多西他賽聯(lián)合順鉑治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床療效及對(duì)血清外泌體miR-21 的影響*

龔蕊，葉涵，南今娘，付文娟，郭斌斌**

（1.江西衛(wèi)生職業(yè)學(xué)院、南昌醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院，江西 南昌 330200；2.南昌大學(xué)第四附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科，江西 南昌 330002）

肺癌的80%為非小細(xì)胞肺癌，雖然該類(lèi)腫瘤細(xì)胞分裂速度相對(duì)較慢、轉(zhuǎn)移相對(duì)較晚，但早期仍無(wú)特征性表現(xiàn)，臨床確診時(shí)多已進(jìn)展至疾病晚期，此時(shí)化療是最常用的控制方法。順鉑是肺癌的一線用藥，多西他賽在晚期乳腺癌、轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中具有較好的化療效果，近年來(lái)有研究不斷證實(shí)該藥物對(duì)非小細(xì)胞肺癌亦有突出效果[1]。外泌體屬于細(xì)胞外囊泡一部分，本質(zhì)為體積極小的囊泡，能準(zhǔn)確、快速反映親代細(xì)胞表型狀態(tài)，并進(jìn)行細(xì)胞間、組織間的信號(hào)傳遞，不僅參與正常生理過(guò)程，還參與、調(diào)節(jié)腫瘤發(fā)生發(fā)展的病理過(guò)程，因此研究外泌體水平變化對(duì)評(píng)估病情進(jìn)展程度、預(yù)后至關(guān)重要。有學(xué)者提出[2]，多西他賽與順鉑聯(lián)用能提高非小細(xì)胞肺癌的臨床療效，但關(guān)于聯(lián)合用藥后對(duì)外泌體的影響尚未明確?；诖?，本研究主要探討多西他賽聯(lián)合順鉑治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床療效及對(duì)血清外泌體miR-21 水平的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取南昌大學(xué)第四附屬醫(yī)院2020 年3 月—2023年3 月就診的晚期非小細(xì)胞肺癌患者96 例納為觀察對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均滿(mǎn)足美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）發(fā)布的《NCCN 非小細(xì)胞肺癌臨床診治指南（2021 年V1 版）》中疾病相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)；②均為原發(fā)性肺癌；③均為首次化療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①瀕臨死亡；②對(duì)研究所用藥物不耐受；③心、肝、腎等器官功能衰竭；④合并血液系統(tǒng)疾病、免疫疾病等。以計(jì)算機(jī)隨機(jī)分組法分為觀察組、對(duì)照組，每組48例。觀察組：男30例、女18 例；年齡20～70 歲，平均年齡（64.35±6.45）歲；腫瘤臨床分期中ⅢB 期25 例、ⅢC 期13 例、ⅣA期5 例，ⅣB 期5 例。對(duì)照組：男31 例、女17 例；年齡25～71 歲，平均年齡（66.02±6.11）歲；腫瘤臨床分期中ⅢB 期24 例、ⅢC 期15 例、ⅣA 期5 例，ⅣB 期4 例。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)南昌大學(xué)第四附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過(guò)，患者及家屬均了解本研究目的及過(guò)程，并自愿參與。

1.2 方法

對(duì)照組予以順鉑+培美曲塞治療，3 周為1 個(gè)療程，療程第1 d 應(yīng)用順鉑（德州德藥制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H37020523）80 mg/m2靜脈滴注，并聯(lián)合注射用培美曲塞二鈉（北京協(xié)和藥廠生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20110170），將200 mg 培美曲塞藥劑加入8 ml 生理鹽水中稀釋后，再與100 ml 生理鹽水配制靜脈滴注，注意培美曲塞靜滴完畢后再給予順鉑滴注，用藥頻次均為1 次/3 周。觀察組則給予順鉑+多西他賽治療，順鉑用藥方式同對(duì)照組，第1 d 靜脈滴注多西他賽（北京協(xié)和藥廠生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20093738）80 mg/m2，多西他賽用藥前12 h 及30 min 時(shí)給予5 mg 地塞米松口服，并先輸注多西他賽后應(yīng)用順鉑。兩組連續(xù)化療3 個(gè)療程，期間針對(duì)性處理患者相關(guān)癥狀，但均不接受放療、靶向治療等其他類(lèi)型抗腫瘤方案。

1.3 觀察指標(biāo)

①臨床療效：依據(jù)《實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)》評(píng)估療效[3]，結(jié)合影像學(xué)檢查結(jié)果，目標(biāo)病灶消失或縮小至正常范圍，且維持時(shí)間≥4 周，判斷為完全緩解（CR）；目標(biāo)病灶直徑縮短且幅度≥30%為部分緩解（PR）；目標(biāo)病灶直徑之和≥治療前直徑之和最小值的20%，或出現(xiàn)≥1 個(gè)新病灶為疾病進(jìn)展（PD）；病灶大小、數(shù)量變化波動(dòng)在PR 與PD 之間為疾病穩(wěn)定（SD）；治療有效率=（CR+PR）/總例數(shù)×100%。②療程結(jié)束后統(tǒng)計(jì)兩組腫瘤患者生存率及腫瘤無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（PFS），計(jì)算局部控制率，公式=（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100%。③于治療前、治療后同等條件下采集患者外周靜脈血，以納米顆粒跟蹤分析法檢測(cè)外泌體miR-21 濃度。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

96 例患者均無(wú)失訪病例，除死亡患者外均按要求完成化療。觀察組化療有效率與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床療效比較[n，（%）]

2.2 兩組短期預(yù)后比較

觀察組PFS 高于對(duì)照組（P＜0.05），而兩組生存率、局部控制率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組短期預(yù)后比較[n（%），（±s）]

表2 兩組短期預(yù)后比較[n（%），（±s）]

組別 n 生存率 PFS（月） 局部控制率觀察組 48 46（95.83） 5.45±0.44 41（85.42）對(duì)照組 48 42（87.50） 5.23±0.50 37（77.08）χ2/t 值 1.227 2.289 1.094 P 值 0.268 0.024 0.296

2.3 兩組miR-21 比較

治療后，觀察組外泌體miR-21 濃度低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組miR-21 比較[（±s），nmol/L]

表3 兩組miR-21 比較[（±s），nmol/L]

組別 n 治療前 治療后觀察組 48 9.42±1.05 5.56±1.06對(duì)照組 48 9.26±1.16 6.77±1.12 t 值 0.709 5.436 P 值 0.480 0.000

3 討論

3.1 療效分析

本研究結(jié)果顯示，觀察組治療有效率略高于對(duì)照組，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但仍可表明多西他賽聯(lián)合順鉑能達(dá)到較好的疾病控制效果。分析原因：聯(lián)合用藥中的順鉑是非小細(xì)胞肺癌化療方案中的基石[4]，屬于含鉑類(lèi)的細(xì)胞周期非特異性抗腫瘤藥，本身均有細(xì)胞毒性作用，直接作用于腫瘤細(xì)胞DNA，抑制DNA 復(fù)制或破壞細(xì)胞內(nèi)胞漿蛋白、結(jié)合核蛋白及細(xì)胞薄膜正常結(jié)構(gòu)[5]，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞復(fù)制進(jìn)程、促進(jìn)其凋亡，加之該藥抗癌譜廣、抗癌作用強(qiáng)，與多種抗癌藥同用時(shí)不僅能相互協(xié)同、增加療效，還不產(chǎn)生交叉耐藥[6]。多西他賽作用機(jī)制、藥效類(lèi)似紫杉醇類(lèi)，是自紫杉中分離而來(lái)的生物活性成分，對(duì)細(xì)胞分裂期有特異性效果，能促使此階段下的小管以雙聚體形式裝配成穩(wěn)定的微管，并抑制微管去多聚體化進(jìn)而阻礙微管網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的動(dòng)力學(xué)重組[6]，而正常微管網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)及重組是細(xì)胞分裂、維持生命周期的必要條件，從而破壞腫瘤細(xì)胞、抑制其生長(zhǎng)、增殖進(jìn)程。因此，兩者聯(lián)合作用下產(chǎn)生可靠的腫瘤抑制效果。

3.2 對(duì)短期預(yù)后的影響

本研究結(jié)果顯示，觀察組PFS 長(zhǎng)于對(duì)照組（P＜0.05），表明多西他賽與順鉑聯(lián)合治療有利于鞏固病情、延緩病情進(jìn)展。分析原因：多西他賽在紫杉醇基礎(chǔ)上經(jīng)過(guò)人工修飾，對(duì)微管蛋白有較高的親和力，繼而能更穩(wěn)固地維持微管聚合結(jié)構(gòu)；且多西他賽在細(xì)胞內(nèi)停留時(shí)間較長(zhǎng)，進(jìn)而對(duì)細(xì)胞的破壞作用時(shí)間更久、破壞力更強(qiáng)。但本研究中兩組生存率、局部控制率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。分析原因：培美西塞進(jìn)入腫瘤細(xì)胞后能轉(zhuǎn)化為五聚谷氨酸鹽，后者能抑制DNA 合成，該物質(zhì)本身還有時(shí)間-濃度依賴(lài)性，因腫瘤細(xì)胞半衰期可發(fā)生延長(zhǎng)，因而藥物作用時(shí)間、作用濃度隨之延長(zhǎng)，能更好地抑制腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散，因而提高了疾病生存率及局部控制率，使得兩組差異不顯著。此外，本研究患者僅接受了3 個(gè)療程化療，時(shí)間較短同樣不利于凸顯療效，且樣本量越小、計(jì)數(shù)資料誤差相應(yīng)越大。

3.3 對(duì)外泌體miR-21 的影響

本研究結(jié)果顯示，兩組治療前miR-21 均處于較高濃度，治療后均有所下降，且觀察組下降更為顯著（P＜0.05），表明多西他賽聯(lián)合順鉑在患者預(yù)后改善方面有積極作用。分析原因：多種惡性腫瘤的發(fā)生、演化過(guò)程都與外泌體miR-21 相關(guān)[8]。miR-21 與靶器官上對(duì)應(yīng)受體結(jié)合并在相關(guān)酶的作用下可致靶器官上的mRNA 降解，抑制其蛋白質(zhì)基因編碼表達(dá)，因此外泌體miR-21 是腫瘤形成發(fā)展的關(guān)鍵因子。該因子具有高度的穩(wěn)定性及富集性，并與其原始細(xì)胞生理狀態(tài)、微環(huán)境是一致的，因此血清中miR-21 濃度可側(cè)面反映疾病預(yù)后。順鉑藥物通過(guò)乏氧細(xì)胞的再氧合，阻止亞致死和潛在致死性損傷修復(fù)，提高細(xì)胞放射敏感性，其對(duì)微小轉(zhuǎn)移病灶敏感性較好。多西他賽作用與紫杉類(lèi)抗癌藥物作用相似，能夠與微管蛋白亞基N末端上的氨基酸有效結(jié)合，促進(jìn)微管的穩(wěn)定性，將增殖期的腫瘤細(xì)胞阻滯在G2和M 期，而此時(shí)放射敏感性最佳，達(dá)到最大限度殺傷腫瘤細(xì)胞。因此，多西他賽+順鉑共同作用可有效提高非小細(xì)胞肺癌患者治療效果，改善患者體內(nèi)微環(huán)境，降低血清中miR-21 水平。

綜上所述，多西他賽與順鉑聯(lián)合應(yīng)用后不僅能有效保證其療效，對(duì)患者PFS 的提高亦極為有利，對(duì)miR-21 影響較大，還能更好地改善預(yù)后，具有較高應(yīng)用價(jià)值。