運(yùn)動(dòng)調(diào)控FGF21在改善肥胖相關(guān)代謝性疾病中的作用*

楊嘉培 楊桂榮 秦 蓮 王心壯 朱光明 李良鳴 楊文琦

（廣州體育學(xué)院，廣州 510500）

過(guò)去50 年里，肥胖在全球范圍內(nèi)的發(fā)生率有所上升，現(xiàn)已有超過(guò)19 億人肥胖或超重。肥胖嚴(yán)重危害健康，其誘導(dǎo)炎癥以及胰島素抵抗，使機(jī)體代謝紊亂，大大增加了患糖尿病、脂肪肝、心血管疾病等慢性代謝性疾病的風(fēng)險(xiǎn)，從而導(dǎo)致生活質(zhì)量的下降和壽命的縮短［1-3］。

眾所周知，良好的運(yùn)動(dòng)習(xí)慣對(duì)健康有諸多益處［4］。作為一種安全、經(jīng)濟(jì)的非藥物手段，運(yùn)動(dòng)對(duì)肥胖及相關(guān)代謝性疾病的預(yù)防與康復(fù)具有積極作用［5］。目前已有研究表明，運(yùn)動(dòng)可以調(diào)控機(jī)體成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21（fibroblast growth factor 21，F(xiàn)GF21）、鳶尾素、瘦素等內(nèi)分泌因子的表達(dá)進(jìn)而改善肥胖及相關(guān)代謝性疾?。?-7］。

FGF21是一種調(diào)節(jié)機(jī)體能量穩(wěn)態(tài)及糖脂代謝的內(nèi)分泌因子，主要在肝臟、脂肪組織和骨骼肌中表達(dá)［8］。Fisher 等［9］在2010 年提出，F(xiàn)GF21 抵抗是FGF21 生物學(xué)效應(yīng)降低致使FGF21 代償性合成增加的現(xiàn)象，這可能是由FGF21 受體復(fù)合體表達(dá)減少或敏感性降低所致。人群研究表明肥胖及相關(guān)慢性代謝性疾病患者循環(huán)FGF21 水平顯著增加，但FGF21相關(guān)生物學(xué)效應(yīng)存在受損現(xiàn)象，提示FGF21抵抗的存在［10-14］。已有多篇研究報(bào)道運(yùn)動(dòng)可以刺激FGF21 的表達(dá)與分泌［15-18］。此外，Xu Ai-Min 研究組［19］、Zhang Bing 研究組［18］與本課題組［20］等多個(gè)研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了運(yùn)動(dòng)可以刺激成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因 子 受 體（fibroblast growth factor receptors，F(xiàn)GFRs）與跨膜糖蛋白β-klotho（KLB）的表達(dá)進(jìn)而改善FGF21 抵抗。本文主要通過(guò)介紹FGF21 基本結(jié)構(gòu)及功能來(lái)闡明FGF21 在能量穩(wěn)態(tài)與糖脂代謝中的作用，并對(duì)運(yùn)動(dòng)調(diào)控FGF21 及受體復(fù)合體表達(dá)在改善機(jī)體肥胖及相關(guān)代謝性疾病中的作用進(jìn)行綜述。

1 運(yùn)動(dòng)改善肥胖及相關(guān)代謝性疾病概況

運(yùn)動(dòng)可以減輕肥胖［15］，且對(duì)2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）［21］、非酒精性脂肪肝（ non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）［22］、心血管疾?。?3］等慢性代謝性疾病的預(yù)防與康復(fù)具有積極作用。研究提示，運(yùn)動(dòng)改善肥胖及相關(guān)代謝性疾病的效應(yīng)可能與運(yùn)動(dòng)類型關(guān)系不大，而與運(yùn)動(dòng)時(shí)間和運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度的關(guān)系更為密切。有氧運(yùn)動(dòng)和抗阻運(yùn)動(dòng)均有利于調(diào)控糖脂代謝，研究證實(shí)，有氧運(yùn)動(dòng)和抗阻運(yùn)動(dòng)可以改善機(jī)體糖耐量受損［24-25］，降低肝臟脂質(zhì)水平［26-27］。高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)改善胰島素敏感性的效果可能比中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)更好［28-29］。鑒于高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)后脂質(zhì)氧化水平增加，高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)可能會(huì)比中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)減掉更多脂肪［30］。而有研究指出高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)會(huì)增加冠心病患者運(yùn)動(dòng)時(shí)發(fā)生急性心臟病的風(fēng)險(xiǎn)［31］，提示高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)前需注意對(duì)運(yùn)動(dòng)者進(jìn)行健康風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)改善肥胖及相關(guān)代謝疾病的效應(yīng)比短期運(yùn)動(dòng)好。研究發(fā)現(xiàn)，規(guī)律運(yùn)動(dòng)至少持續(xù)8~12周才會(huì)使內(nèi)臟脂肪和空腹血糖顯著改善［4，29］。

運(yùn)動(dòng)改善肥胖及相關(guān)代謝性疾病與其調(diào)控糖脂代謝的作用密不可分。一方面，運(yùn)動(dòng)可通過(guò)增加機(jī)體對(duì)葡萄糖的攝取和利用，改善胰島素敏感性來(lái)調(diào)節(jié)糖代謝［32-34］。有研究表明，運(yùn)動(dòng)會(huì)增加骨骼肌細(xì)胞中葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（glucose transports protein，GLUT）4 的表達(dá)并促進(jìn)其向細(xì)胞膜移位，從而增強(qiáng)骨骼肌對(duì)葡萄糖攝取和轉(zhuǎn)運(yùn)的能力。運(yùn)動(dòng)可以提高骨骼肌細(xì)胞線粒體氧化酶的活性以改善線粒體的功能，促進(jìn)葡萄糖氧化［32，35］。運(yùn)動(dòng)還可以改善胰腺β細(xì)胞功能進(jìn)而調(diào)節(jié)機(jī)體糖代謝，對(duì)糖耐量受損和T2DM 受試者進(jìn)行12~16 周的有氧運(yùn)動(dòng)干預(yù)后，其胰腺β細(xì)胞分泌胰島素的功能有所提高［36-37］。另一方面，運(yùn)動(dòng)可能通過(guò)提高脂質(zhì)水解速率、減緩機(jī)體炎癥反應(yīng)來(lái)調(diào)節(jié)脂代謝［38］。有研究表明，運(yùn)動(dòng)是通過(guò)降低肝臟內(nèi)脂肪含量，從而降低NAFLD 誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激水平、炎癥和細(xì)胞凋亡水平進(jìn)而改善NAFLD［39］。越來(lái)越多的研究證實(shí)，上述的運(yùn)動(dòng)改善糖脂代謝的功能與內(nèi)分泌因子密切相關(guān)。

FGF21是一種對(duì)糖脂代謝具有積極調(diào)控作用的內(nèi)分泌因子［8］，近年來(lái)關(guān)于運(yùn)動(dòng)是否作用于FGF21進(jìn)而改善肥胖及相關(guān)代謝性疾病逐漸成為研究熱點(diǎn)。包括本課題組在內(nèi)的多個(gè)研究團(tuán)隊(duì)已證實(shí)FGF21是介導(dǎo)運(yùn)動(dòng)健康效應(yīng)的重要靶分子。

2 FGF21概述

2.1 FGF家族

成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（fibroblast growth factor，F(xiàn)GF）是一類調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)的信號(hào)蛋白，由22 個(gè)信號(hào)分子組成，分子質(zhì)量范圍在17~34 ku之間。目前，研究發(fā)現(xiàn)共有23 種不同的FGF。FGF 家族的組織分布和功能各異，對(duì)胚胎發(fā)育、機(jī)體生長(zhǎng)（肝、腎、腦和骨骼）發(fā)育、血管生成和機(jī)體新陳代謝等眾多生物學(xué)過(guò)程都起著至關(guān)重要的作用［40-42］。FGF 家族成員可分為促有絲分裂的FGFs和代謝性FGFs。促有絲分裂的FGFs（FGF5、8、9、10 等）通過(guò)與細(xì)胞外基質(zhì)硫酸乙酰肝素結(jié)合，促進(jìn)細(xì)胞增殖與生長(zhǎng)，參與調(diào)節(jié)機(jī)體組織器官發(fā)育、修復(fù)與重塑等過(guò)程，是研制醫(yī)療相關(guān)再生劑、修復(fù)劑以及癌癥治療有關(guān)抑制劑的主要靶點(diǎn)［43-46］。代謝性FGFs 包括FGF19、FGF21 和FGF23，在調(diào)節(jié)機(jī)體膽汁酸、糖類、脂類、礦物質(zhì)及能量代謝的動(dòng)態(tài)平衡中發(fā)揮重要作用。FGF19主要參與抑制機(jī)體餐后膽汁酸過(guò)量合成，防止?jié)撛诘哪懼岫拘詫?duì)組織及器官的損害。動(dòng)物研究證實(shí)了藥理FGF19還可促進(jìn)脂肪組織能量消耗，提高骨骼肌肌肉量，提升胰島素敏感性，預(yù)防高血糖和高血脂癥［43］。FGF23主要通過(guò)調(diào)控機(jī)體磷酸鹽、維生素D和鈣代謝的動(dòng)態(tài)平衡，以促進(jìn)骨骼健康水平，平衡機(jī)體礦物質(zhì)水平。FGF23可抑制腎近端小管對(duì)磷酸鹽的再吸收，減少腎近端小管中活性骨化三醇的產(chǎn)生，增加腎遠(yuǎn)端小管對(duì)鈣和鈉的再吸收，還可通過(guò)抑制甲狀旁腺激素的分泌來(lái)降低血清中的鈣水平［43］。FGF21的主要功能是調(diào)節(jié)能量穩(wěn)態(tài)和糖脂代謝，盡管這與FGF19 有相似之處，但FGF19 還具備促有絲分裂的功能。FGF21無(wú)促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)及分化的功能，降低了將FGF21 作為臨床用藥的風(fēng)險(xiǎn)［47］。近年來(lái)，F(xiàn)GF21與運(yùn)動(dòng)改善肥胖及相關(guān)代謝性疾病的關(guān)系已成為研究熱點(diǎn)。

2.2 FGF21生物學(xué)特征及其功能

FGF21 是成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子家族中的成員［48-49］，它是一種調(diào)節(jié)機(jī)體代謝的分泌型蛋白。Nishimura 等［50］于2000 年首次發(fā)現(xiàn)FGF21 蛋白，它在小鼠肝臟中的表達(dá)最為豐富，在胸腺中表達(dá)較低，人類與嚙齒類動(dòng)物的FGF21 有近80%的同源性，F(xiàn)GF21位于小鼠的7號(hào)染色體上，位于人類19號(hào)染色體上。FGF21也存在于其他脊椎動(dòng)物中，包括魚(yú)類和爬行動(dòng)物［42，50］。FGF21 通過(guò)結(jié)合FGFRs以內(nèi)分泌、旁分泌和自分泌的方式發(fā)揮作用。FGFRs是酪氨酸激酶FGF受體家族，共有4種不同的亞型，依次是FGFR1~4，每種亞型在配體特異性和組織分布上都不同。FGF21 與FGFRs 結(jié)合程度很低，需要結(jié)合跨膜糖蛋白KLB 形成共同復(fù)合體才能發(fā)揮作用［49］。在高脂飲食條件下，與野生型（wild type，WT）小鼠相比，F(xiàn)GF21 調(diào)節(jié)糖脂代謝的作用在KLB基因敲除鼠中有所消失［51］。

FGF21 可靶向肝臟、脂肪組織、骨骼肌、心臟、胰腺、腎臟、腸、骨骼以及中樞神經(jīng)等多種組織器官發(fā)揮作用（表1）。

Table 1 The target tissues and metabolic functions of FGF21表1 FGF21作用的靶器官及其代謝調(diào)節(jié)作用

FGF21 的主要功能是調(diào)節(jié)能量穩(wěn)態(tài)和糖脂代謝。對(duì)肥胖小鼠進(jìn)行FGF21 干預(yù)可以減輕體重，增加能量代謝［69］，顯著降低空腹血糖和胰島素水平，誘導(dǎo)非酯化脂肪酸（non-esterified fatty acids，NEFAs）急性降低。FGF21基因過(guò)表達(dá)的肥胖小鼠胰島素敏感性增強(qiáng)，肝臟脂肪變性得以改善，棕色脂肪組織也有所增加［9，54］。反之，F(xiàn)GF21 基因敲除加重了高脂飲食誘導(dǎo)的胰島素抵抗［70］以及血清甘油三酯（triglyceride，TG）水平升高的程度，此外肝丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）水平也顯著增加［71］。FGF21 調(diào)節(jié)糖脂代謝的機(jī)制尚在研究中，F(xiàn)GF21 可以通過(guò)增加GLUT-1的表達(dá)來(lái)增強(qiáng)脂肪細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取能力，可能通過(guò)抑制哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白復(fù)合物1（mechanistic target of rapamycin complex 1，mTORC1）從而治療胰島素抵抗和T2DM［72］。此外，已有研究證實(shí)FGF21 改善糖脂代謝的部分作用依賴于脂肪因子脂聯(lián)素。FGF21可促進(jìn)脂聯(lián)素表達(dá)和分泌，研究表明FGF21 改善肥胖相關(guān)高糖血癥、胰島素抵抗、高甘油三酯血癥和肝臟脂肪變性的作用在脂聯(lián)素基因敲除小鼠中顯著減弱［73］。鑒于其在調(diào)控能量穩(wěn)態(tài)和改善糖脂代謝中所發(fā)揮的積極作用，F(xiàn)GF21已成為治療肥胖及相關(guān)代謝性疾病的重要靶點(diǎn)。

2.3 FGF21抵抗

FGF21具有調(diào)控糖脂代謝、減輕肥胖的積極作用，但較正常人群而言，肥胖患者循環(huán)FGF21 水平卻顯著增加，此現(xiàn)象引起了研究人員的關(guān)注。Fisher等［9］首次提出“FGF21抵抗”的概念，他們證實(shí)了肥胖小鼠循環(huán)中FGF21 水平升高，但FGF21 降低循環(huán)TG、NEFAs 和改善糖耐量的生物學(xué)效應(yīng)減弱。此外，他們還發(fā)現(xiàn)肥胖降低了肝臟和白色脂肪組織（white adipose tissue，WAT） 對(duì)FGF21 的反應(yīng)性，表現(xiàn)為FGF21 介導(dǎo)細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋 白 激 酶1/2 （extracellular regulated kinase 1/2，ERK1/2）磷酸化水平的降低，因此認(rèn)為肥胖是一種FGF21 抵抗?fàn)顟B(tài)。如前所述，F(xiàn)GF21 是通過(guò)與其受體FGFRs 和KLB 結(jié)合成復(fù)合體進(jìn)而發(fā)揮作用的。肥胖會(huì)誘導(dǎo)肝臟FGFR1 表達(dá)顯著降低，還會(huì)降低WAT中FGFR1、FGFR2、FGFR3和KLB的表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)，肥胖小鼠WAT 中FGFR1 表達(dá)水平較對(duì)照組相比約下降50%，KLB約下降44%［9，20］。FGF21 受體和輔助因子表達(dá)的降低是肥胖誘導(dǎo)FGF21抵抗的重要機(jī)制，已有研究指出脂肪組織特異性KLB 過(guò)表達(dá)可增加肥胖小鼠FGF21 的敏感性［74］。

慢性炎癥與FGF21 抵抗有關(guān)，可能是影響KLB 和FGFRs 表達(dá)降低的因素之一。白介素（interleukin，IL） -1β、腫瘤壞死因子α （tumor necrosis factor-α，TNF-α）和介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的微小核糖核酸34a（microRNA-34a，MiR-34a）會(huì)抑制KLB的表達(dá)，減弱FGF21信號(hào)傳導(dǎo)。IL-1β會(huì)抑制小鼠肝臟中KLB 的表達(dá)，核轉(zhuǎn)錄因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）和c-Jun 氨基末端蛋白激酶1（c-Jun N-terminal protein kinase 1，JNK1）是其阻礙FGF21 信號(hào)傳導(dǎo)的關(guān)鍵信號(hào)分子［75］。Diaz-Delfin 等［76］研究證實(shí)，TNF-α 會(huì)抑制3T3-L1 脂肪細(xì)胞中KLB的表達(dá)。他們還發(fā)現(xiàn)JNK1基因敲除會(huì)提高WAT中KLB和FGFR1的表達(dá)，鑒于TNF-α可誘導(dǎo)JNK1 活性增強(qiáng)，提示TNF-α-JNK1 軸可能會(huì)阻礙FGF21信號(hào)傳導(dǎo)。抑制MiR-34a的表達(dá)會(huì)增加脂肪組織中FGFR1 和KLB 受體數(shù)量，從而降低肥胖大鼠的FGF21 抵抗［77］。此外，羅格列酮可以改善炎癥所誘導(dǎo)的KLB 表達(dá)下調(diào)，并使血清FGF21濃度恢復(fù)到對(duì)照水平，這可能與其激活過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ （peroxisome proliferators activate receptors-γ，PPAR-γ）信號(hào)通路從而加強(qiáng)FGF21 在脂肪組織中的作用有關(guān)［76］。雖然目前已知炎癥與FGF21 抵抗有關(guān)，但其具體誘導(dǎo)機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。

2.4 FGF21抵抗與代謝性疾病

肥胖及相關(guān)代謝性疾病常伴隨著FGF21 抵抗。研究人員先在肥胖狀態(tài)下脂肪組織和肝臟中發(fā)現(xiàn)存在FGF21 抵抗的現(xiàn)象。研究顯示肥胖人群循環(huán)FGF21 水平顯著升高［78-79］，且在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中證實(shí)，循環(huán)FGF21 水平與肝臟脂質(zhì)含量呈正相關(guān)，而與肝臟中KLB、FGFR2 和FGFR4 的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)［13］。Fisher 等［9］也已證實(shí)，肥胖小鼠肝臟和脂肪組織對(duì)FGF21 刺激反應(yīng)性顯著降低，KLB 與FGFRs表達(dá)也明顯減少。隨后的研究發(fā)現(xiàn)，除了肝臟、脂肪組織外，肥胖機(jī)體心臟和骨骼肌中也存在FGF21抵抗。Patel等［14］發(fā)現(xiàn)肥胖時(shí)心臟中KLB表達(dá)有所減少，推測(cè)是肥胖降低了心肌FGF21 的敏感性。FGF21對(duì)心肌具有明顯的保護(hù)作用，對(duì)肥胖大鼠進(jìn)行FGF21 干預(yù)后，其心肌保護(hù)程度明顯低于非肥胖對(duì)照組。該研究還指出，肥胖會(huì)顯著降低心肌中FGF21 誘導(dǎo)的ERK1/2、 蛋白激酶B（protein kinase B，AKT）和腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）的磷酸化水平。Jeon 等［80］發(fā)現(xiàn)肥胖小鼠骨骼肌中存在FGF21抵抗。與非肥胖對(duì)照組相比，肥胖組小鼠比目魚(yú)肌FGF21 水平較高，KLB 表達(dá)較低。在FGF21 干預(yù)20 min 后，肥胖組小鼠比目魚(yú)肌中FGFR、成纖維生長(zhǎng)因子受體底物2α（fibroblast growth factor receptor substrate 2α， FRS2α） 和ERK1/2磷酸化水平較非肥胖對(duì)照組相比有所降低，提示肥胖組小鼠比目魚(yú)肌FGF21 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)功能受損。此外，肥胖相關(guān)代謝性疾病T2DM 和NAFLD機(jī)體中也存在FGF21抵抗。研究者們發(fā)現(xiàn)，T2DM患者骨骼肌FGF21 水平顯著高于正常組，而FGFR、ERK 磷酸化水平均低于正常組，表明T2DM 患者骨骼肌中存 在FGF21 抵抗［80］。Zhang等［81］在動(dòng)物和細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)NAFLD 伴隨FGF21 抵抗。較正常組小鼠相比，NAFLD 造模的肥胖小鼠血漿和肝臟FGF21 水平顯著升高，F(xiàn)GFR2、3 表達(dá)顯著降低。游離脂肪酸（free fat acid，F(xiàn)FA）誘導(dǎo)的肝細(xì)胞中FGF21 水平顯著高于對(duì)照組，F(xiàn)GFR2、3表達(dá)顯著低于對(duì)照組。

FGF21 抵抗可能會(huì)增加患代謝性疾病的風(fēng)險(xiǎn)，而改善FGF21 抵抗有望成為防治肥胖及相關(guān)代謝疾病的新靶點(diǎn)。Yang等［82］推測(cè)長(zhǎng)期飲酒所引發(fā)的FGF21抵抗會(huì)增加患T2DM的風(fēng)險(xiǎn)。與生理鹽水干預(yù)的對(duì)照組相比，乙醇干預(yù)2 周后的小鼠出現(xiàn)FGF21 抵抗，表現(xiàn)為血清和胰島FGF21 水平升高，胰島FGFRs 和KLB 水平降低。此外，小鼠糖耐量降低，胰島素分泌能力減弱，胰島功能相關(guān)基因如胰島素促進(jìn)因子1（pancreatic duodenal homeobox-1，PDX-1）、GLUT-2 和葡糖激酶（glucokinase，GLK）表達(dá)降低。隨著乙醇干預(yù)時(shí)長(zhǎng)的增加，小鼠胰島FGF21抵抗愈加顯著，胰島功能愈加減弱，提示胰島中的FGF21 抵抗減弱了FGF21 調(diào)節(jié)糖脂代謝的功能，加重了胰島功能障礙，增加了T2DM的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。Samms 等［74］通過(guò)脂肪組織特異性KLB 過(guò)表達(dá)發(fā)現(xiàn)FGF21 敏感性的改善可以提高脂質(zhì)代謝水平。他們的研究表明，與WT肥胖小鼠相比，脂肪組織KLB 過(guò)表達(dá)的肥胖小鼠體重和脂質(zhì)增加的程度明顯降低，F(xiàn)FA水平顯著降低。羅格列酮可顯著降低T2DM 患者循環(huán)FGF21 水平，改善肥胖伴隨的FGF21 抵抗。這是羅格列酮降低糖化血紅蛋白、空腹血糖值、空腹胰島素水平，改善糖耐量受損，以及減少機(jī)體FFA水平，減輕T2DM的重要機(jī)制［76，83］。Zhang 等［81］研究發(fā)現(xiàn)，綠茶提取物表沒(méi)食子兒茶素沒(méi)食子酸酯（epigallocatechin-3-gallate，EGCG）可緩解NAFLD 伴隨的FGF21 抵抗，恢復(fù)FGF21-AMPK 通路作用，促進(jìn)核因子E2相 關(guān) 因 子2 （nuclear factor-E2-related factor 2，Nrf2）抗氧化作用，減輕NAFLD。

“FGF21 抵抗”強(qiáng)調(diào)在肥胖等病理?xiàng)l件下，機(jī)體對(duì)FGF21 反應(yīng)性減弱，F(xiàn)GF21 調(diào)控糖脂代謝、維持機(jī)體穩(wěn)態(tài)作用被削弱的現(xiàn)象，其中涉及FGF21受體和輔助因子表達(dá)及相互間作用異常、FGF21信號(hào)通路受阻、其他內(nèi)分泌因子如胰島素與FGF21的相互作用、炎癥反應(yīng)等一系列尚未闡明的復(fù)雜機(jī)制。上述研究在探討FGF21 抵抗時(shí)往往存在以下問(wèn)題。a.諸多研究?jī)H以機(jī)體FGF21 水平增高，F(xiàn)GF21 受體和輔助因子表達(dá)降低來(lái)定義FGF21 抵抗，欠缺FGF21 刺激后機(jī)體對(duì)FGF21 反應(yīng)性減弱的依據(jù)。b.檢測(cè)機(jī)體對(duì)FGF21 反應(yīng)性所采用的外源性FGF21 刺激劑量多是藥理劑量，缺乏生理劑量FGF21作用的研究。c.FGF21對(duì)機(jī)體的作用具有長(zhǎng)期性，但與之相關(guān)的研究大多是觀察刺激即刻信號(hào)通路的活化狀態(tài)，缺乏對(duì)FGF21 長(zhǎng)期效應(yīng)的觀察。d.多數(shù)研究?jī)H檢測(cè)FGF21 受體和輔助因子的表達(dá)，對(duì)FGF21 與受體及輔助因子間的相互作用并未見(jiàn)深入探討。

3 運(yùn)動(dòng)與FGF21的關(guān)系

如前所述，運(yùn)動(dòng)可以通過(guò)調(diào)節(jié)機(jī)體糖脂代謝進(jìn)而改善肥胖及相關(guān)代謝性疾病。FGF21作為一種調(diào)節(jié)機(jī)體代謝的分泌型蛋白，主要功能是參與調(diào)節(jié)能量穩(wěn)態(tài)和糖脂代謝。因此，探討運(yùn)動(dòng)與FGF21 的潛在關(guān)系對(duì)于研究運(yùn)動(dòng)改善肥胖及相關(guān)代謝性疾病具有重要意義。

3.1 運(yùn)動(dòng)對(duì)機(jī)體FGF21水平的影響

研究普遍認(rèn)為，急性耐力運(yùn)動(dòng)會(huì)誘導(dǎo)機(jī)體FGF21 水平增加［84-85］。急性耐力運(yùn)動(dòng)后小鼠血清、骨骼肌和肝臟FGF21 水平均顯著增加［86-87］。研究提示，急性耐力運(yùn)動(dòng)所誘導(dǎo)的人體循環(huán)FGF21 水平上調(diào)幅度可能與運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度存在密切關(guān)系。相對(duì)于中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)（55% VO2max），高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)（75% VO2max）誘導(dǎo)FGF21 升高的幅度更大［88］。此外，Campderros等［89］對(duì)急性運(yùn)動(dòng)后FGF21水平的恢復(fù)時(shí)間做了更深入的研究。他們發(fā)現(xiàn)，馬拉松跑步者賽后血清FGF21 水平的增高會(huì)在48 h 恢復(fù)到基礎(chǔ)水平。關(guān)于急性抗阻運(yùn)動(dòng)對(duì)FGF21 影響的研究較為鮮見(jiàn)。據(jù)Morville 等［84］的研究報(bào)道，急性抗阻運(yùn)動(dòng)對(duì)循環(huán)FGF21水平并無(wú)顯著影響。

目前關(guān)于長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)對(duì)循環(huán)FGF21 水平的影響各研究團(tuán)隊(duì)所報(bào)道的結(jié)果并不一致。Cuevas-Ramos 等［90］在人群研究中發(fā)現(xiàn)，2 周有氧運(yùn)動(dòng)會(huì)增加久坐不動(dòng)女性血清FGF21 水平，Keihanian等［91］的研究也表明8 周耐力和抗阻運(yùn)動(dòng)均會(huì)使T2DM 男性患者循環(huán)FGF21 水平升高。 但Taniguchi 等［92］研究發(fā)現(xiàn)，5 周耐力運(yùn)動(dòng)后老年男性血清FGF21 水平顯著降低，Shabkhiz 等［93］報(bào)道12周抗阻運(yùn)動(dòng)會(huì)使老年男性循環(huán)FGF21水平減少，Yang 等［94］研究也表明12 周耐力與抗阻相結(jié)合的運(yùn)動(dòng)模式會(huì)降低患有代謝綜合征女性循環(huán)FGF21水平。動(dòng)物研究中，Geng等［19］發(fā)現(xiàn)4周運(yùn)動(dòng)干預(yù)后高脂飲食（high-fat diet，HFD）小鼠循環(huán)FGF21水平顯著降低，Gao 等［95］發(fā)現(xiàn)8 周有氧運(yùn)動(dòng)可顯著增加HFD 大鼠血清FGF21 水平，本課題組研究則發(fā)現(xiàn)，HFD 小鼠在12 周運(yùn)動(dòng)干預(yù)后循環(huán)中的FGF21 水平無(wú)顯著增加［20］。造成上述研究結(jié)果不一致的可能原因如下：各研究所使用的人群和動(dòng)物模型并不完全相同，所選用的運(yùn)動(dòng)方式、運(yùn)動(dòng)干預(yù)時(shí)間并不一樣，運(yùn)動(dòng)后檢測(cè)FGF21 水平的時(shí)間也存在差異。針對(duì)上述分歧，在新近發(fā)表的一篇系統(tǒng)性綜述中，Porflitt-Rodríguez 等［96］分析了2009 年至2021 年運(yùn)動(dòng)對(duì)超重及肥胖人群FGF21 影響的43篇人群和動(dòng)物研究，結(jié)果表明，急性運(yùn)動(dòng)可提高循環(huán)FGF21 水平，而長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)則會(huì)降低或不影響循環(huán)FGF21水平。

肝臟、骨骼肌、心肌和脂肪組織是FGF21 重要的表達(dá)組織［97-100］。關(guān)于長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)對(duì)肝臟FGF21表達(dá)影響的研究結(jié)果尚未定論。Geng等［19］研究發(fā)現(xiàn)4 周耐力運(yùn)動(dòng)后HFD 小鼠肝臟FGF21 mRNA 水平顯著降低，Xiong等［18］則報(bào)道8周中等強(qiáng)度耐力運(yùn)動(dòng)顯著上調(diào)了HFD 小鼠肝臟中FGF21 的表達(dá)，而Gao 等［95］發(fā)現(xiàn)8 周有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)HFD 大鼠肝臟FGF21表達(dá)無(wú)顯著影響?，F(xiàn)研究普遍認(rèn)為長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)可上調(diào)骨骼肌、心臟和脂肪組織FGF21表達(dá)。4周大強(qiáng)度耐力運(yùn)動(dòng)顯著提高正常飲食小鼠骨骼肌FGF21 表達(dá)［101］，8 周中等強(qiáng)度耐力運(yùn)動(dòng)可顯著增加HFD 大鼠和小鼠骨骼肌FGF21 水平［18，95］。Bo等［16］和Ma 等［17］研究顯示，5~6 周運(yùn)動(dòng)干預(yù)可以增加心肌梗死小鼠心臟FGF21 表達(dá)。Xiong 等［18］研究表明，8周中等強(qiáng)度耐力運(yùn)動(dòng)顯著上調(diào)了HFD小鼠棕色脂肪（brown adipose tissue，BAT） 中FGF21 的表達(dá)。本課題組研究也發(fā)現(xiàn)，HFD 小鼠在12 周運(yùn)動(dòng)干預(yù)后WAT 中FGF21 的表達(dá)有所提高［20］。

3.2 運(yùn)動(dòng)上調(diào)FGFRs及KLB的表達(dá)改善FGF21抵抗

脂肪組織、肝臟、骨骼肌和心肌也是FGF21作用的主要靶組織。研究人員已在脂肪組織中證實(shí)了運(yùn)動(dòng)能夠改善FGF21 抵抗。運(yùn)動(dòng)可能通過(guò)上調(diào)FGFRs 及KLB 的表達(dá)來(lái)改善FGF21 抵抗。Geng等［19］發(fā)現(xiàn)，4 周運(yùn)動(dòng)干預(yù)后的肥胖小鼠循環(huán)和肝臟中的FGF21 水平顯著降低，WAT 和BAT 中FGFR1 和KLB 表達(dá)水平有所上升。他們還通過(guò)外源性一次性FGF21 刺激證實(shí)了運(yùn)動(dòng)可顯著提高FGF21 活化下游通路的能力，同時(shí)改善FGF21 調(diào)控糖脂代謝的功能，表現(xiàn)為與非運(yùn)動(dòng)組肥胖小鼠相比，運(yùn)動(dòng)組肥胖小鼠脂肪組織中Erk1/2磷酸化水平和早期生長(zhǎng)反應(yīng)蛋白1 （early growth response protein 1，Egr1）的表達(dá)增加，空腹血糖、胰島素、TG、FFAs水平顯著降低。為進(jìn)一步研究運(yùn)動(dòng)改善肥胖狀態(tài)下FGF21 抵抗是否依賴其減重作用，研究人員對(duì)肥胖小鼠做了3 d的運(yùn)動(dòng)干預(yù)。3 d運(yùn)動(dòng)干預(yù)后，與非運(yùn)動(dòng)組肥胖小鼠相比，運(yùn)動(dòng)組肥胖小鼠體重和脂肪含量無(wú)顯著變化，WAT 和BAT 中FGFR1 和KLB 的表達(dá)顯著上調(diào)。給予小鼠FGF21注射，相較于非運(yùn)動(dòng)組肥胖小鼠，運(yùn)動(dòng)組肥胖小鼠血糖、胰島素、TG、FFAs水平顯著降低。這證實(shí)了運(yùn)動(dòng)對(duì)肥胖小鼠FGF21 敏感性的改善獨(dú)立于體重的減輕。本課題組發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)可改善高脂飲食誘導(dǎo)的FGF21-脂聯(lián)素軸受損。我們的研究表明，與HFD 組小鼠相比，HFD 運(yùn)動(dòng)組小鼠循環(huán)中的FGF21 水平無(wú)顯著增加，但WAT 中KLB 和FGFRs的表達(dá)有所提高，循環(huán)和脂肪組織脂聯(lián)素水平顯著上升，血糖和胰島素水平則顯著降低，糖耐量受損和胰島素抵抗得到了改善，這提示運(yùn)動(dòng)可能是通過(guò)增加脂肪組織FGF21 敏感性，提高FGF21 刺激脂聯(lián)素分泌的能力，進(jìn)而改善高脂飲食誘導(dǎo)的糖代謝紊亂。在進(jìn)一步的研究中，我們通過(guò)外源性一次性FGF21 刺激證實(shí)了運(yùn)動(dòng)可顯著提高FGF21 誘導(dǎo)脂聯(lián)素分泌的能力。此外，我們?cè)诖搜芯恐邪l(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)能減輕脂肪組織炎癥反應(yīng)，這可能是運(yùn)動(dòng)改善脂肪組織FGF21抵抗的重要原因［20］。

關(guān)于運(yùn)動(dòng)對(duì)肝臟和心臟FGF21 抵抗影響的研究仍不多見(jiàn)。已發(fā)現(xiàn)與正常對(duì)照組相比，NAFLD患者循環(huán)FGF21 水平升高，但肝臟中KLB 的表達(dá)有所減少［102］。8 周中等強(qiáng)度有氧運(yùn)動(dòng)顯著降低循環(huán)中FGF21 水平，增加HFD 小鼠肝臟KLB 表達(dá)，同時(shí)顯著降低血脂含量，減輕肝臟脂肪變性與炎癥反應(yīng)［18］，運(yùn)動(dòng)可能通過(guò)上調(diào)肝臟KLB 表達(dá)，減輕肝臟FGF21 抵抗，發(fā)揮改善肝臟脂質(zhì)代謝與炎癥反應(yīng)的作用。最新研究表明，高脂喂養(yǎng)條件下，運(yùn)動(dòng)可顯著降低WT小鼠循環(huán)FGF21水平，提高心臟KLB 的表達(dá)，增強(qiáng)外源性一次性FGF21 刺激誘導(dǎo)其下游經(jīng)典基因如Egr1、c-fos基因、GLUT-1表達(dá)的能力，減輕糖尿病所致的心功能障礙，減輕心肌線粒體損傷，提高線粒體酶活性［103］。

運(yùn)動(dòng)是否通過(guò)上調(diào)骨骼肌FGFRs 及KLB 的表達(dá)進(jìn)而改善FGF21 抵抗目前尚不明確。有研究表明，尚未在骨骼肌中檢測(cè)出KLB的表達(dá)［104-105］，運(yùn)動(dòng)可能只是通過(guò)誘導(dǎo)骨骼肌中FGF21 的分泌，后經(jīng)循環(huán)作用于靶器官進(jìn)而發(fā)揮FGF21 改善脂代謝的能力［95］。另有研究指出，HFD 小鼠在8 周中等強(qiáng)度有氧運(yùn)動(dòng)后循環(huán)中的FGF21 表達(dá)顯著下降，骨骼肌中FGF21 和KLB 的表達(dá)顯著增加，體重明顯下降，脂肪細(xì)胞明顯縮?。?8］，提示可能是運(yùn)動(dòng)上調(diào)骨骼肌KLB的表達(dá)改善了FGF21抵抗。

在上述關(guān)于運(yùn)動(dòng)對(duì)FGF21 抵抗作用的研究中，多使用外源性一次性FGF21 刺激實(shí)驗(yàn)以證實(shí)運(yùn)動(dòng)具有增強(qiáng)機(jī)體對(duì)FGF21 反應(yīng)性的能力。內(nèi)分泌因子FGF21 對(duì)機(jī)體的作用具有長(zhǎng)期性與持久性，然而，迄今為止運(yùn)動(dòng)對(duì)FGF21 長(zhǎng)期作用的影響尚不明確。此外，上述實(shí)驗(yàn)多使用藥理劑量的FGF21（0.2~0.5 mg/kg）進(jìn)行刺激實(shí)驗(yàn)，而運(yùn)動(dòng)對(duì)生理劑量FGF21 作用的影響亦不明確。在運(yùn)動(dòng)改善FGF21 抵抗的機(jī)制探討中，除提高輔助因子KLB與FGF21 受體水平外，是否有其他機(jī)制參與運(yùn)動(dòng)減輕FGF21抵抗的作用也需進(jìn)一步探討。

3.3 FGF21在運(yùn)動(dòng)減輕肥胖及相關(guān)代謝疾病中的作用

肥胖及相關(guān)慢性代謝性疾病普遍伴隨糖脂代謝紊亂，F(xiàn)GF21 是運(yùn)動(dòng)的有效靶點(diǎn)，已有研究利用FGF21 全身性敲除動(dòng)物證實(shí)了FGF21 在運(yùn)動(dòng)減輕肥胖、改善糖脂代謝紊亂中發(fā)揮的重要作用。在高脂飲食喂養(yǎng)的條件下，與WT小鼠相比，運(yùn)動(dòng)改善FGF21 全身性敲除小鼠糖脂代謝的程度明顯降低，表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)減輕糖耐量異常、改善胰島素抵抗、降低循環(huán)FFA、減少肝臟和骨骼肌異位脂質(zhì)聚集、誘導(dǎo)脂肪組織分泌脂聯(lián)素的能力均減弱［19，106］。KLB條件性敲除動(dòng)物也為研究具體組織中FGF21 信號(hào)通路在運(yùn)動(dòng)改善肥胖及相關(guān)慢性代謝性疾病中的作用提供了幫助。Geng 等［19］研究證實(shí)，較WT 小鼠，運(yùn)動(dòng)減輕糖耐量異常、改善胰島素抵抗、降低循環(huán)FFA、減少肝臟和骨骼肌異位脂質(zhì)聚集和誘導(dǎo)脂肪組織分泌脂聯(lián)素的能力在脂肪組織KLB 條件性敲除小鼠均明顯減弱，證實(shí)了脂肪組織是運(yùn)動(dòng)通過(guò)FGF21 改善糖脂代謝的重要靶點(diǎn)。此外，上述研究還證實(shí)了FGF21 在運(yùn)動(dòng)減少脂肪組織TNF-α、單核細(xì)胞趨化蛋白1 （monocyte chemotactic protein-1，MCP-1）、IL-1β 等炎癥因子的分泌和降低循環(huán)炎癥因子的含量中起重要作用［19］。

最近的研究表明，F(xiàn)GF21在運(yùn)動(dòng)減輕糖尿病心肌?。╠iabetic cardiomyopathy，DCM）方面也起著關(guān)鍵作用。Jin 等［103］利用基因敲除鼠證實(shí)了運(yùn)動(dòng)可以激活FGF21-去乙?；? （sirtuin3，SIRT3）軸，以加強(qiáng)肝臟和心肌間的“交流”，進(jìn)而保護(hù)線粒體完整性實(shí)現(xiàn)DCM 的防治。研究顯示，高脂喂養(yǎng)條件下，運(yùn)動(dòng)可顯著降低WT小鼠循環(huán)FGF21 水平，提高心肌KLB 的表達(dá)，減輕糖尿病所致的心功能障礙，減輕心肌線粒體損傷，提高線粒體酶活性。然而運(yùn)動(dòng)對(duì)心肌的這些健康效應(yīng)在FGF21 基因敲除小鼠、肝細(xì)胞FGF21 條件性敲除或心肌細(xì)胞KLB 條件性敲除小鼠中卻沒(méi)有顯著體現(xiàn)。隨后的研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF21 通過(guò)AMPK/叉頭框轉(zhuǎn)錄因子（forkhead box，F(xiàn)OX）O3 信號(hào)軸誘導(dǎo)線粒體SIRT3 的表達(dá)是運(yùn)動(dòng)防治DCM 的關(guān)鍵介質(zhì)。此外，還有研究顯示FGF21 在運(yùn)動(dòng)防治心肌梗死中起重要作用。Ma等［17］、 Bo等［16］均發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)可以增加心肌梗死小鼠心肌FGF21 表達(dá)，抑制轉(zhuǎn)化生 長(zhǎng) 因 子β1 （transforming growth factor β1，TGF-β1）-Smad 蛋白2/3-基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metallo proteinases，MMP）2/9 信號(hào)通路、激活磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）/AKT 通路或抑制心磷脂轉(zhuǎn)移酶1（lysocardiolipin acyltransferase-1，ALCAT1） 的 高表達(dá)，進(jìn)而減輕心肌纖維化、氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡水平，改善心肌梗死小鼠的心功能。

除脂肪組織和心肌外，骨骼肌、肝臟、胰腺等器官組織也是FGF21 作用的重要靶點(diǎn)（表1），上述器官組織中FGF21 信號(hào)通路在運(yùn)動(dòng)促進(jìn)健康中扮演何種角色仍需進(jìn)一步探討。

4 結(jié)論與展望

綜上所述，肥胖是糖尿病、脂肪肝、心血管疾病等慢性代謝性疾病發(fā)生發(fā)展的重要風(fēng)險(xiǎn)因素。運(yùn)動(dòng)改善肥胖及相關(guān)代謝性疾病與其調(diào)控糖脂代謝的作用密不可分，但其具體機(jī)制尚不完善。FGF21作為一種分泌型蛋白，在調(diào)控糖脂代謝和能量穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮著重要的作用。已有研究證實(shí)，肥胖時(shí)機(jī)體呈現(xiàn)一種FGF21 抵抗?fàn)顟B(tài)，表現(xiàn)為靶組織FGF21生理學(xué)效應(yīng)減弱，機(jī)體FGF21 代償性合成增加。長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)不但可以增加骨骼肌、心肌和脂肪組織FGF21 表達(dá)，還可以增加靶組織FGFRs 和KLB 表達(dá)改善FGF21 抵抗（圖1）。對(duì)FGF21 表達(dá)和作用的調(diào)控是運(yùn)動(dòng)改善肥胖及相關(guān)代謝性疾病的重要機(jī)制。

Fig.1 Exercise regulates the expression of FGF21，F(xiàn)GFRs and KLB to improve metabolic diseases related to obesity圖1 運(yùn)動(dòng)調(diào)控FGF21、FGFRs及KLB表達(dá)改善肥胖相關(guān)代謝性疾病

盡管已有大量關(guān)于運(yùn)動(dòng)與FGF21 潛在關(guān)系的研究成果，但仍有諸多方面尚未得到充分闡明。首先，肝臟作為FGF21 分泌的主要器官，長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)對(duì)肝臟FGF21 表達(dá)的影響卻尚未定論。骨骼肌是介導(dǎo)運(yùn)動(dòng)健康效應(yīng)的關(guān)鍵部位，也是FGF21 作用的主要靶組織。運(yùn)動(dòng)是否通過(guò)上調(diào)骨骼肌FGF21受體及輔助因子的表達(dá)進(jìn)而改善FGF21 抵抗尚不明確，探討運(yùn)動(dòng)、骨骼肌與FGF21 抵抗三者的關(guān)系將是下一階段的研究熱點(diǎn)。此外，在運(yùn)動(dòng)對(duì)FGF21抵抗作用的研究中，實(shí)驗(yàn)大多觀察藥理劑量的FGF21 在機(jī)體中的效應(yīng)，缺乏運(yùn)動(dòng)對(duì)生理劑量FGF21 作用的影響。除了觀察FGF21 對(duì)機(jī)體的急性作用外，還應(yīng)探討運(yùn)動(dòng)對(duì)FGF21 長(zhǎng)期作用的影響。值得關(guān)注的是，除了FGF21 抵抗，肥胖及相關(guān)代謝性疾病患者還存在著胰島素、瘦素等多種激素抵抗的現(xiàn)象。這些激素之間關(guān)系復(fù)雜，那么運(yùn)動(dòng)改善這些抵抗現(xiàn)象之間是否存在關(guān)聯(lián)，是否存在共同的分子機(jī)制，值得進(jìn)一步深入研究。