生物相容透皮給藥微針治療淺表腫瘤*

石清霞 尹 婷** 鄭明彬 蔡林濤

（1）廣東醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，東莞 523808；2）中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院，中國科學(xué)院健康信息學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣東省納米醫(yī)藥重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，深圳 518055；3）深圳市第三人民醫(yī)院（南方科技大學(xué)第二附屬醫(yī)院），國家感染性疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，肝病研究所，深圳 518112）

淺表惡性腫瘤（黑色素癌、乳腺癌、基底細(xì)胞癌、T淋巴細(xì)胞癌、皮膚鱗狀細(xì)胞癌等）發(fā)病率不斷增加，嚴(yán)重威脅人類生命健康［1］。目前，針對淺表性腫瘤的治療手段主要以手術(shù)切除為主，但仍存在侵入性大、傷口易感染及復(fù)發(fā)等問題［2］。隨著抗腫瘤治療的研究，化療［3］、光動力治療（photodynamic therapy， PDT）［4］、 光 熱 治 療（photothermal therapy，PTT）［5］、基因治療［6］及免疫治療［7］等聯(lián)合治療新策略具有治療效果好、侵入性小、毒副作用低等優(yōu)點(diǎn)，對于淺表腫瘤的治療表現(xiàn)出巨大的潛力。然而，為了達(dá)到良好的治療效果，需要將治療藥物（光敏劑、光熱劑、化療藥物等）有效遞送至腫瘤部位進(jìn)而發(fā)揮抗腫瘤療效。但傳統(tǒng)給藥方式存在著諸多弊端，例如，口服給藥生物利用度低、皮下/靜脈給藥產(chǎn)生疼痛、靶向性差及全身毒性等［8］。因此，安全高效的抗腫瘤藥物遞送系統(tǒng)變得十分重要。新興透皮給藥系統(tǒng)（transdermal delivery system，TDS）能夠?qū)⑺幬锿高^皮膚角質(zhì)層進(jìn)入真皮層，通過毛細(xì)血管進(jìn)入血液循環(huán)，有效克服口服給藥生物利用度低，皮下/靜脈給藥產(chǎn)生疼痛感的缺陷，顯著提高患者的用藥依從性［9］。但由于皮膚的角質(zhì)層屏障對藥物存在著一定的阻礙作用，藥物的傳遞效率大大降低，限制了其進(jìn)一步的應(yīng)用［10］。

生物相容透皮微針的出現(xiàn)是解決TDS 藥物透皮障礙的新希望。生物相容透皮微針采用高分子聚合物、多糖等生物可降解成分為基質(zhì)材料，加入藥物進(jìn)行封裝而成，是一種集皮下注射及透皮給藥雙重釋藥功能的新型微創(chuàng)局部給藥體系。借助在皮膚表面形成多個微米級別的機(jī)械孔道，生物相容透皮微針可以高效地將藥物遞送至腫瘤部位；通過控制微針長度，可避免觸及真皮層的毛細(xì)血管和神經(jīng)末梢，降低或消除給藥過程產(chǎn)生的疼痛；另外，微針給藥方式便捷，可自行施用，無需專業(yè)人員操作。生物相容透皮微針包括可溶微針和凝膠微針兩類，主要采用鑄造、熱壓、注塑和熔模成型等方法制備，具有工藝成本低和可重復(fù)制備等優(yōu)勢。其次，生物相容透皮微針避免了實(shí)體微針中金屬材料或難降解物對患者產(chǎn)生的安全隱患。此外，利用將藥物封裝至整個針體，克服了空心微針和涂層微針載藥劑量低的問題，通過改變模具結(jié)構(gòu)調(diào)整針尖的高度和體積，可滿足不同用藥部位深度和藥量的需求［11-13］。因此，生物相容透皮微針給藥系統(tǒng)用于治療淺表性腫瘤具有極大優(yōu)勢，在裝載抗腫瘤制劑后，可聯(lián)合化療、PDT、PTT、基因治療、免疫治療等策略用于高效的淺表腫瘤治療（表1）。

Table 1 Biocompatible transdermal microneedles and their biomedical applications for superficial tumor therapy表1 生物相容透皮微針貼片及其在淺表腫瘤治療的應(yīng)用

1 生物相容透皮微針治療淺表腫瘤的方式

1.1 化療

生物相容透皮微針裝載抗腫瘤化療藥物后，可利用微針穿透皮膚角質(zhì)層并將藥物按需遞送至淺表腫瘤的組織內(nèi)部，有效提升藥物生物利用度并降低毒副作用，是實(shí)現(xiàn)化療安全、高效化的優(yōu)選策略。例如，為降低臨床一線化療藥物順鉑的毒副作用，可將順鉑包裹至具有腫瘤靶向和pH 響應(yīng)性能的脂質(zhì)納米顆粒（LCC-NPs）中，使用以羧甲基纖維素鈉（Na-SCMC）為基質(zhì)材料的微針負(fù)載LCC-NPs，可協(xié)助納米顆粒滲透皮膚角質(zhì)層進(jìn)行安全高效的局部化療藥物遞送，實(shí)現(xiàn)58.6%的腫瘤細(xì)胞凋亡并顯著抑制腫瘤生長，不會增加血清鉑濃度或造成肝腎損傷（圖1）［3］。使用以透明質(zhì)酸為基質(zhì)材料的微針裝載化療藥物，還能夠有效提高化療藥物的淋巴結(jié)富集效果并降低藥物耐藥性［15，32］。腫瘤組織具有復(fù)雜的病理結(jié)構(gòu)：一方面腫瘤結(jié)構(gòu)致密且血管稀少，導(dǎo)致化療藥物難以有效富集到腫瘤組織或滲透至深層組織中；另一方面，腫瘤細(xì)胞對化療藥物易產(chǎn)生耐受和抵抗，造成化療藥物抗腫瘤療效下降。采用多種藥物聯(lián)合治療，能夠提高和穩(wěn)定化療藥物對腫瘤的殺傷效果，是臨床淺表腫瘤治療的重要策略。以聚乙烯吡咯烷酮（PVP） 和聚乙烯醇（PVA） 為基質(zhì)材料的微針貼片共負(fù)載阿霉素（DOX）和多西紫杉醇（DTX）兩種化療藥物，可顯著提升兩種化療藥物的透皮給藥效果，聯(lián)合兩種藥物的腫瘤抑制效果明顯優(yōu)于單藥物組［33］。蠶絲蛋白是新型的生物相容可降解材料，基于蠶絲蛋白設(shè)計(jì)具有單獨(dú)控制釋放曲線的微針貼片（中心陣列：4×4；周圍陣列：4×2），在共負(fù)載兩種化療藥物凝血酶、替莫唑胺和靶向藥物貝伐單抗后，這些藥物在時空和順序上分步遞送，分別用于腫瘤組織的止血、抗血管生成和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡［16］。然而，當(dāng)前用于癌癥治療的化學(xué)藥物90%以上為疏水性藥物，基于親水性基質(zhì)的微針對疏水藥物的裝載效率較低且技術(shù)難度較大。以甲基丙烯酰基明膠和β 環(huán)糊精鍵合形成的復(fù)合物（GelMA-β-CD）具有兩親性，基于GelMA-β-CD的微針貼片能夠更高效（5.5 倍）、更穩(wěn)定的裝載疏水性藥物姜黃素，并具有優(yōu)良的皮膚滲透和可調(diào)節(jié)的藥物釋放性能，顯著促進(jìn)藥物的腫瘤抑制效果［14，34］。使用甲基丙烯?；℅elMA）明膠構(gòu)建的黏性微針貼片具有良好的生物相容性、柔韌性和吉西他濱載藥率，GelMA 微針貼片具有黏附到腫瘤不規(guī)則表面的能力，并能夠有效穿透腫瘤組織，顯著抑制胰腺癌腫瘤生長［35］。降低化藥的毒副作用、實(shí)現(xiàn)藥物的高效利用、促進(jìn)多種藥物的聯(lián)合治療、解決耐藥問題，生物相容透皮微針展現(xiàn)出優(yōu)勢。

Fig.1 Microneedle-mediated delivery of lipid-coated cisplatin nanoparticles for efficient cancer therapy［3］圖1 微針介導(dǎo)順鉑脂質(zhì)納米顆粒用于高效的癌癥治療［3］

1.2 光學(xué)治療

腫瘤光學(xué)治療包括PTT 和PDT 兩種方式。PDT 在氧氣存在條件下，通過激光照射光敏劑（PS）產(chǎn)生大量活性氧（ROS）來誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞壞死［36-38］；PTT 利用光敏劑在近紅外（NIR）光照射下產(chǎn)生足夠的熱量來殺傷腫瘤細(xì)胞［39-41］。光熱、光動力治療可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞免疫原性死亡，對于腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移具有抑制作用［42-45］。

1.2.1 光動力治療

Gao 等［17］將多不飽和脂肪酸（PUFAs）與二氫卟吩（Ce6） 共價結(jié)合，在水中自組裝構(gòu)建（L-Ce6 NAs）納米顆粒后，開發(fā)了負(fù)載納米光敏劑的微針，有效地克服游離光敏劑溶解性差的問題，僅負(fù)載3 μg的藥物便可達(dá)到消滅腫瘤的效果。Tao等［4］制備了負(fù)載5-氨基乙酰丙酸（5-ALA）的透明質(zhì)酸微針用于淺表腫瘤的光動力治療，透明質(zhì)酸微針不僅可以使藥物有效穿透皮膚角質(zhì)層，還可以為5-ALA 提供酸性和無氧環(huán)境，保持5-ALA 化學(xué)結(jié)構(gòu)及生物活性。此外，Wang等［19］采用多次離心的方法，促使5-ALA 藥物集中分布于微針針尖部位，提高了藥物的利用率，腫瘤抑瘤率高達(dá)97%。Huang 等［46］利用5-ALA 和過氧化氫酶共載腫瘤酸響應(yīng)性銅摻雜磷酸鈣納米粒子相結(jié)合，通過藥物的高效富集來實(shí)現(xiàn)基于5-ALA 的高效光動力治療。腫瘤的乏氧特征導(dǎo)致光敏劑的單線態(tài)氧產(chǎn)生效率差，嚴(yán)重限制光動力學(xué)治療的效果［47］。Zhu等［18］將碳酸鈉顆粒與光敏劑Ce6 共同負(fù)載到生物相容透皮微針中，進(jìn)入皮膚后釋放藥物，碳酸鈉顆粒與環(huán)境中的真皮間質(zhì)液（ISF）發(fā)生反應(yīng)產(chǎn)生氧氣。緩解小鼠腫瘤缺氧后，抑瘤率提高至99.0%。除了通過攜載外源性O(shè)2克服腫瘤缺氧外，內(nèi)源性產(chǎn)氧也是一種高效的光動力治療策略。Huang等［48］將過氧化氫酶包封在Cu2+摻雜的咪唑酸鋅骨架中，同時負(fù)載光敏劑焦葉綠酸己醚（HPPH），利用透明質(zhì)酸制備成生物相容透皮微針。通過氧化氫酶將內(nèi)源性過氧化氫（H2O2）催化成O2，顯著增強(qiáng)HPPH對腫瘤PDT的治療效果，抑瘤率可高達(dá)97.7%。

1.2.2 光熱治療

Chen等［23］開發(fā)了一種光激活微針系統(tǒng)，主要由光敏劑六硼化鑭（LaB6）、DOX與可溶解聚乙烯醇/聚乙烯吡咯烷酮基質(zhì)材料組成，利用光開關(guān)精確控釋抗癌藥物。激光照射后，微針溫度可在20 s內(nèi)迅速升至50°C 并且釋放藥物，關(guān)閉光源后溫度可降至室溫并終止藥物釋放（圖2）。同樣的，Wu等［49］將 光 熱 劑IR-780 與 化 療 藥 多 西 紫 杉 醇（PTX）共同加載到熱敏材料（SLN）中，通過激光控釋藥物，實(shí)現(xiàn)單次給藥，多次釋藥的功能。對于淺表腫瘤的治療，避免術(shù)后復(fù)發(fā)和實(shí)現(xiàn)傷口重建仍然是挑戰(zhàn)。Liao 等［50］開發(fā)了消除腫瘤并促進(jìn)傷口愈合的多功能雙層微針，微針底座由負(fù)載姜黃素/吲哚菁綠/透明質(zhì)酸（Cur NDs/IR820/HA）的針尖和海藻酸鈉/明膠/透明質(zhì)酸（SA/Ge/HA）組成。在近紅外（NIR）光刺激下針尖迅速溶解釋放藥物，實(shí)現(xiàn)化學(xué)-光熱協(xié)同治療腫瘤后，覆蓋傷口的微針底座促進(jìn)皮膚再生。

1.3 免疫治療

皮膚作為人體一個最大的免疫防御器官，在免疫激活和免疫調(diào)節(jié)中具有重要作用。因其角質(zhì)層下密集分布大量的抗原呈遞細(xì)胞（APC），如：樹突細(xì)胞（DC）、巨噬細(xì)胞、B細(xì)胞等，這些APC可以識別抗原并被激活，從而誘導(dǎo)全身抗腫瘤免疫反應(yīng)。因此，在抗原、抗體等大分子藥物透皮遞送中，由微針介導(dǎo)的免疫治療可以有效克服皮膚屏障方面的問題［51］。

Kin 等［52］利用微針基質(zhì)材料透明質(zhì)酸偶聯(lián)抗原肽，制備了透明質(zhì)酸-抗原肽偶聯(lián)（HASIINFEKL）的可溶性微針。透明質(zhì)酸通過與受體的相互作用可以促進(jìn)抗原內(nèi)化到APC 中，從而克服裸抗原肽免疫原性不足的缺陷，有效抑制了腫瘤的 生 長。Lee 等［53］將 表 達(dá) 卵 清 蛋 白 的 質(zhì) 粒（pOVA）和免疫刺激劑聚胞苷酸（poly（I∶C））共載到兩親性偶聯(lián)物中，開發(fā)了負(fù)載多肽混合物的生物相容透皮微針，該微針系統(tǒng)能夠有效地誘導(dǎo)DC 及巨噬細(xì)胞表達(dá)，增強(qiáng)了機(jī)體的抗原特異性免疫反應(yīng)，對轉(zhuǎn)移瘤具有顯著抑制作用。為了避免抗原被蛋白質(zhì)水解及延長藥物在皮膚駐留時間，Zaric 等［24］利用乳液法將卵清蛋白封裝到聚乳酸（PLGA）納米顆粒中，通過微塑法制備成生物相容透皮微針。將納米顆粒輸送到富含抗原呈遞DC的皮膚層后，皮膚駐留的DC將納米顆粒引流至淋巴結(jié)，誘導(dǎo)抗原特異性IFN-γ 分泌以及CD4+和CD8+T細(xì)胞被有效激活，高效殺傷腫瘤細(xì)胞和預(yù)防流感病毒感染。

生物相容透皮微針除了有效透皮遞送抗原或免疫佐劑外，能夠遞送抗體（抗程序死亡受體1（aPD1））/免疫檢查點(diǎn)抑制劑（細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4（CTLA-4）、1-甲基-D,L-色氨酸（1-MT））實(shí)現(xiàn)抗腫瘤免疫治療［54］。Gu 等［25］設(shè)計(jì)了一種可生理響應(yīng)釋放微針用于癌癥免疫療法，該微針成功負(fù)載aPD1和葡萄糖氧化酶（GOx）構(gòu)建的pH響應(yīng)葡聚糖納米顆粒。GOx將血糖轉(zhuǎn)化為葡萄糖酸后，酸性環(huán)境促進(jìn)納米顆粒自解離，促進(jìn)aPD1 快速釋放，與瘤內(nèi)注射相同劑量的游離aPD1 相比，單次微針給藥在B16F10 小鼠黑色素瘤模型中產(chǎn)生強(qiáng)烈免疫反應(yīng)（圖3）。另外與其他免疫調(diào)節(jié)劑（如抗CTLA-4）聯(lián)合治療，可顯著增強(qiáng)抗腫瘤療效。微針遞送抗PD-1/L1抗體（aPD-1/aPD-L1）和1-甲基-D,L-色氨酸（1-MT）在黑色素瘤中的協(xié)同抗腫瘤療效已得到證實(shí)［7］。Wu 等［26］開發(fā)了一種核殼微針（CSMN）系統(tǒng)，用于實(shí)現(xiàn)aPD-L1和1-MT的高效共載及遞送。該微針系統(tǒng)具有兩層結(jié)構(gòu)，由殼聚糖外殼和聚乙烯醇（PVA）內(nèi)核組成。殼聚糖外殼通過靜電作用吸附aPD-L1 并利用離心力將其濃縮至微針尖端，可提升aPD-L1 的載藥率（1 倍），內(nèi)核聚乙烯醇（PVA）與1-MT 形成氫鍵防止其易結(jié)晶導(dǎo)致的藥物不穩(wěn)定性，同時增加1-MT 在CSMN中的負(fù)載量。該微針系統(tǒng)可根據(jù)負(fù)載藥物的理化特性，靈活調(diào)整各層的基質(zhì)材料，改善藥物穩(wěn)定性，提高載藥率，有利于藥物封裝以及局部協(xié)同遞送。生物相容透皮微針能夠有效克服淺表腫瘤皮膚屏障，但是對于腫瘤微環(huán)境的免疫調(diào)控轉(zhuǎn)化應(yīng)用仍然面臨著巨大的挑戰(zhàn)，例如皮膚免疫原性不足，免疫抑制或免疫逃逸等瓶頸難題。

Fig.3 Schematic of the microneedle patch-assisted aPD1 delivery for the skin cancer treatment［25］圖3 微針貼片介導(dǎo)aPD1的遞送用于皮膚癌治療的示意圖［25］

1.4 細(xì)胞治療

細(xì)胞治療將活細(xì)胞輸送到患者體內(nèi)，通過活細(xì)胞的再生、識別殺傷性能或分泌細(xì)胞因子等保證治療效果［55］。例如：將干細(xì)胞傳遞到皮膚可以有效治療大皰性表皮松解癥［56］；通過皮內(nèi)注射抗原標(biāo)記的樹突細(xì)胞，能夠進(jìn)行黑色素瘤的免疫治療［57］；白介素（IL）-12工程化CAR-T細(xì)胞應(yīng)用于治療實(shí)體腫瘤［58］等。Xu 等［27］首次報道的冷凍微針實(shí)現(xiàn)了對活細(xì)胞藥物的負(fù)載與遞送，開啟微針在細(xì)胞治療領(lǐng)域的新篇章。通過將活細(xì)胞加載至優(yōu)化的低溫介質(zhì)，置于預(yù)先設(shè)計(jì)好的微針模具（陣列：10×10；基底：350 μm；高度：900 μm），經(jīng)梯度凍存獲得新型冷凍微針，該微針在保證足夠穿透皮膚機(jī)械力的同時又能夠有效的確保細(xì)胞藥物的活性，大大簡化細(xì)胞治療過程，并降低對專業(yè)操作技能的要求，具有極大的臨床應(yīng)用潛力。CAR-T 細(xì)胞在血液瘤的臨床治療中取得了令人矚目的成就［59］，然而在治療實(shí)體瘤中，CAR-T 療法大多情況下難以達(dá)到治療預(yù)期，主要原因在于CAR-T 細(xì)胞難以克服實(shí)體腫瘤的物理屏障及生理生化屏障［60］。Gu 等［28］構(gòu)建了一種可以裝載CAR-T 細(xì)胞的多孔微針（PMN@CAR T），利用微針刺入實(shí)體腫瘤，實(shí)現(xiàn)CAR-T 細(xì)胞多點(diǎn)式瘤內(nèi)導(dǎo)入，從而打破實(shí)體瘤的物理屏障。該微針是由聚乳酸和CaCO3顆粒構(gòu)建而成，經(jīng)酸性條件下刻蝕微針表面的CaCO3微粒，形成鋸齒狀多孔結(jié)構(gòu)，最后將CAR-T 細(xì)胞真空壓縮至微針表面的孔隙中。負(fù)載到孔隙的CAR-T 細(xì)胞在瘤內(nèi)有效的釋放，其浸潤腫瘤效果顯著高于瘤內(nèi)注射。細(xì)胞遞送系統(tǒng)決定著細(xì)胞的存活和性能。理想的生物相容透皮微針需要保證細(xì)胞治療的侵入性小、可重復(fù)性高、毒副作用低及治療效果強(qiáng)，這將為細(xì)胞治療提供了微創(chuàng)、簡便、安全和高效的策略。

1.5 疫苗預(yù)防

成功的透皮疫苗接種意味著APC（DC、巨噬細(xì)胞）的有效激活，將抗原信息呈遞給T細(xì)胞可引起長效持久的免疫記憶。對于APC的成熟和激活，抗原和免疫調(diào)節(jié)劑的有效遞送至關(guān)重要。雷西莫特（R848）是一種免疫調(diào)節(jié)劑，具有強(qiáng)大的免疫刺激性［61］，但由于其水溶解度差和全身細(xì)胞毒性，因此作為疫苗佐劑應(yīng)用于臨床受到一定的限制［62］。Kim 等［30］選用兩親性聚合物（F127）作為微針的主要基質(zhì)材料，克服了R848 水溶性差的問題，并與卵清蛋白（OVA）組合構(gòu)建癌癥疫苗。微針介導(dǎo)的疫苗接種56 d 后，治療組小鼠存活率100%，而對照組小鼠均已全部死亡，此外，皮下接種疫苗炎癥因子（IL-6）的表達(dá)水平是微針疫苗接種的10倍，進(jìn)一步驗(yàn)證了微針介導(dǎo)R848 向淋巴結(jié)的有效遞送，避免了全身細(xì)胞毒性（圖4）。McCarthy等［29］制備了應(yīng)用于宮頸癌DNA 疫苗接種的透皮微針。將靶抗原DNA肽序列（RALA-E6/E7）制備成納米顆粒（RALA/E6-E7 NPs），采用微針平臺遞送RALA/E6-E7 NPs，有效地保持DNA 的活性，促進(jìn)其向APC的遞送，透皮微針介導(dǎo)的DNA疫苗接種細(xì)胞毒性T細(xì)胞的表達(dá)水平是肌肉注射疫苗的10 倍，顯著增加抗腫瘤效應(yīng)。此外，生物相容透皮微針發(fā)展的DNA 疫苗，不需要冷鏈儲存，微創(chuàng)給藥極大改善了患者用藥依從性。Steinmetz 等［63］將免疫佐劑豇豆花葉病毒納米顆粒（CPMV）與鎂（Mg）微粒共同負(fù)載，制備了具有自主驅(qū)動力的微針（MN）系統(tǒng)。 采用原位疫苗接種方式直接向腫瘤內(nèi)遞送，微針中嵌入的Mg微粒與腫瘤微環(huán)境的間質(zhì)液發(fā)生反應(yīng)，產(chǎn)生氫氣泡推動藥物輸送至腫瘤深層部，有效避免了實(shí)體瘤高間質(zhì)液壓力微環(huán)境導(dǎo)致的藥物不均勻滲透，克服了腫瘤組織內(nèi)藥物被動擴(kuò)散的物理阻抗，實(shí)現(xiàn)更好的原位疫苗接種效果。Wang 等［31］采用逐層組裝技術(shù)，在聚己內(nèi)酯（PCL）微針上包覆具有pH響應(yīng)性的聚電解質(zhì)多層膜（PEM），聚電解質(zhì)多層膜主要由改性聚賴氨酸（PLL-DMA）過渡層和基因（p53 質(zhì)粒）的負(fù)載層組成（陣列：6×6；基底：300 μm；高度：600 μm）。微針穿透皮膚后，受皮膚弱酸性環(huán)境的影響，過渡層迅速崩解，從而促進(jìn)最外層p53 質(zhì)粒的快速釋放。結(jié)果表明，具有過渡層微針的基因釋放量是無過渡層微針的8倍。

Fig.4 Schematic illustration of microneedles efficient delivery of immunomodulators and tumor antigens for enhanced cancer immunotherapy［30］圖4 可溶解性微針高效遞送免疫佐劑和腫瘤抗原用于增強(qiáng)癌癥免疫治療的示意圖［30］

2 總 結(jié)

生物相容微針基于其高效、便捷、安全和低成本等優(yōu)點(diǎn)在淺表腫瘤的化療、光動力治療、光熱治療、免疫治療、基因治療均有廣泛的應(yīng)用。目前，負(fù)載DOX 生物相容透皮微針已進(jìn)入T 淋巴細(xì)胞瘤II 期臨床研究［64］，針對基底細(xì)胞癌的DOX 生物相容透皮微針已進(jìn)入了I期臨床研究［64］。雖然已有多項(xiàng)研究進(jìn)入了臨床階段，但是生物相容透皮微針仍然面臨著許多的挑戰(zhàn)。生物相容透皮微針的基質(zhì)材料大多是水溶性的，而FDA 批準(zhǔn)用藥90%都是脂溶性的［65］，二者兼容性不佳導(dǎo)致載藥種類受到了很大的限制；由于可降解基質(zhì)材料的特點(diǎn)，生物相容透皮微針不易保存，藥物易失去活性；微針細(xì)小針尖的載藥量低，需通過增加給藥次數(shù)來提高療效，但同時也增加了患者用藥依從性的問題；生物相容微針通過穿透皮膚的方式給藥，增大了潛在感染的風(fēng)險。這些矛盾都是生物相容透皮微針真正進(jìn)入臨床應(yīng)用需要解決的關(guān)鍵問題。未來需要開發(fā)更多可降解基質(zhì)材料用以直接負(fù)載脂溶性藥物，解決微針載藥種類少及微針制劑儲存時間短的問題；亟需革新微針制備工藝，通過對微針模具進(jìn)行特殊設(shè)計(jì)增加微針密度，在保持針尖形狀穿透皮膚的條件下增加載藥量；開發(fā)微針給藥反饋機(jī)制用以精準(zhǔn)控制給藥劑量，嚴(yán)格保證最終產(chǎn)品的安全性、一致性；擴(kuò)大生產(chǎn)線，實(shí)現(xiàn)更大產(chǎn)能等。

3 展 望

綜上所述，基于生物相容透皮微針聯(lián)合化療、光動力治療、光熱治療、免疫治療、基因治療等均廣泛應(yīng)用于淺表腫瘤的治療，隨著醫(yī)藥材料、制劑、設(shè)備工藝、評價體系等多方面的系統(tǒng)創(chuàng)新，未來生物相容微針還可以采用植入遞藥方式抑制深部腫瘤，預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。生物相容透皮微針除了治療腫瘤外，還可以廣泛應(yīng)用于糖尿病、流感病毒及皮膚炎癥等領(lǐng)域。目前，使用微針貼片測量血糖已經(jīng)完成了臨床研究［64］，微針遞送滅活流感疫苗已進(jìn)入臨床I期研究［64］，麻疹風(fēng)疹疫苗微針已進(jìn)入I/II臨床研究［11］。此外，生物相容透皮微針與微傳感器結(jié)合，開發(fā)可穿戴的智能微針貼片設(shè)備有望在將來實(shí)現(xiàn)臨床的疾病診斷與治療?；谖⑨樀募膊≡\療與智能設(shè)備關(guān)聯(lián)，可通過遠(yuǎn)程醫(yī)療實(shí)現(xiàn)智能微針個性化醫(yī)學(xué)診療，微針體系在生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用方面將具有非常廣闊的前景。