn)分析Logistic預(yù)測(cè)模型的一致性。當(dāng)Kappa值>0.75時(shí),表示一致性極好,當(dāng)Kappa值>0.40～0.75時(shí),表示中高度一致,當(dāng)Kappa值≤0.40時(shí),表示一致性較差,P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1．病理結(jié)果

91例患者94個(gè)病灶中,其中浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌65個(gè),導(dǎo)管原位癌9個(gè),浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌伴其他癌(原位癌、粘液癌、髓樣癌)16個(gè),髓樣癌1個(gè),粘液癌2個(gè),小葉癌1個(gè)。

2．多模態(tài)超聲預(yù)測(cè)乳腺癌腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的單因素分析

在CUS特征參數(shù)中,彈性評(píng)分(χ2=7.188,P=0.027)、最大徑(χ2=6.682,P=0.010)、后方回聲衰減(χ2=3.910,P=0.048)、Adler血流分級(jí)(χ2=12.097,P=0.001)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。

表1 單因素分析多模態(tài)超聲預(yù)測(cè)乳腺癌腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的超聲特征參數(shù)

在VTIQ特征參數(shù)中,SWVmax(Z=-2.592,P=0.010)、SWVmax/min(Z=-2.331,P=0.020)差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在VTI中,VTI平均(Z=-0.817,P=0.414)、VTI邊緣(Z=-0.590,P=0.555)、VTI平均/腺體(Z=-0.745,P=0.456)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在CEUS特征參數(shù)中,增強(qiáng)速度(χ2=6.429,P=0.011)、灌注缺損(χ2=5.230,P=0.022)差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3．多模態(tài)超聲預(yù)測(cè)乳腺癌腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的多因素分析

將以上單因素篩選出有意義的超聲特征參數(shù)進(jìn)行多因素分析,結(jié)果顯示Alder血流分級(jí)、增強(qiáng)速度、SWVmax差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,受試者操作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線下面積(area under curve,AUC)分別為0.690(95%CI:0.568～0.795)、0.643(95%CI:0.520～0.754)、0.681(95%CI:0.559～0.788),見表2。聯(lián)合以上三個(gè)超聲特征參數(shù)建立預(yù)測(cè)模型方程Y=-6.903+2.100×Alder血流分級(jí)+1.790×增強(qiáng)速度+0.423×SWVmax,該預(yù)測(cè)模型AUC為0.814(95%CI:0.703～0.897),敏感度為82.76%,特異度為78.05%。一致性檢驗(yàn)(Kappa=0.625,P=0.002,表3),表明該預(yù)測(cè)模型結(jié)果與病理結(jié)果檢驗(yàn)中高度一致(表2,圖1、2)。

圖1 女,51歲,右側(cè)乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌伴腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。a)超聲造影表現(xiàn)為早于周圍乳腺組織呈快速高增強(qiáng),增強(qiáng)后邊界清晰,邊緣不規(guī)整,增強(qiáng)后范圍增大;b)SWVmax=9.88 m/s,SWVmin=4.05 m/s VTIQ檢查;c)質(zhì)量模式圖呈均勻綠色。

圖2 多模態(tài)超聲特征參數(shù)及預(yù)測(cè)模型ROC曲線。

表2 多因素分析多模態(tài)超聲預(yù)測(cè)乳腺癌腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的超聲特征參數(shù)

表3 預(yù)測(cè)模型與病理學(xué)結(jié)果一致性檢驗(yàn)

討 論

腋窩淋巴結(jié)是否發(fā)生轉(zhuǎn)移對(duì)于乳腺癌患者的預(yù)后評(píng)估至關(guān)重要,臨床實(shí)踐中乳腺癌的手術(shù)范圍主要通過腋窩淋巴結(jié)活檢以及冰凍切片檢查進(jìn)行評(píng)估[2]。如若腋窩淋巴結(jié)的活檢結(jié)果表明發(fā)生轉(zhuǎn)移,則需要進(jìn)行腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)。然而術(shù)中冰凍活檢切片需要專業(yè)的病理科醫(yī)師來評(píng)估,使得手術(shù)的操作時(shí)間及治療成本增加。因此術(shù)前對(duì)乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的情況進(jìn)行預(yù)測(cè),可以為臨床醫(yī)師選擇手術(shù)方式及選擇更加合理的治療方案提供依據(jù)。本研究通過分析乳腺癌原發(fā)病灶的多模態(tài)超聲(CUS、VTIQ、VTI及CEUS)特征參數(shù)與腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移之間的相關(guān)性,篩選出有意義的超聲特征,并建立乳腺癌患者腋窩淋巴結(jié)的預(yù)測(cè)模型,為乳腺癌患者術(shù)前腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)的準(zhǔn)確評(píng)估提供參考。

本研究中表明乳腺癌原發(fā)病灶的Alder血流分級(jí)Ⅱ～Ⅲ級(jí)是腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。既往研究表明[4,5]發(fā)生腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的乳腺癌原發(fā)病灶血流較豐富,與本研究結(jié)果一致。乳腺癌具有復(fù)雜多形性表現(xiàn)的一種腫瘤,具有較高的血管依懶性。腫瘤細(xì)胞通過分泌大量的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子,誘導(dǎo)腫瘤周邊組織形成大量血管網(wǎng),進(jìn)而使腫瘤細(xì)胞更易發(fā)生轉(zhuǎn)移。因此當(dāng)乳腺癌原發(fā)灶的血流越豐富,其Adler血流分級(jí)更高,發(fā)生轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)就越高。

VTIQ作為第三代ARFI技術(shù),可以從速度模式圖中直觀的獲取組織硬度的定量信息,同時(shí)可以多次測(cè)量SWV,獲取腫瘤組織不同部位、不同深度的硬度信息,從而更準(zhǔn)確的反映病灶的硬度。此外,它還具備質(zhì)量模式圖,可以高質(zhì)量的獲取彈性圖像并進(jìn)行測(cè)值,使獲取的結(jié)果更加準(zhǔn)確。本研究分別測(cè)取了腫塊組織內(nèi)部最硬、最軟以及周邊腺體的SWV,研究結(jié)果表明腫塊最硬的SWV與腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。腫瘤組織的SWV的最大值越高,腫瘤促進(jìn)內(nèi)部及周邊結(jié)締組織增生且形成新生血管,向腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可能就越大,同時(shí)伴隨著腫瘤間質(zhì)水腫越嚴(yán)重,使得腫瘤組織的硬度值增加[6,7]。

VTI技術(shù)是一種定性評(píng)價(jià)腫瘤組織軟硬程度的方法,Image J是一種光密度分析軟件,通過聯(lián)合運(yùn)用VTI與Image J可以定量評(píng)估病灶的軟硬度。本研究通過定性及定量分析乳腺腫塊的VTI超聲圖像,結(jié)果表明VTI平均光密度值、邊緣光密度值、平均光密度值與周邊腺體光密度值的比值以及有無“馬賽克”征均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。VTI圖像的“馬賽克”對(duì)于乳腺腫塊的定性診斷具有一定的價(jià)值[8],但對(duì)于腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移沒有相關(guān)性,原因可能在于VTI圖像只對(duì)病灶組織的軟硬度進(jìn)行灰階成像,組織整體較硬時(shí)其內(nèi)部會(huì)出現(xiàn)“馬賽克”征,但對(duì)于腫瘤組織內(nèi)部的液性區(qū)域及鈣化區(qū)域等,其往往不能很好表現(xiàn)出來。既往研究表明[9-11]定量后的VTI值可以校正乳腺影像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)(breast imaging reporting and data system,BI-RADS)分類,提高乳腺腫塊的診斷價(jià)值,而對(duì)于能否可以預(yù)測(cè)乳腺癌腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移目前國(guó)內(nèi)尚未見報(bào)道,本研究初步探討了VTI定性及定量特征與乳腺癌腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系,但由于病例數(shù)有限,今后將進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量進(jìn)行深入研究。

本研究超聲造影定性參數(shù)中快速增強(qiáng)是乳腺癌腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素,且呈正相關(guān)(Z=0.318,P=0.007),表明增強(qiáng)速度越快,就越易發(fā)生腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。既往研究[12]表明超聲造影能夠清楚顯示彩色多普勒技術(shù)無法顯示的腫瘤組織內(nèi)的微細(xì)血管分布及走向,可以獲得腫瘤組織中的微循環(huán)狀況及血流灌注信息。乳腺癌腫塊在促血管因子作用下往往形成較多的纖細(xì)血管及新生組織[13],并向周邊不斷侵犯,在超聲造影模式下,會(huì)快速顯示腫塊的灌注情況。然而當(dāng)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí),癌腫的血流信號(hào)豐富,增強(qiáng)造影時(shí)其增強(qiáng)速度會(huì)加快。有學(xué)者認(rèn)為[14]增強(qiáng)造影時(shí)造影劑增強(qiáng)的速度越快,表明腫塊內(nèi)部血流豐富且阻力指數(shù)值也較高,本研究中缺乏阻力指數(shù)值的量化,在后期研究中將逐步完善。

本研究的局限性:本研究為單中心研究,會(huì)存在不可避免的選擇偏倚,未來將進(jìn)行多中心研究證實(shí)本研究所得出的結(jié)論。其次,本研究中病例數(shù)相對(duì)不足,后期研究中間進(jìn)一步擴(kuò)充樣本量進(jìn)行深入研究。

綜述所述,當(dāng)乳腺癌患者原發(fā)病灶的Alder血流分級(jí)為Ⅱ～Ⅲ級(jí),剪切波速度最大值最快、增強(qiáng)速度為快速增強(qiáng)時(shí),容易發(fā)生腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,基于這三種危險(xiǎn)因素建立的預(yù)測(cè)模型對(duì)乳腺癌患者腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值,可為臨床診療與預(yù)后提供診斷依據(jù)。