基于腦腸軸研究慢性內(nèi)臟痛的機制

鄭鴻雁，劉 璠，倪 敏

（南京中醫(yī)藥大學附屬南京中醫(yī)院肛腸科，江蘇 南京 210022）

慢性內(nèi)臟痛（chronic visceral pain, CVP）是一種主要涉及胸部、腹部或骨盆區(qū)域的內(nèi)臟器官引起的疼痛。內(nèi)臟痛的定位模糊，痛感不明確，同時伴有自主神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、情緒障礙等復雜臨床表現(xiàn)[1.2]。功能性胃腸道疾病(FGID) 是最常見的內(nèi)臟疼痛形式，例如腸易激綜合征(IBS)、功能性消化不良, 其占所有胃腸病的30% ～40%[3.4]。其發(fā)作具有持久性、反復性，長此以往可給患者帶來不可忽視的身體和心理傷害[5]。當前慢性內(nèi)臟痛的病理生理學機制尚不明確，但多認為與腦腸互動異常、急慢性炎癥、內(nèi)臟痛覺過敏、中樞敏化、神經(jīng)遞質(zhì)異常、缺血、壓力等有關(guān)。本文將腦腸軸參與慢性內(nèi)臟痛的機制綜述如下。

1 慢性內(nèi)臟痛與腦腸軸

近年來，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，大腦和腸道之間存在雙向通道（被稱為腦腸軸）。該通道通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)、自主神經(jīng)系統(tǒng)、下丘腦.垂體.腎上腺軸等進行相互交流。其中自主神經(jīng)系統(tǒng)以迷走神經(jīng)為代表，將內(nèi)臟器官（如腸道）的信息傳遞給大腦，實現(xiàn)了中樞神經(jīng)系統(tǒng)和腸神經(jīng)系統(tǒng)之間的神經(jīng)傳導；迷走神經(jīng)可通過下丘腦.垂體.腎上腺軸發(fā)揮抗炎作用。

2 慢性內(nèi)臟痛與腸道微生物及其代謝物

腸道微生物在腸道與大腦的互動交流中發(fā)揮著橋梁作用，并可能參與情緒、疼痛的調(diào)節(jié)[6]。最近有研究表明慢性盆腔痛患者腸道微生物群的多樣性降低，因此腸道微生物可能成為慢性盆腔痛的生物標志物和潛在治療靶點[7]。一項糞便微生物移植治療IBS 的臨床試驗中發(fā)現(xiàn)，移植后患者的腸道微生物會出現(xiàn)變化，且這種變化與臨床癥狀的改善存在相關(guān)性[8]?；谀c道微生物的差異性，目前已經(jīng)有很多致力于探索通過使用益生菌調(diào)節(jié)腸道菌群來治療疾病的研究。例如植物乳桿菌被證明可以通過調(diào)節(jié)下丘腦.垂體.腎上腺軸，降低血清中皮質(zhì)酮濃度，起到減輕內(nèi)臟超敏反應的作用[9]。這些研究證實了攝入益生菌、糞菌移植、調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)等是目前臨床上可以嘗試使用的治療方案。腸道微生物群是通過其代謝產(chǎn)物與宿主發(fā)生相互作用的，目前有研究證實微生物代謝物可參與慢性內(nèi)臟疼痛。Lucarini E 等[10]通過誘發(fā)小鼠結(jié)腸炎，證明了疼痛閾值變化與腸道微生物群及其代謝物短鏈脂肪酸組成的主要改變相關(guān)，可通過調(diào)節(jié)腸道菌群改善小鼠持續(xù)的內(nèi)臟疼痛。色氨酸是一種微生物代謝物，已有研究證明腸道微生物可通過調(diào)節(jié)色氨酸水平影響小鼠的抑郁樣行為[11]。在感染IBS 后小鼠糞便和血清中色氨酸的比例會顯著增加，這與患有抑郁癥和IBS 的患者其色氨酸分解代謝水平與癥狀嚴重程度呈正相關(guān)的結(jié)果相符合[12.13]。目前，腸道微生物代謝物被認為是連接腸道微生物與大腦的一個橋梁。

3 慢性內(nèi)臟痛與神經(jīng)遞質(zhì)

慢性內(nèi)臟痛的發(fā)病機制比較復雜，例如以內(nèi)臟超敏為主要表現(xiàn)機制的腹痛型IBS，其腹痛的癥狀與焦慮、抑郁情緒存在復雜的相互作用，即內(nèi)臟疼痛信號的中樞處理會受到精神狀態(tài)和壓力的調(diào)節(jié)，因此中樞神經(jīng)調(diào)節(jié)劑，如作用于阿片受體或5.HT 受體的藥物是目前臨床上可選用的相關(guān)治療藥物[14]。5.HT 由腸嗜鉻細胞群釋放，可以對腸道神經(jīng)傳導和腸道運動產(chǎn)生影響，因此被認為是IBS 病理學中重要的神經(jīng)遞質(zhì)之一。Matsumoto K、Konthapakdee N 等[15.16]通過應用5.HT 受體拮抗劑減弱了結(jié)腸炎小鼠的內(nèi)臟超敏反應。γ.氨基丁酸(GABA) 是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，是外周傳入神經(jīng)元對腹部和中樞疼痛感知的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑。研究表明，GABA 受體激動劑可以抑制結(jié)直腸擴張和炎癥引起的內(nèi)臟疼痛反應[17]?；谌樗釛U菌和雙歧桿菌是產(chǎn)生GABA 的益生菌的發(fā)現(xiàn)，Strandwitz P 等[18]進一步研究發(fā)現(xiàn)通過抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA 可以調(diào)節(jié)腸道的敏感性，故形成了使用能夠產(chǎn)生GABA 的益生菌改善內(nèi)臟疼痛的治療思路。組胺是存在于肥大細胞內(nèi)的一種神經(jīng)遞質(zhì)，可參與局部免疫和炎癥反應，具有調(diào)節(jié)腸道生理功能的作用。Barbara G 等[19]發(fā)現(xiàn)，IBS 患者結(jié)腸樣本上清液中肥大細胞釋放的組胺增多，這表明組胺在內(nèi)臟傳入神經(jīng)致敏中起重要作用。綜上，5.HT、GABA、組胺等神經(jīng)遞質(zhì)可能是介導內(nèi)臟超敏反應的因素，通過調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)改善內(nèi)臟超敏反應是一種替代治療策略。

4 慢性內(nèi)臟痛與腦腸肽

腦腸肽是存在于胃腸道和腦組織中的生物活性肽，同時具有神經(jīng)遞質(zhì)作用和神經(jīng)激素作用，在調(diào)節(jié)大腦.腸道信號傳導中具有重要作用。P 物質(zhì)（SP）是一種參與調(diào)節(jié)局部神經(jīng)信號傳導和調(diào)節(jié)疼痛感知的神經(jīng)遞質(zhì)，一項2,4.二硝基苯磺酸誘導的內(nèi)臟疼痛動物實驗中發(fā)現(xiàn)，內(nèi)臟敏感性閾值降低和SP 陽性神經(jīng)纖維上調(diào)存在的相關(guān)性驗證了SP 可能介導慢性內(nèi)臟疼痛[20]。Lapointe T 等[21]發(fā)現(xiàn)DSS 誘發(fā)結(jié)腸炎小鼠的內(nèi)臟疼痛與SP 升高相關(guān)。而Keszthelyi D 等[22]研究發(fā)現(xiàn)，IBS 患者SP 和生長抑素的濃度在結(jié)腸黏膜標本中顯著增加，但后者與疼痛癥狀的嚴重程度無明顯相關(guān)性。有研究指出，腸道神經(jīng)肽對內(nèi)臟疼痛的作用和相關(guān)機制還有待進一步探究。

5 慢性內(nèi)臟痛與炎癥因子

研究表明，腦腸軸會通過介導炎癥信號的傳導來調(diào)控機體的免疫穩(wěn)態(tài)，從而在炎性疾病中扮演著重要角色。而慢性內(nèi)臟痛又與炎癥有著密不可分的關(guān)系，因此在慢性內(nèi)臟痛的機制研究中，炎癥因子的作用不可忽視[23]。腸道菌群失調(diào)也被認為與血腦屏障通透性的改變和神經(jīng)炎癥有關(guān)，腸道微生物可通過血管上皮受體穿過血腦屏障，傳導炎性體信號，調(diào)節(jié)外周炎癥通路，從而調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥，影響大腦穩(wěn)態(tài)[24]。肥大細胞也已被證明可以通過降低疼痛閾值和增加感覺傳入的敏感性來調(diào)節(jié)疼痛感知[25]?；谏鲜鲅芯靠芍?，腸道黏膜炎癥、腸壁通透性破壞可能是導致內(nèi)臟超敏的機制，腸道通透性受損、促炎細胞因子誘導免疫激活可引發(fā)持續(xù)的腸道炎癥，從而可導致持續(xù)反復的慢性內(nèi)臟疼痛。

6 慢性內(nèi)臟痛與功能檢查學

大腦參與了中樞疼痛信號的處理和傳導、情緒認知，因此可以通過研究大腦各區(qū)域的功能，找到客觀的生物標記物，為研究慢性內(nèi)臟痛的神經(jīng)通路提供依據(jù)。功能性腦成像現(xiàn)已成為研究腦腸互動作用相關(guān)疾病病理生理學的有力檢查方式，通過功能檢查學來探索慢性內(nèi)臟痛機制的方法也逐漸得到廣泛應用。Morgan V 等[26]研究發(fā)現(xiàn)，直腸疼痛引起了前扣帶皮層、右島葉和右前額葉皮層激活，因此fMRI 檢查有助于研究大腦活動的變化以及其與直腸疼痛敏感性的相關(guān)性。Pinto.Sanchez MI 等[27]對攝入長雙歧桿菌的IBS 患者進行fMRI 分析表明，長雙歧桿菌減少了多個大腦區(qū)域?qū)ω撁媲榫w刺激的反應，從而可降低IBS患者的抑郁水平。還有研究通過對IBS 患者進行正電子發(fā)射斷層掃描（PET）檢查發(fā)現(xiàn)，大腦網(wǎng)絡(luò)激活存在性別差異，患有IBS 的女性表現(xiàn)出更強的邊緣和旁邊緣區(qū)域激活，這與女性IBS 的高發(fā)病率相符[28]。準確的神經(jīng)學測試為研究腦腸軸提供了有效途徑，認知或行為干預可能成為IBS 的新型治療方法。

7 總結(jié)與展望

隨著微生物學的不斷發(fā)展，腦腸軸參與神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)展的理論逐漸得到認可，神經(jīng)遞質(zhì)、腸道菌群、炎癥因子與內(nèi)臟疼痛及情緒調(diào)節(jié)存在的相關(guān)性也慢慢得到證實?；谀X腸軸機制治療慢性內(nèi)臟疼痛的研究為慢性內(nèi)臟痛的治療提供了新思路，而慢性內(nèi)臟疼痛患者通常伴有心理障礙，改善應激、焦慮抑郁情緒在治療內(nèi)臟疼痛中的作用也不容忽視。目前，通過降低疼痛感知、改變腸道菌群結(jié)構(gòu)、調(diào)節(jié)炎癥等治療疼痛的方法仍在摸索與嘗試階段，我們?nèi)孕枰髽颖镜呐R床及動物實驗研究來進一步解釋腸道微生物、神經(jīng)遞質(zhì)等在疼痛疾病中發(fā)揮介導作用的相關(guān)機制，從而為慢性疼痛提供更好的治療方案。