非ST段抬高型急性冠脈綜合征患者NHR與冠脈病變嚴(yán)重程度的相關(guān)性*

周娜 王萌 劉兆平 陳晨 章蓓蓓 楊輝 汪哲 范彬 陳永恒 何靜 錢倩倩 倪延碩 程自平

(1.安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科,安徽 合肥 230012; 2.安徽省公共衛(wèi)生臨床中心,安徽 合肥 230012;3.安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科,安徽 合肥 230601)

非ST段抬高型急性冠脈綜合征(Non-ST segment elevation acute coronary syndrome,NSTE-ACS)具有較高的死亡率,占急性冠脈綜合征(Acute coronary syndrome,ACS)比例高達(dá)70%左右[1]。早期分層可降低NSTE-ACS患者猝死和不良事件的發(fā)生[2]。炎癥和脂質(zhì)代謝異常在NSTE-ACS的病理機(jī)制中發(fā)揮著重要的作用[3]。中性粒細(xì)胞是持續(xù)性炎癥的標(biāo)志,參與了動(dòng)脈粥樣硬化的各個(gè)階段[4-5]。高密度脂蛋白膽固醇(High-density lipoprotein cholesterol,HDL-C)與冠狀動(dòng)脈狹窄密切相關(guān);它具有逆轉(zhuǎn)膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)、抗氧化及保護(hù)血管內(nèi)皮功能的作用[6-7];其濃度與冠心病風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)[8],可用于預(yù)測(cè)總死亡率和心血管死亡率[9-10]。同時(shí),激活的中性粒細(xì)胞和HDL-C之間具有相互作用[11]。最近的研究發(fā)現(xiàn),中性粒細(xì)胞與HDL-C比值(Neutrophil to high-density lipoprotein cholesterol ratio,NHR)是一種新型的炎癥和脂質(zhì)代謝的復(fù)合標(biāo)志物,其與Gensini積分具有相關(guān)性,可用于預(yù)測(cè)冠狀動(dòng)脈狹窄程度[12-13]。然而,NSTE-ACS患者NHR與冠脈病變嚴(yán)重程度相關(guān)性的研究鮮有報(bào)告。本研究關(guān)注于NSTE-ACS患者,以Gensini積分和冠脈病變血管支數(shù)為評(píng)估標(biāo)準(zhǔn),探討NHR與NSTE-ACS患者冠脈病變嚴(yán)重程度的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 本研究采用回顧性分析方法,連續(xù)選擇2018年8月—2022年4月在安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院北區(qū)心血管內(nèi)科住院并確診為NSTE-ACS的患者168例為研究對(duì)象。NSTE-ACS的診斷依據(jù)2015年歐洲心臟病學(xué)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)[14]。納入標(biāo)準(zhǔn):住院期間所有研究對(duì)象經(jīng)患者及家屬知情同意后行冠狀動(dòng)脈造影檢查并且臨床資料齊全。排除標(biāo)準(zhǔn):①陳舊性心肌梗死。②冠狀動(dòng)脈支架術(shù)后。③冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)后。④急性ST段抬高型心肌梗死(St elevated myocardial infarction,STEMI)。⑤冠狀動(dòng)脈非粥樣硬化性狹窄、收縮期有顯著狹窄的冠狀動(dòng)脈心肌橋。⑥血液系統(tǒng)疾病。⑦近期急慢性感染。⑧惡性腫瘤。⑨心臟瓣膜病、擴(kuò)張型心肌病等其他心臟疾病。⑩嚴(yán)重肝腎功能不全性疾病。自身免疫性疾病。甲狀腺疾病。慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺疾病。本研究由我院倫理委員會(huì)審批通過(guò)(PJ-YX2022-026)。

1.2 方法

1.2.1 一般資料 收集患者入院時(shí)人口學(xué)資料(性別、年齡、身高、體重、吸煙史),藥物服用史(阿司匹林腸溶片、他汀類藥物),疾病史(高血壓、2型糖尿病、冠心病、血脂異常)等情況;同時(shí)測(cè)量心率、血壓等生命體征。高血壓診斷依據(jù)既往病史、血壓≥140/90 mmHg或目前正在服用降壓藥物[15];血脂異常診斷依據(jù)既往病史及血脂監(jiān)測(cè)水平[16];2型糖尿病診斷依據(jù)既往病史、血糖監(jiān)測(cè)水平或目前正在使用降糖藥物治療[17]。吸煙定義為每日吸煙支數(shù)為1支以上且持續(xù)時(shí)間達(dá)一年以上。戒煙不到6個(gè)月的長(zhǎng)期吸煙者仍被認(rèn)為有吸煙史。

1.2.2 研究分組 由本院2名有冠脈介入資質(zhì)的心血管內(nèi)科醫(yī)生共同完成冠狀動(dòng)脈造影檢查并評(píng)定Gensini積分和冠脈病變血管支數(shù)。依據(jù) Gensini 積分,將NSTE-ACS患者分為低分組(<45分,n=89)、高分組(≥45分,n=79)。依據(jù)冠脈病變血管支數(shù),將NSTE-ACS患者分為冠脈單雙支血管病變組(n=87)、冠脈三支及以上血管病變組(n=81)。左主干病變計(jì)為兩支病變。Gensini 積分為患者各支血管病變的位置評(píng)分乘以狹窄嚴(yán)重程度評(píng)分的總和。具體評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)如下:管腔狹窄≤25%、26%～50%、51%～75%、76%～90%、91%～99%、100%分別為1、2、4、8、16、32分。不同節(jié)段冠脈病變的系數(shù)(即位置評(píng)分):左主干病變?yōu)?;左前降支近段、中段與遠(yuǎn)段病變分別為2.5、1.5、1,第一對(duì)角支病變?yōu)?,第二對(duì)角支病變?yōu)?.5;左回旋支近段、中段與遠(yuǎn)段病變分別為2.5、1、1,后降支病變?yōu)?,后側(cè)支病變?yōu)?.5;右冠狀動(dòng)脈近段、中段與遠(yuǎn)段病變均為1,后降支病變亦為1。

1.2.3 觀察指標(biāo) 患者入院后立即采集左側(cè)肘前靜脈血,完善血常規(guī)、高敏C反應(yīng)蛋白(hsCRP)、腎功能等檢測(cè),入院后且禁食至少8 h以上完善肝功能、血脂、血糖檢測(cè)。血常規(guī)和生化指標(biāo)分別由我院Mindray CAL8000全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀和 Siemens ADVIA Chemistry XPT全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)得出結(jié)果。記錄患者入院后首次的心電圖和心臟彩超等檢查結(jié)果。其中,有少部分患者入院當(dāng)天于我院門急診就診時(shí)完善上述相關(guān)檢查。計(jì)算NHR、單核細(xì)胞/高密度脂蛋白膽固醇比值(MHR)、體質(zhì)指數(shù)(BMI)。本研究估算腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)由腎臟病飲食改良(Modification of diet in renal disease,MDRD)簡(jiǎn)化公式計(jì)算得出。

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料比較 確診為NSTE-ACS的患者為168例,男119例、女49例,年齡26～90歲,平均(62.38±11.24)歲。與Gensini低分組比較,Gensini高分組NHR、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(N)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)(M)、hsCRP、MHR、ST段壓低比例均顯著升高,HDL-C、eGFR、左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)顯著降低(P<0.05)。兩組間年齡、性別構(gòu)成、吸煙、BMI、疾病史、服藥史、入院時(shí)生命體征、血紅蛋白(HGB)、血小板(PLT)、淋巴細(xì)胞(L)、白蛋白(ALB)、尿酸(UA)、總膽紅素(TBIL)、空腹血糖(FBG)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)等差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表1)。與冠脈單雙支血管病變組比較,冠脈三支及以上血管病變組NHR、N、WBC、M、L、hsCRP、MHR、UA、TG、LDL-C、BMI、血脂異常比例均顯著升高,HDL-C、eGFR、LVEF顯著降低(均P<0.05)。兩組間年齡,性別構(gòu)成,吸煙,高血壓、2型糖尿病及冠心病史,服藥史,入院時(shí)生命體征,HGB,PLT,ALB,TBIL,FBG,TC等差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見(jiàn)表2。

表1 NSTE-ACS患者Gensini低分組與高分組的臨床資料比較

表2 NSTE-ACS患者冠脈單雙支血管病變組與三支及多支血管病變組的臨床資料比較

2.2 NSTE-ACS冠脈病變嚴(yán)重程度的影響因素 將冠脈Gensini低分組與高分組之間比較中P<0.05的指標(biāo)納入多因素二元Logistic回歸分析。結(jié)合本研究的研究對(duì)象及共線性診斷情況,排除N、M,最終納入NHR、MHR、hsCRP、WBC、eGFR、HDL-C、LVEF、ST段壓低等構(gòu)建多因素二元Logistic回歸方程。結(jié)果發(fā)現(xiàn):NHR升高增加冠脈Gensini高分的風(fēng)險(xiǎn),具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.702,95%CI: 1.135～2.551,P=0.010),LVEF下降增加冠脈Gensini高分的風(fēng)險(xiǎn),具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.906,95%CI: 0.830～0.988,P=0.025)(表3)。將冠脈單雙支血管病變組與三支及以上血管病變組之間比較中P<0.05的指標(biāo)納入多因素二元Logistic回歸分析。結(jié)合本研究的研究對(duì)象及共線性診斷情況,排除WBC、N、M?？紤]血脂異常包括TG、HDL-C、LDL-C異常,故最終納入NHR、MHR、L、hsCRP、BMI、TG、HDL-C、LDL-C、UA、LVEF、eGFR等構(gòu)建多因素二元Logistic回歸方程。結(jié)果發(fā)現(xiàn):NHR升高增加冠脈三支及以上血管病變的風(fēng)險(xiǎn),具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.312,95%CI: 1.020～1.688,P=0.034);eGFR下降增加冠脈三支及以上血管病變的風(fēng)險(xiǎn),具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.970,95%CI: 0.954～0.986,P<0.001);LDL-C升高增加冠脈三支及以上血管病變的風(fēng)險(xiǎn),具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=2.221,95%CI: 1.351～3.653,P=0.002),見(jiàn)表4。

表4 三支及多支病變組患者多因素二元Logistic回歸分析

2.3 NHR對(duì)NSTE-ACS冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度的預(yù)測(cè)價(jià)值 采用ROC曲線評(píng)估NHR對(duì)NSTE-ACS冠脈Gensini積分高分組的預(yù)測(cè)價(jià)值,結(jié)果顯示,ROC曲線下面積為0.668(95%CI: 0.586～0.749,P<0.001),NHR最佳截?cái)嘀禐?.043,約登指數(shù)為0.271,靈敏度為37.2%,特異度為89.9%(圖1)。采用ROC曲線評(píng)估NHR對(duì)NSTE-ACS冠脈三支及以上血管病變組的預(yù)測(cè)價(jià)值,結(jié)果顯示,ROC曲線下面積為0.658(95%CI: 0.576～0.740,P<0.001),NHR最佳截?cái)嘀禐?.334,約登指數(shù)為0.271,靈敏度為65%,特異度為62.1%,見(jiàn)圖2。

圖1 NHR預(yù)測(cè)NSTE-ACS冠脈Gensini積分高分組的ROC曲線

圖2 NHR預(yù)測(cè)NSTE-ACS冠脈三支及以上血管病變組的ROC曲線

3 討論

炎癥和血脂異常在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的發(fā)生、進(jìn)展及易損破裂中發(fā)揮關(guān)鍵作用。NSTE-ACS為動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的危重癥,臨床表現(xiàn)和預(yù)后差異大,目前仍具有較高的發(fā)病率和死亡率。因此,尋找簡(jiǎn)單易行且有效的生物學(xué)標(biāo)志物對(duì)NSTE-ACS患者進(jìn)行早期危險(xiǎn)分層,對(duì)于指導(dǎo)治療和改善預(yù)后非常重要。

NHR是一種新型的炎癥和脂質(zhì)代謝的復(fù)合標(biāo)記物,與代謝綜合征的流行相關(guān),近年來(lái)成為研究熱點(diǎn)[18-21]。在心血管疾病研究領(lǐng)域,回顧性研究發(fā)現(xiàn)NHR可用于預(yù)測(cè)心肌梗死患者的長(zhǎng)期預(yù)后[22-23],對(duì)STEMI患者發(fā)生院內(nèi)心力衰竭有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值[24]。有研究在冠心病人群中,以Gensini積分作為冠脈狹窄程度的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn),結(jié)果發(fā)現(xiàn)NHR與Gensini積分呈正相關(guān),提示其與冠狀動(dòng)脈狹窄密切相關(guān),是冠狀動(dòng)脈嚴(yán)重狹窄的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)[12-13,25]。

本研究發(fā)現(xiàn),在NSTE-ACS患者Gensini高分組及冠脈三支及以上血管病變組中,外周血白細(xì)胞及其分類(中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞)計(jì)數(shù),hs-CRP,NHR,MHR顯著升高;TG、LDL-C升高;而HDL-C顯著降低。這表明NSTE-ACS患者冠脈病變嚴(yán)重時(shí)機(jī)體炎癥反應(yīng)失衡及血脂異常加劇,與既往在冠狀動(dòng)脈狹窄患者中的研究結(jié)果基本一致[12-13]。多因素二元Logstic回歸分析顯示NHR、LVEF為Gensini高分的獨(dú)立影響因素,NHR、eGFR、LDL-C為冠脈三支及以上血管病變的獨(dú)立影響因素。本研究在NSTE-ACS患者中驗(yàn)證了NHR與Gensini積分具有相關(guān)性,這與之前在冠狀動(dòng)脈狹窄及ACS患者中的研究結(jié)果一致[12-13,25];同時(shí),本研究結(jié)果進(jìn)一步提示NHR與NSTE-ACS患者冠脈三支及以上血管病變具有相關(guān)性。有研究表明NHR截?cái)嘀禐?.28,是ACS患病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,ROC曲線下面積為0.597,但靈敏度和特異性未知[25]。本研究對(duì)NHR預(yù)測(cè)NSTE-ACS冠脈Gensini高分的價(jià)值進(jìn)行了探索,通過(guò)分析ROC曲線得出NHR截?cái)嘀禐?.043,曲線下面積為0.668,即當(dāng)NHR取值6.043時(shí),其診斷效率最高,靈敏度為37.2%,特異度為89.9%。此外,本研究對(duì)NHR預(yù)測(cè)NSTE-ACS冠脈三支及以上血管病變的價(jià)值亦進(jìn)行了探索,通過(guò)分析ROC曲線得出NHR截?cái)嘀禐?.334,即當(dāng)NHR取值4.334時(shí),其診斷效率最高,靈敏度為65%,特異度為62.1%。

本研究發(fā)現(xiàn)NHR與NSTE-ACS患者冠脈病變嚴(yán)重程度具有相關(guān)性。NHR水平升高,NSTE-ACS患者冠脈病變嚴(yán)重程度的風(fēng)險(xiǎn)增加。MHR及hsCRP雖然在組間差異顯著,但在多因素二元Logistic回歸分析后未顯示有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這體現(xiàn)出NHR作為一種新型生物學(xué)標(biāo)志物的優(yōu)勢(shì)。首先,NSTE-ACS涉及炎癥反應(yīng)、異常脂質(zhì)代謝及氧化應(yīng)激等病理過(guò)程,機(jī)制復(fù)雜。NHR可以綜合中性粒細(xì)胞和HDL-C在反映冠脈病變嚴(yán)重程度上的優(yōu)點(diǎn),彌補(bǔ)相互之間的不足,更加全面、系統(tǒng)地呈現(xiàn)機(jī)體的炎癥狀態(tài)和脂質(zhì)代謝情況。其次,NHR可以提示機(jī)體內(nèi)中性粒細(xì)胞和HDL-C之間的相互作用。例如,激活的中性粒細(xì)胞可以通過(guò)產(chǎn)生氧化生成酶(例如髓過(guò)氧化物酶、NADPH氧化酶和一氧化氮合酶)介導(dǎo)HDL-C氧化并損害膽固醇外排能力[11]。同時(shí),HDL-C抑制中性粒細(xì)胞活化、粘附、增殖和遷移,并且抗炎作用與脂筏的豐度密切相關(guān)[26]。此外,中性粒細(xì)胞占白細(xì)胞的主要部分,被認(rèn)為是炎癥反應(yīng)的一線,參與了單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的激活[5],與血小板的連續(xù)相互作用導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成[27]。中性粒細(xì)胞的這些關(guān)鍵作用使NHR能夠提供比MHR等其他指標(biāo)更好的應(yīng)用價(jià)值。

總之,本研究結(jié)果表明,NHR是NSTE-ACS患者冠脈Gensini高分及冠脈三支及以上血管病變的獨(dú)立影響因素,可用于評(píng)估NSTE-ACS患者冠脈病變的嚴(yán)重程度。NHR升高,NSTE-ACS患者冠脈病變嚴(yán)重程度的風(fēng)險(xiǎn)增加;NHR是一個(gè)有效的預(yù)測(cè)指標(biāo),該指標(biāo)價(jià)格低廉,易于檢測(cè),特別是對(duì)無(wú)冠狀動(dòng)脈造影檢查條件的基層醫(yī)院,采用NHR預(yù)測(cè)冠狀動(dòng)脈病變情況,有助于臨床醫(yī)生早期識(shí)別NSTE-ACS高?；颊卟⒅笇?dǎo)治療進(jìn)而改善預(yù)后。

本研究為單中心回顧性研究,因客觀原因,樣本量不夠大,未能進(jìn)行隨訪。后續(xù)研究中,會(huì)收集和追蹤更多臨床患者信息,進(jìn)一步探討NHR與NSTE-ACS患者冠脈病變嚴(yán)重程度及長(zhǎng)期預(yù)后的關(guān)系。

4 結(jié)論

NHR是NSTE-ACS冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度的獨(dú)立影響因素,對(duì)NSTE-ACS患者冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度具有預(yù)測(cè)價(jià)值。