替羅非班在急性缺血性腦卒中的應(yīng)用現(xiàn)狀及研究進展

王秀春 綜述,肖 賀 審校

(泰安市中醫(yī)醫(yī)院腦病科,山東 泰安 271000)

卒中是全球發(fā)病率和病死率比較高的主要疾病之一。近年來,隨著溶栓和血管內(nèi)治療等不斷改進的治療方案的出現(xiàn),急性缺血性腦卒中(AIS)的治療取得了里程碑式的進步。AIS的主要原因是血栓形成,其中動脈粥樣硬化血栓形成最為常見,而血小板聚集是動脈粥樣硬化血栓形成重要環(huán)節(jié),因此,抗血小板聚集治療是缺血性卒中治療中的重中之重,阿司匹林和氯吡格雷作為最為常用的抗血小板藥,主要通過作用于血小板聚集的上游通路發(fā)揮作用,起效較慢。此外,阿司匹林因?qū)哂形葛つけＷo作用的cox-1 的抑制而產(chǎn)生胃腸道反應(yīng),氯吡格雷又因基因多態(tài)性等原因出現(xiàn)藥物抵抗,不能達到預(yù)期預(yù)防血栓功效。替羅非班作用于血小板聚集的最后環(huán)節(jié),直接通過與GPⅡb/Ⅱa受體的結(jié)合而發(fā)揮快速抑制血小板的聚集的作用[1]。相較于傳統(tǒng)的阿司匹林、氯吡格雷等抗血小板藥,替羅非班具有快速起效、代謝速度快及可逆性的優(yōu)勢,目前在急性冠狀動脈綜合征中的應(yīng)用較為廣泛。近年來,替羅非班在AIS、血管內(nèi)治療的應(yīng)用,也得到了越來越多的數(shù)據(jù)支持。有關(guān)規(guī)范、合理應(yīng)用替羅非班的臨床專家共識也陸續(xù)出臺。然而,替羅非班在 AIS中的應(yīng)用仍屬于超說明書用藥,本文綜合近5年來國內(nèi)外相關(guān)的文獻資料,對替羅非班在AIS中的應(yīng)用現(xiàn)狀及研究進展進行綜述。

1 替羅非班的應(yīng)用現(xiàn)狀

1.1替羅非班在輕型卒中和中高危短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)中的應(yīng)用 無論是AIS或者中高危風(fēng)險的TIA,早期的復(fù)發(fā)風(fēng)險均相對較高[2],往往需強化緊急干預(yù),POINT和CHANCE研究提出了氯吡格雷+阿司匹林的雙聯(lián)抗血小板聚集的治療方法,臨床獲益良多。多項替羅非班在輕型卒中應(yīng)用的研究顯示[3-6],替羅非班組在最初24 h內(nèi)NIHSS評分下降程度明顯優(yōu)于雙抗治療組,這可能得益于替羅非班比較快的起效時間,尤其針對來這種源于動脈粥樣硬化的不穩(wěn)定斑塊,或是附壁血栓脫落產(chǎn)生的微栓子,較快的抑制抗血小板聚集,減輕甚至阻止了血栓形成有關(guān)。

1.2替羅非班聯(lián)合靜脈溶栓治療 靜脈溶栓是目前急性缺血性卒中治療中最有效的治療辦法之一,重組組織纖溶酶原激活劑(r-tPA)和尿激酶作為2種常用的靜脈溶栓藥物,這2種藥物均需要嚴(yán)格把握溶栓時間窗,此外,即使經(jīng)溶栓治療再通的血管中仍有約14%的概率發(fā)生再閉塞[7]。關(guān)于靜脈溶栓后血管再閉塞的原因,主要與原位血栓形成、殘余栓子的高致栓性及纖溶亢進后血小板再度激活所致溶栓局部的高凝狀態(tài)有關(guān)。關(guān)于靜脈溶栓后抗血小板藥物的給藥時間,盡量減少可能的癥狀性出血轉(zhuǎn)化(SICH),目前國內(nèi)外的指南均推薦在溶栓24 h后給予阿司匹林。魯明[8]研究發(fā)現(xiàn),溶栓后早期使用阿司匹林,并不能改善患者的長期預(yù)后,且會增加出血風(fēng)險。由于ARTIS 試驗中未做病情嚴(yán)重程度分層,且阿司匹林(300 mg)應(yīng)用劑量偏高,用藥前也未復(fù)查顱腦CT除外已經(jīng)發(fā)生的自發(fā)性腦出血(SICH),所以不能全然否定靜脈溶栓后早期抗血小板治療的安全性和獲益。2019年宣武醫(yī)院腦血管病研究團隊在國際上首次證實,低劑量替羅非班可顯著改善靜脈溶栓后24 h內(nèi)的癥狀波動,在不增加出血等不良時間的同時,顯著改善患者的整體臨床預(yù)后,且替羅非班的效果與用藥時間密切相關(guān)。 有研究顯示,在各自的研究中均證實了靜脈溶栓后序貫替羅非班良好的安全性和有效性,相較于阿司匹林聯(lián)合硫酸氫氯吡格雷的雙抗治療,靜脈溶栓序貫替羅非班治療可改善急性缺血性卒中患者的神經(jīng)功能缺損程度,提高生活質(zhì)量,改善預(yù)后[9-11]。以上研究均表明,早期使用替羅非班可以在不增加SICH概率的基礎(chǔ)上改善患者預(yù)后。這可能與靜脈溶栓后血栓溶解,同時血小板被激活,在血管腔狹窄部位和內(nèi)膜損失部位聚集再次形成血栓,導(dǎo)致血管閉塞,最終致癥狀加重有關(guān)。而替羅非班與溶栓藥物的聯(lián)合應(yīng)用通過防止血栓溶解后動脈再閉塞和血小板聚集,增加了血栓溶解效果,改善微血管開放性,從而保持血流暢通。

1.3替羅非班在超溶栓時間窗急性缺血性卒中的應(yīng)用 缺血性卒中主要歸因于低灌注和栓塞這2種生理病理機制,很多急性缺血性卒中通常是兩者相互聯(lián)系。動脈到動脈的栓塞是微血管閉塞的常見原因,因灌注不足導(dǎo)致栓子清除受損,最終血栓形成。替羅非班直接與GPⅡb/Ⅲa受體結(jié)合,作用于血小板聚集的最后通路,快速阻斷血小板聚集來預(yù)防正在發(fā)生的微血栓形成,減少潛在的微栓塞,從而改善微循環(huán)。有研究顯示,在替羅非班對超溶栓時間窗ASI的療效和安全性研究中發(fā)現(xiàn),替羅非班組在治療早期可有效改善患者神經(jīng)功能缺損程度,且不增加出血事件風(fēng)險[12-15]。

1.4替羅非班在進展性卒中(PIS)中的應(yīng)用 通常將在癥狀發(fā)作前72 h或96 h內(nèi)NIHSS評分至少惡化4分的腦卒中定義為進展性卒中,導(dǎo)致進展性卒中神經(jīng)功能惡化的病理機制包括顱內(nèi)穿通動脈粥樣硬化、側(cè)支循環(huán)建立不全、栓子逃逸所致的遠端栓塞及出血轉(zhuǎn)化,從發(fā)病機制來看,大動脈粥樣硬化和小動脈疾病亞型的患者更易發(fā)展成進展性卒中。替羅非班作用于血小板聚集通路的最后環(huán)節(jié),可干擾動脈粥樣硬化血栓形成的觸發(fā)過程而發(fā)揮抗血小板聚集作用,加之起效快可以早期挽救瀕危缺血腦組織,改善神經(jīng)功能預(yù)后。針對小動脈閉塞型的進展性卒中的治療,2020 年一項國內(nèi)的專家共識中給出建議,即首劑0.4 μg/(kg·30 min),后以0.1 μg/(kg·min)維持24 h[16],可改善患者神經(jīng)功能缺損程度。

有研究顯示,在替羅非班應(yīng)用于PIS的研究中發(fā)現(xiàn),替羅非班組相較于阿司匹林+氯吡格雷的雙抗治療組,在治療后的24 h、3 d、7 d,替羅非班組的NIHSS評分較治療前顯著降低,預(yù)后良好,且不增加出血風(fēng)險[17-20]。鑒于試驗設(shè)計固有的局限性,臨床癥狀波動及卒中亞型發(fā)病機制的不同均可能導(dǎo)致結(jié)果有偏差,目前的發(fā)現(xiàn)為未來的隨機對照試驗僅能提供一定的理論和倫理基礎(chǔ)。

1.5替羅非班在血管內(nèi)介入治療中的應(yīng)用 DAWN和DEFUSE3均致力于研究超過6 h機械取栓的有效性和安全性,結(jié)果表明,發(fā)病在6～16 h Mismatch陽性的患者,取栓+藥物治療組90 d神經(jīng)功能恢復(fù)要優(yōu)于單純藥物治療組,雖然取栓組癥狀性顱內(nèi)出血風(fēng)險稍高于藥物組,但兩者差異并不顯著,總體死亡率取栓組稍低,再通率取栓組高于藥物組。機械取栓是大血管閉塞導(dǎo)致的急性缺血性卒中超早期比較有效的治療措施[21],然而機械取栓術(shù)后的血管再閉塞率高達13%[22],原因可能與術(shù)中機械操作導(dǎo)致的血管內(nèi)皮損傷、血小板聚集增多,殘留血栓碎片引起的高致栓性以及遠端血管閉塞所致的梗死區(qū)域側(cè)支循環(huán)代償不足[23-25]等密切相關(guān)。因此,如何預(yù)防和避免血管再閉塞仍是目前研究的熱點之一。當(dāng)機械取栓術(shù)不能成功實現(xiàn)血管再通時,往往需要支架植入等血管成形術(shù)作為緊急補救性治療,即便如此,在急診血管成形術(shù)后仍有高達約 13%血管再閉塞風(fēng)險[26]。血管內(nèi)手術(shù)期間血管內(nèi)皮損傷誘導(dǎo)的內(nèi)源性凝血酶和減弱的順行血流可能協(xié)同增強血小板活性,導(dǎo)致最初再通的動脈再閉塞。替羅非班對血小板聚集和血栓形成在5 min產(chǎn)生劑量依賴性的阻斷作用,大約50%在停藥4 h后恢復(fù),替羅非班正是通過直接作用于血栓形成的最終通路而快速發(fā)揮抗血小板聚集的作用。研究發(fā)現(xiàn),靜脈預(yù)防性應(yīng)用替羅非班可降低動脈支架置入術(shù)后靶血管早期再狹窄或閉塞的風(fēng)險,且不會增加圍手術(shù)期出血風(fēng)險及死亡率[27-28]。有研究顯示,在各自的研究中證實了替羅非班在血管介入治療中的有效性和安全性。尤其替羅非班這種超選擇性動脈內(nèi)輸注的給藥方式,一方面減少了替羅非班的應(yīng)用劑量[29-31],一方面增加了梗死部位周圍的血藥濃度,降低顱內(nèi)出血風(fēng)險,給血運重建困難的患者提供了新的臨床思路[32]。

目前國內(nèi)的專家共識指出,對于實行血管內(nèi)治療的急性缺血性卒中患者,可考慮術(shù)中動脈內(nèi)給予小劑量替羅非班(0.25～0.50 mg,以1 mL/min速度輸注),隨后以0.20～0.25 mg/h靜脈滴注12～24 h。對于急診介入取栓后反復(fù)閉塞的患者,可以動脈給予負荷劑量30 min內(nèi) 0.4 μg/(kg·min),總劑量不超過 1 mg;隨后以0.1 μg/(kg·min)持續(xù)靜脈泵入24～48 h[33]。

2 替羅非班在用藥過程中的不良反應(yīng)

替羅非班在體內(nèi)主要通過尿路及膽道系統(tǒng)排泄,腎功能不全的患者需要調(diào)整劑量以規(guī)避替羅非班因半衰期延長帶來的高出血風(fēng)險。目前發(fā)現(xiàn)替羅非班的主要不良反應(yīng)是出血和血小板減少癥。臨床研究發(fā)現(xiàn),替羅非班應(yīng)用于心肌梗死患者預(yù)防冠狀動脈再閉塞的治療過程中,出現(xiàn)了極重度血小板減少的不良反應(yīng)[34]。然而替羅非班導(dǎo)致血小板減少的發(fā)生率相對較低,僅有 0.5%～5.6%。替羅非班在腦卒中的應(yīng)用研究中,任翠玲曾報道了1例應(yīng)用替羅非班1 h后出現(xiàn)極重度血小板減少的案例[35-36]。王麗等[37]在對10 000例應(yīng)用替羅非班的回顧性研究中發(fā)現(xiàn),少數(shù)患者出現(xiàn)血小板減少的時間與出現(xiàn)PLT最低值的時間一致,極重度TIT發(fā)生率極低,起病急,可導(dǎo)致致命性出血事件,部分患者可無臨床癥狀。

替羅非班誘導(dǎo)的血小板減少被認為是藥物介導(dǎo)的免疫性血小板減少癥的一種,屬于一種自發(fā)性免疫介導(dǎo)反應(yīng),可能的發(fā)病機制是GPⅡb/Ⅲa受體在與替羅非班結(jié)合后發(fā)生構(gòu)象改變,形成新的抗原決定簇,與血液原有的或自發(fā)形成的抗血小板抗體相結(jié)合,進而被網(wǎng)狀內(nèi)皮細胞系統(tǒng)或肝臟識別和清除[38]。此外,有些患者自身存在GPⅡb/Ⅲa抗體,這種抗體能同時識別并結(jié)合GPⅡb/Ⅲa-替羅非班復(fù)合物上的多個抗原表位結(jié)合位點,使得血小板短時間內(nèi)大量被清除,從而導(dǎo)致嚴(yán)重的血小板減少。

3 小 結(jié)

替羅非班通過與GPⅡb/Ⅲa受體結(jié)合而快速發(fā)揮抗血小板聚集的作用,因其直接作用于血小板聚集的最終通絡(luò),具有起效快速、代謝快及可逆的優(yōu)點。目前小劑量替羅非班在急性缺血性卒中中的應(yīng)用的安全性和有效性都得到了證實,尤其為進展性卒中、高復(fù)發(fā)風(fēng)險卒中及血管介入的治療開辟了更光明的前景,未來的研究中希望得到科學(xué)的大樣本試驗數(shù)據(jù)的支持。鑒于應(yīng)用替羅非班最大的不良反應(yīng)是出血風(fēng)險,臨床上替羅非班的應(yīng)用應(yīng)評估出血風(fēng)險,密切監(jiān)測血小板功能。