骨松益骨方消補(bǔ)兼施治療腎虛血瘀型絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的組方分析*

鄭旭霞,柴 爽,魏立偉,張 虹,秦 娜

[河南省洛陽正骨醫(yī)院(河南省骨科醫(yī)院),河南 鄭州 450016]

絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥(postmenopausal osteoporosis,PMOP)屬于原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的一種,其病因病機(jī)及癥狀、體征與中醫(yī)學(xué)的“骨痿”“骨枯”“骨極”等較為相似?！端貑枴ゐ粽撈吩?“腎氣熱,則腰脊不舉,骨枯而髓減,發(fā)為骨痿?！碧拼鷮O思邈在《備急千金要方·骨極》論曰:“骨極者,主腎也,腎應(yīng)骨,骨與腎合……以冬壬癸日中邪傷風(fēng)為腎風(fēng)。風(fēng)歷骨,故曰骨極?！?《備急千金要方·腎臟》云:“骨應(yīng)足少陰,少陰氣絕則骨枯。發(fā)無澤,骨先死矣?！薄端貑枴ど瞎盘煺嬲撈吩?“女子……七七,任脈虛,太沖脈衰少,天癸竭,地道不通,故形壞而無子也?！蹦I主骨生髓,是先天之本,與骨有直接聯(lián)系。PMOP一般發(fā)生在女性絕經(jīng)后5～10年,此時(shí)機(jī)體腎精耗散,腎與骨合,久則骨枯髓空,尤其女子七七之后,生理病理特點(diǎn)表現(xiàn)為“任脈虛,太沖脈衰少,天癸竭”之一派本虛象及“地道不通”之實(shí)象,因此,PMOP病本于腎,在標(biāo)為瘀,治法以補(bǔ)腎為主,輔以活血祛瘀[1]。

骨松益骨方源于名老中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)方,以健脾益腎、養(yǎng)血活血化瘀、辨病與辨證相結(jié)合為治療原則。該方由黃芪、黨參、當(dāng)歸等8味中藥組成,具有補(bǔ)腎健脾、活血通絡(luò)止痛、益氣養(yǎng)血、強(qiáng)筋壯骨之效,適用于脾腎氣虛證原發(fā)性及繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥、骨軟化癥,臨床表現(xiàn)為腰背酸困隱痛、腰部下墜、四肢酸軟麻木、倦怠乏力、頭暈?zāi)垦５?。筆者經(jīng)多年臨床觀察,發(fā)現(xiàn)骨松益骨方治療PMOP療效顯著。現(xiàn)探討骨松益骨方的組方特點(diǎn),以期從中醫(yī)學(xué)理論角度闡釋其作用機(jī)制,為中醫(yī)藥治療腎虛血瘀型PMOP提供思路。

1 骨松益骨方的組成及方藥分析

骨松益骨方由黃芪、黨參、當(dāng)歸、淫羊藿、杜仲、延胡索、制沒藥、雞血藤8味中藥組成。黃芪健脾補(bǔ)中、益氣升陽,為君藥。黨參健脾益氣,養(yǎng)血生津,為臣藥。淫羊藿補(bǔ)腎活血、強(qiáng)壯筋骨;杜仲補(bǔ)益肝腎、強(qiáng)健腰膝;當(dāng)歸補(bǔ)血養(yǎng)血、濡養(yǎng)筋脈;延胡索行血中氣滯、氣中血滯;制沒藥活血化瘀,止痛,祛瘀生新。以上藥物共為佐藥。雞血藤行血補(bǔ)血,舒筋活絡(luò),為使藥。諸藥合用,共奏益肝補(bǔ)腎、健脾益氣、養(yǎng)血活血、強(qiáng)筋壯骨、通絡(luò)止痛之效。

2 骨松益骨方蘊(yùn)含的治法思想及其防治骨質(zhì)疏松癥的組方分析

骨松益骨方是融合補(bǔ)、消為一體的中藥復(fù)方,組方合理精當(dāng),選藥簡約質(zhì)樸。臨床研究[2]發(fā)現(xiàn),骨松益骨方治療PMOP療效穩(wěn)定,收效明顯,毒副作用少且安全,可改善原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥患者的臨床癥狀,進(jìn)而降低患者的骨折發(fā)生率。

2.1 補(bǔ)

補(bǔ)法是補(bǔ)益機(jī)體陰陽和氣血,從而治療各種虛弱證候的治法,即通過藥物的補(bǔ)益以糾正機(jī)體陰陽、氣血虛弱或臟腑功能失調(diào)的狀態(tài),使其恢復(fù)正常[3]。既知當(dāng)補(bǔ),如何補(bǔ)之呢?《黃帝內(nèi)經(jīng)》云:“精氣奪則虛,虛者以補(bǔ)之。”又曰:“形不足者,是以溫之氣;精不足者,則補(bǔ)之味?！毙皻獠皇⑶艺龤馓摀p為虛證,治當(dāng)以扶正為主。法隨證立,氣虛者應(yīng)以氣補(bǔ)之,血虧者則以血養(yǎng)之。在藥物配伍上,根據(jù)“氣為血之帥,血為氣之母”“陽生于陰,陰生于陽”的理論,注重剛?cè)岵?jì),使補(bǔ)而不過、補(bǔ)且不膩,則氣血陰陽之生化無盡也[4]。骨松益骨方的補(bǔ)就在于脾、腎、肝同補(bǔ),精、氣、血同調(diào),以恢復(fù)機(jī)體陰陽、氣血平衡[5]。

2.1.1 健脾益氣

骨松益骨方中黃芪甘、溫,有健脾固表、升陽舉陷、補(bǔ)中益氣、托瘡生肌、利水消腫之效,《神農(nóng)本草經(jīng)》謂其“主治癰疽,久敗創(chuàng),排膿,止痛……補(bǔ)虛”。黃芪是一種經(jīng)典的補(bǔ)益扶正藥,不僅可以調(diào)節(jié)骨代謝趨于正平衡,還能防止骨量丟失[6]。黃芪乙醇提取物在增強(qiáng)骨形成活性的同時(shí)還可以抑制骨的吸收,有效防治骨質(zhì)疏松癥[7]。成鵬等[8]研究發(fā)現(xiàn),黃芪甲苷作為黃芪中最關(guān)鍵的活性成分之一,可以高效緩解由氧化應(yīng)激介導(dǎo)的去勢大鼠骨質(zhì)疏松癥的癥狀,該機(jī)制可能與其能調(diào)整體內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子叉頭框蛋白O3a/分泌型糖蛋白(Wnt)2/β-連環(huán)蛋白(β-catenin)通路有關(guān)。黃芪皂苷Ⅱ可以促進(jìn)機(jī)體中原代成骨細(xì)胞的增殖、分化及成熟,該作用與其可以增強(qiáng)骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2(bone morphogenetic protein-2,BMP-2)的分泌,激活Smad 1/5/8、胞外信號調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal-regulated kinases,ERK)1/2和p38,增進(jìn)Runt相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子2(Runt-related transcription factor 2,Runx-2)的表達(dá)相關(guān)[9]。黃芪多糖是黃芪的主要活性成分,體外研究[10]表明,其可通過影響β-catenin蛋白核移位促進(jìn)β-catenin蛋白在成骨細(xì)胞核內(nèi)的表達(dá),進(jìn)而促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖和分化。體內(nèi)研究[11]顯示,黃芪多糖通過激活BMP-2/Smads信號通路,發(fā)揮對去卵巢大鼠骨量的保護(hù)作用。在激素性骨質(zhì)疏松癥中,黃芪多糖也能發(fā)揮重要作用,既可降低體內(nèi)促炎細(xì)胞因子的水平,改變腸道微生物群的結(jié)構(gòu)和功能,進(jìn)而抑制破骨細(xì)胞的生成[12],又能改善骨質(zhì)疏松癥的表觀遺傳學(xué)機(jī)制[13]。黨參甘、平,有補(bǔ)脾益氣、補(bǔ)肺、生津生血之效,兼有扶正祛邪的作用,《本草從新》謂其“補(bǔ)中益氣,和脾胃,除煩渴。中氣微虛,用以調(diào)補(bǔ),甚為平安?！秉h參主要包含甾醇、黨參苷及黨參多糖,具有調(diào)節(jié)胃腸運(yùn)動的作用,能抗?jié)?增強(qiáng)免疫力,還具有延緩衰老、抗氧化和抗輻射等功效。黨參、黃芪相須為用,兩者配伍能增強(qiáng)健脾益氣之效,補(bǔ)后天以助先天。

2.1.2 補(bǔ)益肝腎,精血同調(diào)

《中華人民共和國藥典》[14]記載,淫羊藿辛、甘、溫,主入肝、腎二經(jīng),有補(bǔ)腎溫陽、堅(jiān)筋骨、祛風(fēng)濕之效?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》載淫羊藿曰:“主陰痿絕傷,莖中痛,利小便,益氣力,強(qiáng)志?！薄侗静菥V目》謂淫羊藿“益精血、強(qiáng)腰膝、堅(jiān)筋骨”,具有補(bǔ)腎益精填髓等作用。淫羊藿的主要活性成分淫羊藿苷可通過減弱破骨細(xì)胞的活性,有效提高去勢大鼠的骨密度[15]。董重陽等[16]研究發(fā)現(xiàn),淫羊藿提取物通過抑制破骨細(xì)胞的成熟和分化形成骨保護(hù),其作用機(jī)制與其能降低前列腺素E2(prostaglandin E2,PGE2)和股骨β2腎上腺素能受體產(chǎn)生量有關(guān)。體外研究[17]發(fā)現(xiàn),淫羊藿多糖預(yù)處理可促進(jìn)早期和后期的成骨細(xì)胞分化,可完全逆轉(zhuǎn)地塞米松處理后成骨細(xì)胞中裂解的半胱氨酸蛋白酶-3和B淋巴細(xì)胞瘤-2(B-cell lymphoma-2,Bcl-2)相關(guān)X蛋白(Bax)表達(dá)的增加、Bcl-2表達(dá)的降低及磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase,PI3K)、絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶(Akt)和哺乳動物雷帕霉素靶蛋白磷酸化的降低,提高低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白-5、β-catenin、Runx-2、Osterix蛋白蛋白的表達(dá),對糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松癥起到保護(hù)作用。

杜仲性甘、溫,主入肝、腎經(jīng),具有補(bǔ)肝益腎、強(qiáng)壯筋骨、安胎之效?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》曰:“主腰脊痛,補(bǔ)中,益精氣,堅(jiān)筋骨,強(qiáng)志……久服輕身耐老?！薄端幮哉摗吩?“治腎冷臀腰痛,腰病人虛而身強(qiáng)直,風(fēng)也。腰不利加而用之?！倍胖偬崛∥锬苊黠@抑制去卵巢引起的骨密度降低,較高劑量[500 mg/(kg·d)]杜仲提取物可提高模型大鼠的骨生物力學(xué)特性及骨小梁體積,并且不刺激子宮,故杜仲提取物具有開發(fā)成治療骨質(zhì)疏松癥新藥的潛力[18]。有學(xué)者[19]在總結(jié)杜仲的骨保護(hù)作用機(jī)制時(shí)發(fā)現(xiàn),杜仲的多種有效成分均有抑制骨破壞炎癥因子生成的作用,從而起到骨保護(hù)作用。PMOP患者中陽虛質(zhì)比重最大,天癸竭之后,腎精逐漸虧虛,陰虛則陽無以生化,導(dǎo)致腎精腎陽虧損,故臨床治療多選用補(bǔ)腎益精的藥物[20]。

當(dāng)歸性甘、辛、溫,質(zhì)潤,具有補(bǔ)血活血、調(diào)經(jīng)止痛、潤腸通便的功效?！秳e錄》記載,當(dāng)歸“味辛,大溫,無毒。主溫中,止痛,除客血內(nèi)塞……補(bǔ)五臟,生肌肉”?！督饏T要略》強(qiáng)調(diào)當(dāng)歸的補(bǔ)益作用主要體現(xiàn)在補(bǔ)血柔肝?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究[21]發(fā)現(xiàn),當(dāng)歸中的當(dāng)歸多糖可以促進(jìn)造血干細(xì)胞等生血細(xì)胞的生成而補(bǔ)血。在體外培養(yǎng)的人成骨細(xì)胞中,當(dāng)歸多糖干預(yù)可以促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖,減少凋亡的發(fā)生[22]。在體外培養(yǎng)的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞中,當(dāng)歸多糖干預(yù)可以顯著激活PI3K/Akt和Wnt/β-catenin信號通路,提高細(xì)胞活力[23]。骨松益骨方中淫羊藿、杜仲和當(dāng)歸配伍使用,既能肝腎精血同補(bǔ),又兼有活血功效,使精血得補(bǔ)而不滯。

2.2 消

消法是通過理氣活血、消食導(dǎo)滯、化痰散結(jié)、利水消腫等方法,使有形之邪漸漸消散的一種治法?！夺t(yī)學(xué)心悟》曰:“消者,去其壅也,臟腑、經(jīng)絡(luò)、肌肉之間,本無此物而忽有之,必為消散,乃得其平?！薄锻饪茊⑿吩?“消者滅也,滅其形癥也……使絕其源而清其內(nèi),不令外發(fā),故云內(nèi)消?！毖}通暢,精神方剛,經(jīng)絡(luò)調(diào)達(dá),諸邪難傷;若脈絡(luò)瘀阻,氣血失暢,骨痿痹之證難休已[24]。

活血化瘀是消散體內(nèi)瘀血,使新血復(fù)生、血脈暢通的一類治法。《素問·痹論篇》曰:“痹在于骨則重,在于脈則血凝而不流,在于筋則屈不伸。”王清任的《醫(yī)林改錯》曰:“元?dú)饧忍?必不能達(dá)于血管。血管無氣,必停留于瘀。”女性絕經(jīng)后因體虛乏力、氣血虧虛而無力鼓動血行,血不行則筋脈不達(dá),阻之即為瘀;此時(shí),又伴有血海虧損,脈絡(luò)不暢,滯澀于骨則為瘀。研究[25]表明,活血化瘀類中藥可以改善微循環(huán)及血液流變學(xué),且對扶正補(bǔ)虛有顯著的增效作用。現(xiàn)代藥理學(xué)研究[26]發(fā)現(xiàn),活血化瘀藥主要通過減少血漿內(nèi)皮素、促進(jìn)血液循環(huán)調(diào)節(jié)骨代謝及性激素樣作用達(dá)到緩解PMOP患者臨床癥狀的目的。

延胡索和沒藥為中醫(yī)治療瘀血內(nèi)阻證的經(jīng)典搭配?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)讀》謂延胡索“味辛、溫……主破血”。《圣惠方》《本草綱目》皆記載,延胡索因其可活血,故可療筋骨痹痛。李時(shí)珍在《本草綱目》中指出,延胡索“行血中之氣滯,氣中血滯,故能專治一身上下諸痛?！辟澠溲?“蓋延胡索活血化氣,第一品藥也?！毖雍鞔字坪笠幦敫?可增強(qiáng)行氣止痛、活血化瘀之效。李冰[27]通過血液流變學(xué)研究證實(shí),延胡索具有活血化瘀之功效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究[28]表明,延胡索為罌粟科植物延胡索的干燥塊莖,化學(xué)成分主要是生物堿,延胡索總堿的鎮(zhèn)痛效價(jià)是嗎啡的40%。沒藥為橄欖科植物沒藥樹或同屬其他植物樹干皮部滲出物的油膠樹脂,性苦、辛、平,辛味能散能行。兩藥合用,增強(qiáng)行氣活血的作用。沒藥是骨傷科活血化瘀類中藥組方中的高頻藥物[29],功效為活血止痛、消腫生肌、散血祛瘀、降血脂。研究表明,沒藥散血消瘀,消腫定痛,可以治療骨質(zhì)疏松癥[30],蓋因其有利于改善骨組織微循環(huán)和骨代謝。骨松益骨方中少量使用雞血藤,雞血藤苦、甘、溫,主入肝、腎經(jīng),具有行血補(bǔ)血、舒筋活絡(luò)之功效。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析[31]表明,雞血藤中多種成分可通過Akt1、絲裂原活化蛋白激酶1、血管內(nèi)皮生長因子A等靶點(diǎn)發(fā)揮抗骨質(zhì)疏松作用。對于骨質(zhì)疏松性骨折大鼠,在內(nèi)固定術(shù)后給予雞血藤灌胃治療,可明顯改善骨密度和生物力學(xué)性能[32]。

3 小 結(jié)

綜上所述,骨之痹、痿、弱、乏多病程日久,病機(jī)多為肝腎虧虛、久病絡(luò)瘀。臨床以辨證準(zhǔn)確為基礎(chǔ),恰當(dāng)、適宜地選擇活血通絡(luò)、散瘀止痛之品,收效頗豐[21]。骨松益骨方融合補(bǔ)、消于一體,具有健脾補(bǔ)腎、益氣養(yǎng)血、活血通絡(luò)、止痛、強(qiáng)壯筋骨之效,用于治療PMOP效果頗佳,值得臨床進(jìn)一步研究。