• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    百令膠囊輔助治療慢性阻塞性肺疾病患者的免疫生物標(biāo)記物水平變化分析

    2023-11-21 10:22:42黃惠敏胡海圣蔡傳旭鄭佩燕方艷婷孫寶清
    關(guān)鍵詞:百令細(xì)胞因子膠囊

    黃惠敏,胡海圣,蔡傳旭,鄭佩燕,方艷婷,孫寶清

    (1.廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院檢驗科,國家呼吸醫(yī)學(xué)中心,國家呼吸系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心,廣州呼吸健康研究院,呼吸疾病國家重點實驗室,廣州 510120;2.深圳人民醫(yī)院檢驗科,深圳 518020)

    慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是一種以氣流受限為特點的常見呼吸系統(tǒng)疾病[1-2],其特點是持續(xù)的氣道阻塞性和氣道炎癥。COPD患者機(jī)體存在氧化/抗氧化系統(tǒng)失衡以及氣道非特異炎癥反應(yīng)加重。COPD 的反復(fù)急性加重導(dǎo)致患者肺功能和生活質(zhì)量下降、甚至死亡,給家庭和社會帶來了沉重的負(fù)擔(dān)。

    COPD的患病率在5%以上[3-4],死亡率在美國排名第3位,每年造成120,000多人死亡[5]。隨著我國人口老齡化的不斷加劇,COPD 在我國的發(fā)病趨勢上升,成為目前主要的慢性呼吸系統(tǒng)疾病之一,多數(shù)患者伴有不同程度的肺功能損傷,甚至呼吸衰竭[6]。中國成人肺部健康研究發(fā)現(xiàn),我國COPD 患者已經(jīng)高達(dá)1 億人,40 歲以上人群患病率13.7%,短短十余年間(2002-2015)患病率激增67%[7]。同時,COPD 病程長,患者頻繁就診、常因急性加重而住院,并需要長期治療(如輔助供氧治療、藥物治療),因此使用了大量醫(yī)療資源。研究顯示,中重度COPD 患者的免疫功能低下是導(dǎo)致其急性發(fā)作的重要原因,提高患者免疫功能可以控制患者病情的發(fā)展,減少急性發(fā)作的次數(shù)和減輕發(fā)作時的癥狀。

    中醫(yī)學(xué)認(rèn)為冬蟲夏草為補(bǔ)益藥,可補(bǔ)肺氣以助其宣降,助腎陽以漁腎納氣,滋肺腎之陰以降上炎虛火。百令膠囊是發(fā)酵蟲草菌粉,研究顯示百令膠囊有抗炎、抗氧化及雙向免疫調(diào)節(jié)作用,具有補(bǔ)肺益腎、增強(qiáng)機(jī)體免疫力、止咳化痰和舒張肺支氣管平滑肌的作用,逐漸應(yīng)用于臨床治療慢性呼吸系統(tǒng)疾?。?-10]。

    評估呼吸系統(tǒng)疾病的免疫功能主要集中在兩個方面:一是炎癥反應(yīng)的程度和特征;二是免疫細(xì)胞的活性和功能狀態(tài)。在COPD 患者中,持續(xù)的肺部炎癥是其顯著特征之一,這種炎癥涉及許多炎癥細(xì)胞、細(xì)胞因子以及炎性介質(zhì)的參與。研究發(fā)現(xiàn),COPD 與某些MMP 亞型的活性異常存在關(guān)聯(lián)[11-12],這些異??赡芘c氣道重塑和肺實質(zhì)破壞有關(guān)。此外,SAA 是一種急相蛋白,其水平在COPD 急性加重期常常升高,可作為炎癥活動的指標(biāo)之一。SPD 是肺表面活性物質(zhì)的重要組成部分,它們在肺的局部防御和免疫調(diào)節(jié)中起到關(guān)鍵作用。SPD不僅能增強(qiáng)固有免疫細(xì)胞對病原體的清除能力,還能調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的產(chǎn)生和炎癥反應(yīng)的程度。這些特性使得SPD成為評估肺部免疫功能的重要指標(biāo)[13]。此外,NE、PRG4 和LTB4 作為COPD 的生物標(biāo)記物均有研究報道[14-16]。在COPD 患者疾病進(jìn)展過程中,多種細(xì)胞因子的水平發(fā)生改變。IL-4、IL-6、IL-8、IL-1β 和GM-CSF的變化與COPD 的炎癥過程、氣道損傷和免疫調(diào)節(jié)有關(guān),這些細(xì)胞因子可以吸引和激活炎癥細(xì)胞,加劇炎癥反應(yīng)[17-19]。

    目前我國關(guān)于百令膠囊長期治療COPD 患者的免疫功能改變的研究較少。本研究旨在觀察長期應(yīng)用百令膠囊治療穩(wěn)定期的中重度COPD 患者,評價百令膠囊對COPD 患者的免疫功能改善情況,監(jiān)測免疫學(xué)指標(biāo)水平的變化,從而評估百令膠囊對COPD患者的免疫功能改善情況。

    1 資料與方法

    1.1 倫理批準(zhǔn)

    本研究經(jīng)廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院倫理委員會審查批準(zhǔn),批準(zhǔn)文號:GYFYY-2016-20。

    1.2 研究對象

    本研究為雙盲平行對照試驗,隨機(jī)入組120 例COPD 穩(wěn)定期中重度患者,并分為60 例試驗組,60例對照組。對照組和試驗組因患者未按規(guī)定時間復(fù)診各脫落17 例和14 例,最終對照組完成研究43例,試驗組完成研究46例,合計89例。

    1.3 試驗時間與研究終點

    項目試驗流程包括:篩選期1 周,治療期1 年(52 周),安全性隨訪4 周。患者接受滿52 周的分組干預(yù)后完成試驗流程。

    1.4 入選標(biāo)準(zhǔn)

    (1)年齡:40~80歲,男、女不限。

    (2)GOLD III-VI 級COPD:吸入沙丁胺醇400 μg后20分鐘測定,F(xiàn)EV1/FVC<70%且FEV1值≤50%預(yù)計值。COPD的診斷基于GOLD指南[20]。

    (3)病人處于穩(wěn)定期,即近4周內(nèi)無COPD 急性加重。

    (4)能夠進(jìn)行語言或文字交流,同意參加本研究并簽署知情同意書,有能力完成試驗相關(guān)的檢查。

    1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)

    (1)除COPD外的重大疾病。

    (2)實驗室檢查值顯著異常。

    (3)臨床診斷肺癌、支氣管擴(kuò)張癥、塵肺或其它單純的限制性通氣功能障礙。

    (4)有哮喘史、過敏性鼻炎史、或4 周內(nèi)血嗜酸粒細(xì)胞計數(shù)≥600/mm3(0.6×109/L)的患者。

    (5)現(xiàn)患有活動性肺結(jié)核。

    (6)有危及生命的肺栓塞、或α1-抗胰蛋白酶缺乏、或囊性纖維化的病人。

    (7)曾進(jìn)行肺切除術(shù)的患者。

    (8)妊娠、哺乳或有懷孕可能的婦女。

    1.6 分組干預(yù)

    試驗組:常規(guī)COPD 藥物治療,口服百令膠囊,每日三次,每次6 粒;連續(xù)使用52 周。百令膠囊:每粒裝0.5克,由杭州中美華東制藥有限公司生產(chǎn)。

    對照組:常規(guī)COPD 藥物治療,口服百令膠囊模擬劑,每日三次,每次6 粒;連續(xù)使用52周。模擬劑外觀、氣味與百令膠囊一樣,由杭州中美華東制藥有限公司生產(chǎn)及提供。

    為保證隨機(jī)雙盲法實施,對試驗用藥進(jìn)行包裝,并由專人核對,包裝過程有記錄。并使用統(tǒng)一標(biāo)簽,外觀一致。

    1.7 合并用藥與治療

    COPD 急性加重,可以統(tǒng)一按照GOLD 指南用藥治療,一般不超過2 周。

    1.8 樣本采集及分離

    在治療前(V1)和52 周停藥時(V6)用紫頭管(內(nèi)含EDTA 抗凝劑)采集患者靜脈血2 ml,室溫放置至血漿析出后1000×g離心10 分鐘后,取上層血漿,放-20 ℃保存,以備檢測。

    1.9 血液免疫學(xué)指標(biāo)檢測

    用 ELISA 方 法(DRG Instruments GmbH,Germany)檢測血漿中基質(zhì)金屬蛋白酶8(MMP8)、基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP9)、表面活性物質(zhì)蛋白-D(SPD)、去甲腎上腺素(NE)、白三烯B4(LTB4)、血清淀粉樣蛋白A(SAA)和蛋白聚糖4(PRG4)的水平。并用Meso Scale Discovery(MSD)電化學(xué)發(fā)光法檢測下列細(xì)胞因子:粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)、白介素1β(IL-1β)、白介素4(IL-4)、白介素6(IL-6)和白介素8(IL-8)。

    1.10 統(tǒng)計學(xué)分析

    使用SPSS 19.0 進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理。正態(tài)分布數(shù)據(jù)以進(jìn)行描述,非參數(shù)定量數(shù)據(jù)以中位數(shù)(四分位數(shù)間距)來進(jìn)行描述,兩組間非配對計量資料差異采用Mann-WhitneyU檢驗,配對計量資料差異采用Wilcoxon檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 患者的基本情況

    入組的患者中,男性85 例,女性4 例,年齡38~79歲,平均年齡(63.1±7.6)歲。對照組中男性41例,女性2 例,年齡41~79 歲,平均年齡(64.7±7.2)歲;試驗組中男性44 例,女性2 例,年齡38~77 歲,平均年齡(61.6±7.7)歲。試驗組與對照組在年齡和性別分布上沒有統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。

    2.2 治療前后兩組患者M(jìn)MP8、MMP9、SPD、NE、LTB4、PRG4和SAA水平的比較

    治療前,試驗組與對照組間MMP8、MMP9、SPD、NE、LTB4和SAA 水平無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05),但對照組的PRG4 水平高于試驗組[58.9(38.4,69.6)vs 46.6(28.3,58.0),Z=-2.123,P=0.034];治療后,試驗組與對照組間MMP8、MMP9、NE、LTB4、PRG4 和SAA 水平均沒有統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05),但試驗組SPD 水平高于對照組[7.9(5.6,18.1)vs 5.0(3.1,14.0),Z=-2.356,P=0.018]、如圖1所示。

    圖1 治療前后試驗組和對照組COPD患者各項生物標(biāo)記物水平比較

    與治療前相比,試驗組的MMP8[717.5(433.6,1366.1)ng/ml vs 384.2(198.3,717.5)ng/ml]和SAA[90.1(56.7,132.4)ng/ml vs 45.1(38.6,57.1)ng/ml]水平均有所下降,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=-3.428,P<0.05;Z=17.305,P<0.05),但在對照組中,MMP8 和SAA 在治療前后沒有統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。MMP9、SPD、NE、LTB4 和PRG4 在試驗組和對照組中,治療前后水平變化均沒有統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05),如表1所示。

    表1 治療前后試驗組和對照組COPD患者各項生物標(biāo)記物水平變化

    2.2 治療前后兩組患者細(xì)胞因子GM-CSF、IL-1β、IL-4、IL-6和IL-8水平的比較

    治療前及治療后,試驗組與對照組間GM-CSF、IL-1β、IL-4、IL-6 和IL-8 水平均沒有統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05),如圖2所示。

    圖2 治療前后試驗組和對照組COPD患者各項細(xì)胞因子水平比較

    治療后,試驗組和對照組的IL-8 均有所下降,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=-4.612,P=0.000 和Z=-3.027,P=0.002);試驗組GM-CSF 水平治療后有所上升,差異有統(tǒng)計學(xué)差異(Z=-2.715,P=0.007),對照組治療前后的水平?jīng)]有統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。IL-1β、IL-4和IL-6在試驗組和對照組中,治療前后水平變化沒有統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05),如表2所示。

    表2 治療前后試驗組和對照組COPD患者細(xì)胞因子水平變化

    3 討論

    COPD 的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,至今尚未完全闡明,而多種免疫調(diào)節(jié)失衡在COPD 的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。臨床研究發(fā)現(xiàn),約70%的COPD 患者存在某些反映系統(tǒng)性炎性反應(yīng)標(biāo)記物的異常,約16%的COPD 患者存在持續(xù)性系統(tǒng)性炎性反應(yīng)[21]。根據(jù)《慢性阻塞性肺疾病免疫調(diào)節(jié)治療專家共識》,中醫(yī)藥復(fù)方及蟲草制劑或可通過調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能、提高免疫細(xì)胞活性改善COPD 穩(wěn)定期患者生活質(zhì)量,減少急性加重[22]。

    本研究采用百令膠囊輔助治療穩(wěn)定期COPD 患者基于其抗炎、抗氧化和調(diào)節(jié)免疫的作用。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為,COPD 屬肺氣不宣,肺腎陰虛所致上炎虛火,而百令膠囊是發(fā)酵蟲草菌粉,其主要活性成分為D-甘露醇和蟲草酸,具有補(bǔ)肺益腎、滋陰化火、抗炎平喘、增強(qiáng)免疫力的功效。試驗組經(jīng)過百令膠囊輔助治療后,患者的MMP8和SAA水平均下降,但對照組中,治療前后MMP8 和SAA 水平?jīng)]有差異?;|(zhì)金屬蛋白酶(MMPS)是調(diào)節(jié)細(xì)胞基質(zhì)組成的主要酶類,是一種鋅依賴性內(nèi)肽酶,能夠切割一種或幾種細(xì)胞外基質(zhì)成分以及非基質(zhì)蛋白。MMPS 參與許多與COPD 相關(guān)的過程,包括生長因子、細(xì)胞因子和趨化因子活性調(diào)節(jié);炎癥細(xì)胞遷移;細(xì)胞外基質(zhì)更新及組織重塑。MMP8是一種存在于大多數(shù)哺乳動物結(jié)締組織中的膠原裂解酶,主要由中性粒細(xì)胞產(chǎn)生,儲存在細(xì)胞內(nèi)顆粒中,活化的MMP8可裂解天然蛋白如纖連蛋白、軟骨蛋白聚糖、絲氨酸蛋白酶抑制蛋白和多肽,與氣道損傷有關(guān)。此外,多項研究顯示,MMP8 與患者特應(yīng)性水平有關(guān)[23-25],本研究中,試驗組治療后的MMP8水平比治療前低,這意味著百令膠囊或能通過降低COPD 患者M(jìn)MP8 水平,降低COPD 患者特應(yīng)性引起急性發(fā)作的風(fēng)險,但需要進(jìn)一步研究。SAA 是一種急性相蛋白并與血漿高密度脂蛋白(HDL)結(jié)合,由肝細(xì)胞產(chǎn)生并分泌到血清中,當(dāng)機(jī)體發(fā)生感染或損傷時,可在4-6小時內(nèi)迅速升高,是反映氣道炎癥的重要指標(biāo)。本研究中,試驗組經(jīng)過治療后,SAA 的水平有所下降,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),但對照組在治療前后沒有統(tǒng)計學(xué)差異。MMP8和SAA 的水平變化提示百令膠囊能在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上調(diào)節(jié)COPD 患者免疫生物標(biāo)記物水平,從而減輕COPD患者的氣道炎癥。

    SPD 屬于鈣依賴性的膠原凝集素家族成員之一,主要在肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞或無纖毛細(xì)支氣管上皮細(xì)胞內(nèi)合成和分泌[26]。在COPD 患者中,由于炎癥和氣流受限,肺部的結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生了變化。由于炎癥和氣流受限導(dǎo)致肺部破壞,影響了SPD 的產(chǎn)生和功能。降低的SPD 水平可能導(dǎo)致肺泡表面張力增加,使肺泡更容易塌陷,增加呼吸困難和肺功能下降的風(fēng)險。研究發(fā)現(xiàn),治療后試驗組和對照組的SPD 均有所下降,雖然試驗組和對照組治療前后水平?jīng)]有統(tǒng)計學(xué)差異,但在治療后,試驗組的SPD水平高于對照組,說明在一定程度上,百令膠囊能減少或減緩SPD 的下降。PRG4(Proteoglycan 4)是一種蛋白質(zhì)聚糖復(fù)合物,也被稱為超大型蛋白質(zhì)4或潤滑蛋白。COPD 患者的氣道和肺組織可能出現(xiàn)PRG4 表達(dá)的減少。這種減少可能與氣道黏液清除能力下降、氣道阻塞和炎癥加重有關(guān)。在本研究中,對照組的PRG4 水平高于試驗組(P<0.05)。但治療后,試驗組和對照組間沒有統(tǒng)計學(xué)差異。試驗組和對照組治療前后的水平變化也沒有統(tǒng)計學(xué)差異。PRG4可能是COPD 嚴(yán)重程度的生物標(biāo)記物,與COPD 患者1 年的最大肺活量下降有關(guān)[27],但關(guān)于COPD 患者的PRG4水平目前了解有限,因為研究還在進(jìn)行中,尚未形成一致的結(jié)論。

    本研究中,無論是試驗組還是對照組,治療后患者的IL-8 水平均有所下降,IL-8 屬于與血小板因子4 有相似結(jié)構(gòu)的小細(xì)胞因子家族,由暴露于炎癥刺激(如IL-1 或腫瘤壞死因子)的吞噬細(xì)胞和間充質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生,并激活中性粒細(xì)胞,誘導(dǎo)趨化、胞吐和呼吸爆發(fā),是Th1 型免疫中的關(guān)鍵因子。劉笑然[28]等探討百令膠囊對穩(wěn)定期COPD 患者影響,結(jié)果發(fā)現(xiàn)患病組血清IL 8 的水平較對照組高,治療后IL-8水平明顯下降,與本文研究結(jié)果一致。促炎性細(xì)胞因子IL-6、IL-8、TNF-α 等促進(jìn)COPD 氣道炎癥的進(jìn)展,評估細(xì)胞因子水平變化,可評估COPD 的病情進(jìn)展、轉(zhuǎn)歸和藥效監(jiān)測。GM-CSF 是一種由多種細(xì)胞產(chǎn)生的蛋白質(zhì),包括T 淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞等。GM-CSF 的主要作用是促進(jìn)骨髓干細(xì)胞的分化和成熟,促進(jìn)粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的增生和分化。因此,GM-CSF 對于身體免疫防御具有重要的作用。但GM-CSF 的異常表達(dá)會導(dǎo)致過度的炎癥、疼痛和組織損傷,并促進(jìn)其他炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生[29]。GM-CSF 被認(rèn)為是哮喘和COPD 發(fā)病機(jī)制中的重要介質(zhì),GM-CSF 在COPD 患者的痰和支氣管黏膜中表達(dá)增加[30]。本研究中,試驗組的GMCSF 水平在治療后反而上升,與劉笑然[28]等人的研究結(jié)果相反,有可能是因為本研究入選的患者均處于穩(wěn)定期,GM-CSF 處于低水平狀態(tài),還沒達(dá)到過度表達(dá)的水平。

    綜上所述,百令膠囊輔助治療能改變COPD 患者免疫生物標(biāo)記物水平,在一定程度上減輕COPD患者氣道炎癥。我們需要進(jìn)一步提高對COPD 免疫發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識,發(fā)現(xiàn)新的免疫調(diào)節(jié)治療靶點。

    猜你喜歡
    百令細(xì)胞因子膠囊
    Shugan Jieyu capsule (舒肝解郁膠囊) improve sleep and emotional disorder in coronavirus disease 2019 convalescence patients: a randomized,double-blind,placebo-controlled trial
    Shumian capsule(舒眠膠囊)improves symptoms of sleep mood disorder in convalescent patients of Corona Virus Disease 2019
    抗GD2抗體聯(lián)合細(xì)胞因子在高危NB治療中的研究進(jìn)展
    百令膠囊對支氣管哮喘小鼠的治療效果
    百令膠囊對腹透患者腹透液中TGF-β1、VEGF水平的影響
    中成藥(2017年9期)2017-12-19 13:34:59
    急性心肌梗死病人細(xì)胞因子表達(dá)及臨床意義
    細(xì)胞因子在慢性腎缺血與腎小管-間質(zhì)纖維化過程中的作用
    百令膠囊對放射性肺損傷大鼠血漿IL-6、TNF-α、TGF-β1影響的實驗研究
    百令膠囊聯(lián)合胰激肽原酶治療早期糖尿病腎病的療效觀察
    細(xì)胞因子在抗病毒免疫中作用的研究進(jìn)展
    午夜福利在线观看吧| 欧美不卡视频在线免费观看| 国产极品精品免费视频能看的| av在线蜜桃| 成人三级黄色视频| 免费大片18禁| 久久人人爽人人片av| 最近最新中文字幕大全电影3| 欧美绝顶高潮抽搐喷水| 久久热精品热| 免费不卡的大黄色大毛片视频在线观看 | 精品久久国产蜜桃| 午夜久久久久精精品| 亚洲精品乱码久久久v下载方式| 亚洲成人久久爱视频| 亚洲中文字幕一区二区三区有码在线看| 老熟妇乱子伦视频在线观看| 少妇的逼水好多| 午夜视频国产福利| 美女被艹到高潮喷水动态| 国产精品野战在线观看| 国产高清三级在线| 亚洲av成人精品一区久久| 国产在线精品亚洲第一网站| 男女那种视频在线观看| 啦啦啦观看免费观看视频高清| 乱码一卡2卡4卡精品| 如何舔出高潮| 欧美高清性xxxxhd video| 内地一区二区视频在线| 91在线观看av| 一进一出抽搐gif免费好疼| 我的女老师完整版在线观看| 亚洲av熟女| 欧美xxxx性猛交bbbb| 欧美成人免费av一区二区三区| 99热这里只有精品一区| 国产成人a区在线观看| 午夜日韩欧美国产| 国产黄片美女视频| 高清午夜精品一区二区三区 | 在线播放国产精品三级| 99久久成人亚洲精品观看| 国产又黄又爽又无遮挡在线| 91精品国产九色| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 尤物成人国产欧美一区二区三区| 国产av一区在线观看免费| 国产在线精品亚洲第一网站| 看片在线看免费视频| 伦精品一区二区三区| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片| 一级毛片电影观看 | 一a级毛片在线观看| 少妇裸体淫交视频免费看高清| 国产麻豆成人av免费视频| 亚洲三级黄色毛片| 日本黄色视频三级网站网址| 搡女人真爽免费视频火全软件 | 乱码一卡2卡4卡精品| 国产精品一区二区三区四区免费观看 | 一夜夜www| 久久99热6这里只有精品| 亚洲av中文字字幕乱码综合| av在线蜜桃| 久久中文看片网| 日韩欧美精品免费久久| 成年av动漫网址| 亚洲国产精品合色在线| 欧美日韩在线观看h| 黄色视频,在线免费观看| 亚洲人与动物交配视频| 成人一区二区视频在线观看| 永久网站在线| 草草在线视频免费看| 免费高清视频大片| 免费av观看视频| 在线国产一区二区在线| 黄色欧美视频在线观看| 国产在线精品亚洲第一网站| 国产aⅴ精品一区二区三区波| 午夜激情福利司机影院| 久久草成人影院| 欧美高清性xxxxhd video| 最近最新中文字幕大全电影3| 又黄又爽又刺激的免费视频.| 日韩一区二区视频免费看| 午夜视频国产福利| 少妇高潮的动态图| 久久精品91蜜桃| 在线天堂最新版资源| 成人av一区二区三区在线看| 国产一级毛片七仙女欲春2| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 国产精品无大码| 国产精品一及| 深夜a级毛片| 九九久久精品国产亚洲av麻豆| www日本黄色视频网| 乱人视频在线观看| 99热全是精品| 久久亚洲国产成人精品v| 久久欧美精品欧美久久欧美| 91久久精品国产一区二区三区| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 免费一级毛片在线播放高清视频| 成人毛片a级毛片在线播放| 国产黄a三级三级三级人| 给我免费播放毛片高清在线观看| 又黄又爽又刺激的免费视频.| 成年女人看的毛片在线观看| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄 | .国产精品久久| 日韩制服骚丝袜av| 精品久久久久久久末码| 性欧美人与动物交配| 麻豆av噜噜一区二区三区| 久久99热这里只有精品18| eeuss影院久久| 国产精品国产三级国产av玫瑰| 免费高清视频大片| 亚洲七黄色美女视频| 精品欧美国产一区二区三| 亚洲精品456在线播放app| 国产精品久久电影中文字幕| 成人一区二区视频在线观看| 日韩精品中文字幕看吧| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站| 在线观看一区二区三区| 亚洲自偷自拍三级| 女人十人毛片免费观看3o分钟| 简卡轻食公司| 欧美国产日韩亚洲一区| 久久亚洲国产成人精品v| 久久精品91蜜桃| 99久久中文字幕三级久久日本| 午夜福利视频1000在线观看| 国产高清三级在线| av在线蜜桃| 久久久久久久午夜电影| 亚洲成a人片在线一区二区| 内射极品少妇av片p| 少妇被粗大猛烈的视频| 午夜福利在线观看吧| 国产 一区 欧美 日韩| 色哟哟哟哟哟哟| 97在线视频观看| a级毛色黄片| 日韩,欧美,国产一区二区三区 | 久久精品国产亚洲av涩爱 | 亚洲七黄色美女视频| 99热这里只有精品一区| 欧美日韩综合久久久久久| 亚州av有码| 乱系列少妇在线播放| 久久亚洲国产成人精品v| 97人妻精品一区二区三区麻豆| 丝袜美腿在线中文| av黄色大香蕉| 12—13女人毛片做爰片一| or卡值多少钱| 国产精品久久久久久久久免| .国产精品久久| 精品午夜福利视频在线观看一区| 少妇高潮的动态图| 日韩制服骚丝袜av| 久久国内精品自在自线图片| 精品久久久久久久人妻蜜臀av| 亚洲乱码一区二区免费版| 欧美在线一区亚洲| 老女人水多毛片| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站| 俄罗斯特黄特色一大片| 成年女人毛片免费观看观看9| 免费av不卡在线播放| 99热只有精品国产| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 特级一级黄色大片| 日韩制服骚丝袜av| 麻豆国产av国片精品| 日韩在线高清观看一区二区三区| 18禁黄网站禁片免费观看直播| 欧美成人一区二区免费高清观看| 亚洲三级黄色毛片| av在线观看视频网站免费| 我要搜黄色片| 韩国av在线不卡| av专区在线播放| 亚洲国产高清在线一区二区三| 欧美日韩在线观看h| 99在线人妻在线中文字幕| 毛片一级片免费看久久久久| 秋霞在线观看毛片| 亚洲在线观看片| 欧美最新免费一区二区三区| 日本与韩国留学比较| 欧美一区二区亚洲| 大型黄色视频在线免费观看| 免费不卡的大黄色大毛片视频在线观看 | 最近最新中文字幕大全电影3| 久久久欧美国产精品| av在线蜜桃| 国产伦精品一区二区三区视频9| 长腿黑丝高跟| 99久久无色码亚洲精品果冻| 51国产日韩欧美| 一本精品99久久精品77| 人妻制服诱惑在线中文字幕| 97碰自拍视频| 亚洲av免费在线观看| 免费看美女性在线毛片视频| 久99久视频精品免费| 成人欧美大片| 97碰自拍视频| 国产一区二区亚洲精品在线观看| 在线看三级毛片| 欧美激情久久久久久爽电影| 日韩三级伦理在线观看| 在线看三级毛片| 国产黄片美女视频| 精品久久久久久久久av| 国产精品久久久久久久久免| 精品一区二区三区视频在线观看免费| 舔av片在线| 日本在线视频免费播放| 22中文网久久字幕| 69av精品久久久久久| 啦啦啦观看免费观看视频高清| 亚洲自拍偷在线| 俺也久久电影网| 亚洲精华国产精华液的使用体验 | 久久综合国产亚洲精品| 在线播放国产精品三级| 日韩av不卡免费在线播放| 卡戴珊不雅视频在线播放| 大又大粗又爽又黄少妇毛片口| 国产av在哪里看| 在线观看午夜福利视频| 午夜日韩欧美国产| 搡女人真爽免费视频火全软件 | 人妻久久中文字幕网| 国产精品久久电影中文字幕| 国模一区二区三区四区视频| 免费看日本二区| 国产伦一二天堂av在线观看| 国产精品不卡视频一区二区| 日本一本二区三区精品| 国产毛片a区久久久久| 免费在线观看影片大全网站| 村上凉子中文字幕在线| 精品久久久久久久久av| 99在线视频只有这里精品首页| 日本一本二区三区精品| 亚洲专区国产一区二区| 精华霜和精华液先用哪个| 日韩强制内射视频| 欧美色视频一区免费| 亚洲国产精品国产精品| 搞女人的毛片| 少妇被粗大猛烈的视频| 男人的好看免费观看在线视频| 亚洲性久久影院| 国产精品人妻久久久影院| 国产v大片淫在线免费观看| 99久久久亚洲精品蜜臀av| 亚洲国产精品成人综合色| 99久久精品一区二区三区| 男女做爰动态图高潮gif福利片| 国产中年淑女户外野战色| 欧美区成人在线视频| 一级毛片久久久久久久久女| 日韩大尺度精品在线看网址| 成人国产麻豆网| 99热全是精品| 精品熟女少妇av免费看| 岛国在线免费视频观看| 免费一级毛片在线播放高清视频| 久久精品国产亚洲av香蕉五月| a级毛色黄片| 亚洲欧美精品自产自拍| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放| 真人做人爱边吃奶动态| 国产精品,欧美在线| 91精品国产九色| 国产乱人视频| 一本久久中文字幕| 亚洲国产精品合色在线| 综合色av麻豆| 淫妇啪啪啪对白视频| 男人舔女人下体高潮全视频| 非洲黑人性xxxx精品又粗又长| 亚洲中文字幕日韩| 99国产精品一区二区蜜桃av| 看黄色毛片网站| 亚州av有码| 一卡2卡三卡四卡精品乱码亚洲| 久久欧美精品欧美久久欧美| 亚洲av免费高清在线观看| 五月伊人婷婷丁香| 久久人人爽人人片av| 身体一侧抽搐| 欧美xxxx黑人xx丫x性爽| 搞女人的毛片| 国产精品国产三级国产av玫瑰| 精品午夜福利视频在线观看一区| 国产精品久久久久久亚洲av鲁大| 亚洲av免费高清在线观看| h日本视频在线播放| 欧美一区二区亚洲| 精品久久久久久久人妻蜜臀av| 精品乱码久久久久久99久播| 精品午夜福利视频在线观看一区| 亚洲精品在线观看二区| 亚洲国产精品成人久久小说 | 午夜福利高清视频| 亚洲精品国产av成人精品 | 午夜精品在线福利| 一个人看视频在线观看www免费| 丰满乱子伦码专区| 精品一区二区三区av网在线观看| 99久久精品热视频| 晚上一个人看的免费电影| 久久久午夜欧美精品| 国产欧美日韩一区二区精品| 九九在线视频观看精品| 一个人观看的视频www高清免费观看| 欧美日韩国产亚洲二区| 色综合站精品国产| 国产色婷婷99| 国内揄拍国产精品人妻在线| 乱系列少妇在线播放| 日韩,欧美,国产一区二区三区 | 久久亚洲国产成人精品v| 国产精品一区二区三区四区久久| 又爽又黄a免费视频| 一a级毛片在线观看| 免费看av在线观看网站| 久久欧美精品欧美久久欧美| 国产精品一区www在线观看| 女同久久另类99精品国产91| 免费人成视频x8x8入口观看| 内射极品少妇av片p| 中文字幕熟女人妻在线| a级一级毛片免费在线观看| 亚洲国产欧洲综合997久久,| 国产综合懂色| 国产成人91sexporn| 亚洲久久久久久中文字幕| 深夜a级毛片| 在线看三级毛片| 日韩一本色道免费dvd| 国产淫片久久久久久久久| 亚洲第一区二区三区不卡| 日韩高清综合在线| 三级男女做爰猛烈吃奶摸视频| 91久久精品国产一区二区成人| 日韩国内少妇激情av| 偷拍熟女少妇极品色| 国产精品人妻久久久久久| 国产一区二区激情短视频| 亚洲第一电影网av| 91午夜精品亚洲一区二区三区| 国产一区二区激情短视频| 色综合站精品国产| 成熟少妇高潮喷水视频| 人妻夜夜爽99麻豆av| 成年女人永久免费观看视频| 欧美中文日本在线观看视频| 亚洲专区国产一区二区| 精品久久国产蜜桃| 午夜福利18| 久久久久久伊人网av| 精品人妻熟女av久视频| 亚洲欧美日韩东京热| 亚州av有码| 午夜激情欧美在线| av天堂中文字幕网| 亚洲国产欧美人成| 欧美极品一区二区三区四区| 国产午夜福利久久久久久| 国产成人福利小说| 欧美丝袜亚洲另类| av福利片在线观看| 九色成人免费人妻av| 干丝袜人妻中文字幕| av福利片在线观看| 国产av不卡久久| 女的被弄到高潮叫床怎么办| 亚洲中文字幕日韩| 俄罗斯特黄特色一大片| 色尼玛亚洲综合影院| 大型黄色视频在线免费观看| 69av精品久久久久久| 乱码一卡2卡4卡精品| 免费看a级黄色片| 精品人妻熟女av久视频| 国产乱人视频| 最近的中文字幕免费完整| 大型黄色视频在线免费观看| 午夜激情福利司机影院| 国产精品久久久久久亚洲av鲁大| 欧美色欧美亚洲另类二区| 亚洲真实伦在线观看| 国产精品一二三区在线看| 最好的美女福利视频网| 干丝袜人妻中文字幕| 亚洲自拍偷在线| 又爽又黄无遮挡网站| 久久国产乱子免费精品| 亚洲av电影不卡..在线观看| 一区福利在线观看| 国产精品永久免费网站| 99久久中文字幕三级久久日本| 国产又黄又爽又无遮挡在线| 日本精品一区二区三区蜜桃| 联通29元200g的流量卡| 97在线视频观看| 亚洲中文日韩欧美视频| 99九九线精品视频在线观看视频| 久久久久久久久久成人| 成人午夜高清在线视频| 一个人看的www免费观看视频| 一区二区三区免费毛片| 亚洲中文字幕日韩| 欧美色视频一区免费| 久久久久久九九精品二区国产| 国产麻豆成人av免费视频| 人人妻,人人澡人人爽秒播| 99热全是精品| 国产真实伦视频高清在线观看| 极品教师在线视频| 国产精品av视频在线免费观看| 久久久久精品国产欧美久久久| 久久中文看片网| 国产色婷婷99| 久久久久久大精品| 国产伦一二天堂av在线观看| 亚洲欧美日韩卡通动漫| 永久网站在线| 精品久久久久久久末码| 欧美三级亚洲精品| 最近2019中文字幕mv第一页| 国产精品无大码| 欧美极品一区二区三区四区| av免费在线看不卡| 国产 一区 欧美 日韩| 亚洲国产欧洲综合997久久,| 午夜日韩欧美国产| 嫩草影院新地址| 国产成人freesex在线 | 国产精品亚洲美女久久久| 日韩成人av中文字幕在线观看 | 99久久精品国产国产毛片| 免费在线观看影片大全网站| 国产日本99.免费观看| 亚洲精品日韩av片在线观看| 国产av一区在线观看免费| 亚洲av美国av| 中文字幕av在线有码专区| 我要搜黄色片| av福利片在线观看| 亚洲国产色片| 国产av在哪里看| 特大巨黑吊av在线直播| 高清日韩中文字幕在线| a级一级毛片免费在线观看| 欧美性猛交╳xxx乱大交人| 亚洲国产精品合色在线| 男人的好看免费观看在线视频| 国产高潮美女av| a级毛色黄片| 看非洲黑人一级黄片| 精品久久久久久久久久久久久| 精品午夜福利在线看| 亚洲人成网站在线观看播放| 亚洲熟妇中文字幕五十中出| 国产又黄又爽又无遮挡在线| 男女下面进入的视频免费午夜| 少妇熟女欧美另类| 欧美三级亚洲精品| 亚洲欧美日韩卡通动漫| 成人精品一区二区免费| 免费不卡的大黄色大毛片视频在线观看 | 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放| 成人精品一区二区免费| 日韩三级伦理在线观看| 亚洲国产精品久久男人天堂| 亚洲精品日韩av片在线观看| aaaaa片日本免费| 男女啪啪激烈高潮av片| 亚洲国产色片| 日本-黄色视频高清免费观看| 国产精品久久视频播放| 欧美不卡视频在线免费观看| 精品免费久久久久久久清纯| 午夜免费男女啪啪视频观看 | 亚洲av成人精品一区久久| 丰满的人妻完整版| 亚洲久久久久久中文字幕| 国产一区二区在线观看日韩| 91精品国产九色| 97人妻精品一区二区三区麻豆| 久久99热6这里只有精品| 国产av在哪里看| 少妇熟女欧美另类| 亚洲欧美日韩东京热| 日本五十路高清| 久久午夜亚洲精品久久| 日韩欧美 国产精品| 91久久精品国产一区二区三区| 人人妻人人看人人澡| 欧美一区二区国产精品久久精品| 天堂网av新在线| 国产高清视频在线观看网站| 国内精品久久久久精免费| 我的女老师完整版在线观看| 亚洲第一电影网av| 一区福利在线观看| 久久精品国产99精品国产亚洲性色| 蜜臀久久99精品久久宅男| 少妇熟女欧美另类| 婷婷精品国产亚洲av在线| 少妇熟女欧美另类| 久久久午夜欧美精品| 三级毛片av免费| 又粗又爽又猛毛片免费看| 国产精品一区www在线观看| 国产午夜福利久久久久久| 亚洲欧美清纯卡通| 午夜福利在线观看免费完整高清在 | 亚洲精品日韩在线中文字幕 | 桃色一区二区三区在线观看| 日日啪夜夜撸| 国产中年淑女户外野战色| 亚洲精品日韩在线中文字幕 | 蜜桃久久精品国产亚洲av| 男女啪啪激烈高潮av片| 亚洲欧美成人综合另类久久久 | 久久中文看片网| 黄色欧美视频在线观看| 国国产精品蜜臀av免费| 国产伦精品一区二区三区四那| 国产精品爽爽va在线观看网站| 欧美人与善性xxx| 一区二区三区四区激情视频 | 日本-黄色视频高清免费观看| 人妻少妇偷人精品九色| 97碰自拍视频| 最近在线观看免费完整版| 在线观看av片永久免费下载| 国产日本99.免费观看| 日日啪夜夜撸| 久久99热6这里只有精品| 国产一区二区三区av在线 | 精品99又大又爽又粗少妇毛片| 国产精品久久久久久精品电影| 亚洲在线观看片| 久久久久久久午夜电影| 欧美人与善性xxx| 狠狠狠狠99中文字幕| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 久久九九热精品免费| 免费在线观看影片大全网站| 成人av在线播放网站| 在线天堂最新版资源| 97热精品久久久久久| 国产亚洲精品久久久久久毛片| 国产亚洲av嫩草精品影院| 国产亚洲精品久久久com| 日韩欧美在线乱码| 欧美日韩乱码在线| 久久久久免费精品人妻一区二区| 噜噜噜噜噜久久久久久91| 国产免费男女视频| 夜夜爽天天搞| 日本黄大片高清| 一级黄片播放器| 在线观看一区二区三区| 国产成人a区在线观看| 99在线人妻在线中文字幕| 日日摸夜夜添夜夜添av毛片| 日韩av在线大香蕉| 亚洲成人av在线免费| 毛片女人毛片| 国产精品综合久久久久久久免费| 欧美xxxx性猛交bbbb| 亚洲成人精品中文字幕电影| 亚洲不卡免费看| 免费不卡的大黄色大毛片视频在线观看 | 久久午夜福利片| 全区人妻精品视频| 久久久色成人| 久久精品人妻少妇| 非洲黑人性xxxx精品又粗又长| 国产三级在线视频| 午夜精品国产一区二区电影 | 真实男女啪啪啪动态图| 国产成人福利小说| av在线亚洲专区| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放| 国产老妇女一区| 最近在线观看免费完整版| av天堂在线播放| 午夜精品国产一区二区电影 | 尤物成人国产欧美一区二区三区| 黄色视频,在线免费观看| 国产一级毛片七仙女欲春2| 麻豆av噜噜一区二区三区| 久久精品影院6| 免费av不卡在线播放| 国产69精品久久久久777片| АⅤ资源中文在线天堂| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜 | av.在线天堂| 午夜福利成人在线免费观看|