聯(lián)合雙能量CT定量參數(shù)和形態(tài)學特征在鑒別良惡性肺實性結節(jié)的應用價值

林禮波,何長久,劉杰克,李勇,解超蓮,周鵬

肺癌是我國及世界范圍內(nèi)發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一,嚴重危害人類健康[1,2]。隨著肺癌篩查的推廣,肺結節(jié)的檢出率越來越高[3]。目前肺部影像報告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)(lung imaging reporting and data system,Lung-RADS)被廣泛用于肺結節(jié)的鑒別和管理[4]。然而,Lung-RADS對實性結節(jié)的良惡性鑒別有一定困難,其相對低的特異性可能會導致良性肺結節(jié)的過度治療[5]。此外,放射科醫(yī)生常通過肺結節(jié)的形態(tài)學特征評估肺結節(jié)的惡性程度,但是良惡性肺實性結節(jié)的形態(tài)學特征有所重疊,例如,非鈣化性肉芽腫也常表現(xiàn)為分葉或其他惡性結節(jié)的征象[6]。因此,良惡性肺實性結節(jié)的鑒別診斷仍面臨挑戰(zhàn)。

雙能量CT(dual-energy computed tomography,DECT)不僅可用于分析肺結節(jié)的直徑和形態(tài)學特征,還可以提供碘含量(iodine concentration,IC)、標準化碘含量(normalized iodine concentration,NIC)、有效原子序數(shù)(effective atomic number,Zeff)等多種定量參數(shù)。由于不同病灶的衰減系數(shù)具有能量依賴性,使得DECT定量參數(shù)用于鑒別良惡性肺結節(jié)成為可能[7,8]。Wang等[9]發(fā)現(xiàn)IC在惡性腫瘤和非特異性炎癥的組間差異有統(tǒng)計學意義。Hou等[10]的研究指出,NIC能夠鑒別惡性腫瘤和非特異性炎癥,其受試者操作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線下面積(area under curve,AUC)為0.960。此外,Zhang等[11]及Reiter等[12]發(fā)現(xiàn)IC能夠鑒別惡性腫瘤和良性病變,其AUC分別為0.890和0.790。然而,這些研究的樣本量均較小(最多者僅納入77個)[9-12]、未區(qū)分肺結節(jié)類型[9,11]、未限定病灶大小(部分納入肺腫塊)[9,11]、僅納入單一DECT定量特征分析[12]或僅比較良惡性肺實性結節(jié)的組間差異[9],存在一定的局限性。此外,這些研究均未評估DECT定量參數(shù),與臨床常用的Lung-RADS分級系統(tǒng)或傳統(tǒng)形態(tài)學特征(如分葉、毛刺)之間診斷效能的差異。同樣,這些研究均未評估DECT定量參數(shù)與形態(tài)學特征相結合,是否能進一步提高良惡性肺實性結節(jié)的鑒別診斷效能。

因此,本研究擬基于既往研究的不足,進一步探討DECT定量參數(shù)在鑒別肺實性結節(jié)良惡性中的應用價值。此外,基于DECT定量參數(shù)與傳統(tǒng)形態(tài)學特征,構建組合模型,并評估其與Lung-RADS、單一DECT定量參數(shù)及形態(tài)學特征之間診斷效能的差異。

材料與方法

1.一般資料

回顧性連續(xù)收集2020年5月-2021年11月在四川省腫瘤醫(yī)院進行DECT掃描的患者。納入標準如下:①患者術前1個月內(nèi)進行了DECT掃描;②肺實性結節(jié);③患者行肺葉或肺段切除術切除肺結節(jié);④術后病理資料完整。排除標準為:①結節(jié)直徑>3 cm;②近5年有癌癥病史;③術前行放療、化療或靶向治療等腫瘤相關治療;④圖像有嚴重的呼吸或運動偽影。

2.檢查方法

本研究采用Siemens雙源CT掃描儀(Somatom Definition Flash)對患者行肺部雙期DECT增強掃描。掃描范圍從肺尖到肋膈角(包括全部肺)。掃描時患者取仰臥位,雙手上舉,采用單次屏氣掃描,呼吸時相為深吸氣末。增強掃描使用高壓注射器以3.0 mL/s的流率將90 mL非離子型碘對比劑(碘普羅胺,370 mg I/mL)注入肘前靜脈,隨后以相同的流率注入生理鹽水30 mL。采用對比劑追蹤技術(bolus tracking),感興趣區(qū)(region of interest,ROI)置于肺動脈干層面升主動脈處,閾值達到100 HU后延遲5 s行動脈期掃描,動脈期完成后延遲30 s行靜脈期掃描。動靜脈期掃描參數(shù)和重建參數(shù)一致:管電壓80/Sn 140 kV,參考管電流205/87 mAs,螺距0.55,機架旋轉時間0.28 s,準直器寬度64×0.6 mm,視野350 mm×350 mm,矩陣512×512,層厚0.5 mm,層間距0.5 mm。圖像重建采用SAFIRE迭代重建算法(level 4),卷積核Q30f。開啟自動管電流調(diào)制技術(CARE Dose 4D)。

3.圖像分析

直徑和體積測量:首先在圖像后處理工作站(SyngoVia VB20)上使用動脈期的數(shù)據(jù)獲得虛擬平掃圖像(virtual non-enhanced image,VNI)。既往研究顯示,基于人工智能的聯(lián)影uAI平臺(united imaging intelligence,uAI)測量的肺結節(jié)平均直徑和體積與人工測量值有較高的一致性[13]。因此,本研究為避免觀察者之間和觀察者內(nèi)部的差異。將納入患者的VNI圖像以DICOM格式導入聯(lián)影uAI平臺,由人工智能模型在三維層面上(three-dimensional,3D)進行肺結節(jié)的自動識別及分割。采集肺結節(jié)的平均直徑及體積。其中:

(1)

體積=體素的數(shù)量×單個體素的體積

(2)

隨后,基于直徑或體積的Lung-RADS 1.1分級系統(tǒng),由兩名具有6年和11年胸部影像診斷經(jīng)驗的初級和中級職稱醫(yī)師對所有肺結節(jié)進行分類,并將147個結節(jié)分為Lung-RADS 2、3、4A、4B、4X類。由于4X類需要主觀評估,兩位放射科醫(yī)生之間若有爭議,則協(xié)商討論解決,如仍未達成一致,則由1名具有26年胸部影像診斷經(jīng)驗的高級職稱醫(yī)師判定。

傳統(tǒng)形態(tài)學特征評估:本研究納入的形態(tài)學特征包括形狀(圓形/橢圓形或不規(guī)則)、邊緣(平滑或粗糙)、分葉、毛刺、胸膜牽拉征、空泡征及血管集束征。同樣,由上述兩名醫(yī)師在標準重建(窗位-500 HU,窗寬1500 HU)的軸位及多平面重組(multi-planar reformation,MPR)上完成所有肺結節(jié)形態(tài)學特征的評估。若有爭議,則協(xié)商討論解決,如仍未達成一致,則由高級職稱醫(yī)師判定。在評估圖像前,所有醫(yī)師均不知相應的病理組織學結果。

DECT定量參數(shù)測量:在相同圖像后處理工作站上測量DECT定量參數(shù)。在橫軸面肺實性結節(jié)最大層面測量結節(jié)的Zeff值、IC值和主動脈的IC值。測量時ROI盡可能大,并注意避開壞死和鄰近正常組織,并計算肺實性結節(jié)的NIC。其中:

(3)

本研究共記錄了6個DECT定量參數(shù),包括動脈期Zeff(Zeff_A)、動脈期IC(IC_A)、動脈期NIC(NIC_A)、靜脈期Zeff(Zeff_V)、靜脈期IC(IC_V)和靜脈期NIC(NIC_V)。

4.模型構建

形態(tài)學特征評價:形態(tài)學特征均為計數(shù)資料,故使用 2檢驗或Fisher精確檢驗比較組間差異。隨后,將組間差異有統(tǒng)計學意義的特征放入單因素Logistic回歸分析中,以評估各特征對良惡性肺實性結節(jié)的鑒別能力。最后,將P<0.05的形態(tài)學特征放入多因素Logistic回歸分析,采用反向逐步回歸法進行特征選擇,以確定形態(tài)學特征中鑒別良惡性肺實性結節(jié)的獨立預測因子,并計算其比值比(odds ratio,OR)及95%置信區(qū)間(95% confidence interval,95% CI)。

DECT定量參數(shù)評價:DECT定量參數(shù)為計量資料,故首先使用Kolmogorov-Smirnov檢驗計量資料是否符合正態(tài)分布:服從正態(tài)分布的計量資料組間比較采用獨立樣本t檢驗;不服從正態(tài)分布的計量資料組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。隨后同上分別使用單因素和多因素Logistic回歸分析,評估各特征對良惡性肺實性結節(jié)的鑒別能力,并計算其OR值及95% CI。

組合模型:本研究基于上述多因素Logistic回歸分析結果,使用差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)的形態(tài)學特征及DECT定量參數(shù)構建組合模型。

5.統(tǒng)計學分析

采用SPSS(版本 25.0)、Medcalc(版本 18.2.1)和 R(版本 4.0.3)統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)。計數(shù)資料以例(%)表示;計量資料以均值±標準差表示。使用ROC曲線的AUC、敏感度、特異度評估形態(tài)學特征、DECT定量參數(shù)及組合模型的診斷效能。此外,為進一步評估各模型在臨床中的應用價值,將組合模型與基于直徑或體積的Lung-RADS 1.1分級系統(tǒng)進行對比,并使用DeLong檢驗比較各AUC間的差異。以雙側P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

1.基線特征

本研究一共納入144名患者的147例肺實性結節(jié)。其中肺癌76例,包括67例腺癌(其中1名患者同時存在2個腺癌結節(jié)),6例鱗癌和3例小細胞肺癌;良性病變71例,包括31例非特異性炎癥(其中1名患者同時存在2個病灶),24例由結核分枝桿菌、新生隱球菌和其他不明原因引起的肉芽腫(其中1名患者同時存在2個病灶),10例良性腫瘤(硬化性肺細胞瘤、錯構瘤和支氣管腺瘤)和6例肺內(nèi)淋巴結和纖維增生。良性肺結節(jié)和惡性肺結節(jié)的臨床及形態(tài)學特征詳見表1。

表1 良惡性肺實性結節(jié)的臨床及形態(tài)學特征

性別和年齡在良惡性肺結節(jié)之間差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。對于傳統(tǒng)形態(tài)學特征,形狀和毛刺在兩組之間的差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05);而邊緣、分葉、胸膜反應、空氣支氣管征及血管集束征在兩組之間差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。此外,結節(jié)的直徑在兩組之間差異有統(tǒng)計學意義(P=0.022),而兩組之間的體積差異無統(tǒng)計學意義(P=0.050)?；谥睆降腖ung-RADS分類在兩組之間差異有統(tǒng)計學意義(P=0.014),而基于體積的Lung-RADS分類在兩組之間差異無統(tǒng)計學意義(P=0.095)。

惡性肺結節(jié)的Zeff_A、IC_A、NIC_A、Zeff_V、IC_V、NIC_V均顯著高于良性肺結節(jié),差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05,表2),見圖1、2。

表2 良惡性肺實性結節(jié)的DECT定量參數(shù)

圖1 男,49歲,肺部肉芽腫非特異性炎癥。a)VNI;b)Zeff_A=7.3;c)IC_A=0.1 mg/mL;d)Zeff_V=7.4;e)IC_V=0.3 mg/mL。VNI,虛擬平掃圖像;Zeff_A,動脈期有效原子序數(shù);IC_A,動脈期碘含量;Zeff_V,靜脈期有效原子序數(shù);IC_V,靜脈期碘含量。 圖2 男,66歲,肺腺癌。a)VNI;b)Zeff_A=8.2;c)IC_A=1.3 mg/mL;d)Zeff_V=8.7;e)IC_V=2.4 mg/mL。VNI,虛擬平掃圖像;Zeff_A,動脈期有效原子序數(shù);IC_A,動脈期碘含量;Zeff_V,靜脈期有效原子序數(shù);IC_V,靜脈期碘含量。

2.模型建立

形態(tài)學特征評價:單因素Logistic回歸分析顯示,邊緣、分葉、胸膜反應、空氣支氣管征、血管集束征均為鑒別良惡性肺結節(jié)的預測因子(P<0.05,表3)。將上述形態(tài)學特征進行多因素Logistic回歸分析,結果顯示,僅分葉是鑒別良惡性肺實性結節(jié)的獨立預測因子(OR:25.465,95% CI:6.988～92.797)。

表3 單因素及多因素Logistic回歸分析結果

DECT定量參數(shù)評價:單因素Logistic回歸分析顯示,Zeff_A、IC_A、NIC_A、Zeff_V、IC_V、NIC_V均為鑒別良惡性肺結節(jié)的預測因子(P<0.05,表3)。將上述形態(tài)學特征進行多因素Logistic回歸分析,結果顯示,僅NIC_V是鑒別良惡性肺實性結節(jié)的獨立預測因子(OR:1.100,95% CI:1.062～1.139)。

組合模型:基于上述結果,使用分葉及NIC_V構建組合模型。組合模型的計算公式為:

ln(P/1-P)=-3.186+3.237×分葉(有)+0.095×NIC_V(%)

(4)

其中P是預測惡性肺實性結節(jié)的概率(截斷值>0.355)。

3.統(tǒng)計學分析

基于直徑的Lung-RADS鑒別良惡性肺實性結節(jié)的AUC僅為0.640(0.556～0.717)。在形態(tài)學特征中,分葉的AUC最高,為0.794(0.720～0.856),但其敏感度較低,僅為64.5%。在DECT定量參數(shù)中,IC_V和NIC_V的AUC較高,分別為0.889(0.827～0.935)及0.888(0.826～0.934),但二者的特異度均較低,僅為76.1%及78.9%。組合模型在各方面均顯示出較高的診斷效能,其AUC、敏感度、特異度分別為0.942(0.890～0.974)、90.8%及81.7%。

Delong檢驗顯示,組合模型的診斷效能均優(yōu)于基于直徑的Lung-RADS分級、單一形態(tài)學特征及DECT定量參數(shù)(P<0.05),見表4和圖3。

圖3 組合模型和單一形態(tài)學特征、DECT定性參數(shù)的ROC曲線。

討 論

本研究探討了DECT定量參數(shù)及形態(tài)學特征在鑒別良惡性肺實性結節(jié)中的應用價值。結果顯示,NIC_V和分葉是鑒別良惡性肺實性結節(jié)的獨立預測因子?；诙邩嫿ǖ慕M合模型,其AUC為0.942,顯著高于Lung-RADS、單一形態(tài)學和DECT定量參數(shù)(均P<0.05)。

隨著目前肺結節(jié)的檢出率的升高,良惡性肺結節(jié)的判定對患者診療決策至關重要。對于懷疑良性肺結節(jié),應定期隨診,避免早期手術并發(fā)癥對患者的影響。而對于懷疑惡性肺結節(jié),應早期手術干預并制定相應的治療方案,從而提高患者的預后。在臨床工作中,放射醫(yī)師常根據(jù)Lung-RADS分級鑒別肺實性結節(jié)的良惡性。Lung-RADS(版本1.1)引入了體積對肺結節(jié)的惡性風險進行分類[15]。因此本研究同時使用基于直徑和體積的Lung-RADS對肺實性結節(jié)進行分類。結果顯示,僅基于直徑的Lung-RADS分類在良惡性肺實性結節(jié)的組間差異有統(tǒng)計學意義(P=0.014),其AUC僅為0.640、61.8%、63.4%,顯著低于分葉、NIC_V及組合模型。這表面基于直徑的Lung-RADS分類在鑒別良惡性肺實性結節(jié)的應用價值有限。

本研究納入傳統(tǒng)形態(tài)學特征鑒別良惡性肺實性結節(jié)。單因素Logistic回歸結果顯示,結節(jié)的邊緣、分葉、胸膜反應、空氣支氣管征、血管集束征是鑒別良惡性肺實性結節(jié)的預測因子,這與既往研究一致[16-20],但這些特征的敏感度均較低(27.6%～67.1%),說明單獨形態(tài)學特征在良惡性肺結節(jié)之間有較大重疊。經(jīng)過多因素Logistic回歸特征選擇,僅分葉是鑒別良惡性肺實性結節(jié)的獨立預測因子,其AUC為0.796。肺部惡性腫瘤分葉形成機制主要包括:一是腫瘤邊緣細胞分化程度不一、生長速度不一;二是或受周圍結構(如血管或結締組織)阻擋產(chǎn)生凹陷。然而,肺部良性病變也可出現(xiàn)類似分葉的改變,主要因為肺部增值病變?nèi)诤闲纬?。這也可能是分葉的特異度較高(94.4%)、敏感性較低(64.5%)的原因。因此,單獨的形態(tài)學在鑒別良惡性肺實性結節(jié)的價值有限,需要聯(lián)合其他定量參數(shù),以提高鑒別良惡性肺實性結節(jié)的診斷效能。

本研究基于既往研究的不足,綜合分析了DECT定量參數(shù)在鑒別良惡性肺結節(jié)的應用價值。在DECT定量參數(shù)中,IC能提供病灶對比劑的定量信息,可在一定程度上反映病灶的微血管密度和血供情況[21],其與CT灌注參數(shù)也存在明顯的相關性[22]。Zeff能反映不同物質(zhì)的原子構成情況,可用于反映肺結節(jié)的組織密度[14]。既往的研究顯示,IC能有效鑒別磨玻璃密度結節(jié)腺癌的浸潤性[23],而Zeff能有效鑒別肺部轉移病變和良性病變、鑒別肺癌和肺轉移瘤[14,24]。本文研究結果顯示,惡性肺實性結節(jié)動脈期和靜脈期的IC、NIC和Zeff均高于良性肺實性結節(jié),差異有統(tǒng)計學意義。這與以往的研究結果相似[9,10,12,25],這可能是由于惡性肺結節(jié)的毛細血管內(nèi)皮細胞疏松和基底膜不完整,碘造影劑容易滲入細胞間隙。本研究還對比了DECT定量參數(shù)在鑒別良惡性肺實性結節(jié)中的診斷效能。研究結果顯示,IC_V和NIC_V的AUC(0.889、0.888)均明顯高于Zeff_A(0.716)、IC_A(0.817)和Zeff_V(0.761),而IC_V和NIC_V的敏感性(0.987、0.974)均明顯高于NIC_A(0.684),這些結果提示IC_V和NIC_V或許在鑒別良惡性肺實性結節(jié)方面具有重要的應用價值。這可能是由于惡性肺結節(jié)微血管走行曲折,造影劑流動緩慢,動脈期微血管不能充滿造影劑,靜脈期造影劑可充盈微血管并進入細胞間隙[26]。既往研究也顯示,NIC_V在鑒別肺癌和炎癥病灶中的診斷效能高于NIC_A或IC_A[10,22],其研究結果與本研究類似。多因素Logistic回歸結果顯示,僅NIC_V是鑒別良惡性肺結節(jié)的獨立預測因子,這可能是由于IC_V和NIC_V之間的相關性較高。

本研究創(chuàng)新性地納入有意義的DECT定量參數(shù)(NIC_V)及形態(tài)學特征(分葉)構建組合模型,并評估了其在鑒別良惡性肺實性結節(jié)的診斷價值。研究顯示,組合模型的AUC明顯高于單一分葉或NIC_V,差異有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。這表明聯(lián)合DECT定量參數(shù)及形態(tài)學特征,能進一步提高良惡性肺實性結節(jié)的鑒別診斷效能。此外,組合模型的診斷效能明顯優(yōu)于臨床常用的Lung-RADS分級(AUC:0.942 vs. 0.640)。表明合理使用組合模型,能夠在臨床工作中,為患者提供更準確的肺實性結節(jié)的良惡性信息,從而改善患者的預后。

本研究的局限性。首先,回顧性研究設計存在不可避免的選擇偏移。其次,本研究為單中心研究,需要進一步的外部驗證數(shù)據(jù)來檢驗結果的可重復性。最后,本研究用VNI圖像而不是真正的平掃圖像來評估結節(jié)大小。但一項有關肺腫瘤模型的體模研究表明,在體積測量中,VNI可以替代真正的平掃圖像[27]。

綜上所述,基于NIC_V及分葉構建的組合模型,在鑒別良惡性肺實性結節(jié)方面具有較高的診斷效能,在臨床工作中有良好的應用價值。