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    百令膠囊輔助治療慢性阻塞性肺疾病患者的免疫生物標(biāo)記物水平變化分析

    2023-11-21 10:22:42黃惠敏胡海圣蔡傳旭鄭佩燕方艷婷孫寶清
    關(guān)鍵詞:百令細(xì)胞因子膠囊

    黃惠敏,胡海圣,蔡傳旭,鄭佩燕,方艷婷,孫寶清

    (1.廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院檢驗科,國家呼吸醫(yī)學(xué)中心,國家呼吸系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心,廣州呼吸健康研究院,呼吸疾病國家重點實驗室,廣州 510120;2.深圳人民醫(yī)院檢驗科,深圳 518020)

    慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是一種以氣流受限為特點的常見呼吸系統(tǒng)疾病[1-2],其特點是持續(xù)的氣道阻塞性和氣道炎癥。COPD患者機(jī)體存在氧化/抗氧化系統(tǒng)失衡以及氣道非特異炎癥反應(yīng)加重。COPD 的反復(fù)急性加重導(dǎo)致患者肺功能和生活質(zhì)量下降、甚至死亡,給家庭和社會帶來了沉重的負(fù)擔(dān)。

    COPD的患病率在5%以上[3-4],死亡率在美國排名第3位,每年造成120,000多人死亡[5]。隨著我國人口老齡化的不斷加劇,COPD 在我國的發(fā)病趨勢上升,成為目前主要的慢性呼吸系統(tǒng)疾病之一,多數(shù)患者伴有不同程度的肺功能損傷,甚至呼吸衰竭[6]。中國成人肺部健康研究發(fā)現(xiàn),我國COPD 患者已經(jīng)高達(dá)1 億人,40 歲以上人群患病率13.7%,短短十余年間(2002-2015)患病率激增67%[7]。同時,COPD 病程長,患者頻繁就診、常因急性加重而住院,并需要長期治療(如輔助供氧治療、藥物治療),因此使用了大量醫(yī)療資源。研究顯示,中重度COPD 患者的免疫功能低下是導(dǎo)致其急性發(fā)作的重要原因,提高患者免疫功能可以控制患者病情的發(fā)展,減少急性發(fā)作的次數(shù)和減輕發(fā)作時的癥狀。

    中醫(yī)學(xué)認(rèn)為冬蟲夏草為補(bǔ)益藥,可補(bǔ)肺氣以助其宣降,助腎陽以漁腎納氣,滋肺腎之陰以降上炎虛火。百令膠囊是發(fā)酵蟲草菌粉,研究顯示百令膠囊有抗炎、抗氧化及雙向免疫調(diào)節(jié)作用,具有補(bǔ)肺益腎、增強(qiáng)機(jī)體免疫力、止咳化痰和舒張肺支氣管平滑肌的作用,逐漸應(yīng)用于臨床治療慢性呼吸系統(tǒng)疾?。?-10]。

    評估呼吸系統(tǒng)疾病的免疫功能主要集中在兩個方面:一是炎癥反應(yīng)的程度和特征;二是免疫細(xì)胞的活性和功能狀態(tài)。在COPD 患者中,持續(xù)的肺部炎癥是其顯著特征之一,這種炎癥涉及許多炎癥細(xì)胞、細(xì)胞因子以及炎性介質(zhì)的參與。研究發(fā)現(xiàn),COPD 與某些MMP 亞型的活性異常存在關(guān)聯(lián)[11-12],這些異??赡芘c氣道重塑和肺實質(zhì)破壞有關(guān)。此外,SAA 是一種急相蛋白,其水平在COPD 急性加重期常常升高,可作為炎癥活動的指標(biāo)之一。SPD 是肺表面活性物質(zhì)的重要組成部分,它們在肺的局部防御和免疫調(diào)節(jié)中起到關(guān)鍵作用。SPD不僅能增強(qiáng)固有免疫細(xì)胞對病原體的清除能力,還能調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的產(chǎn)生和炎癥反應(yīng)的程度。這些特性使得SPD成為評估肺部免疫功能的重要指標(biāo)[13]。此外,NE、PRG4 和LTB4 作為COPD 的生物標(biāo)記物均有研究報道[14-16]。在COPD 患者疾病進(jìn)展過程中,多種細(xì)胞因子的水平發(fā)生改變。IL-4、IL-6、IL-8、IL-1β 和GM-CSF的變化與COPD 的炎癥過程、氣道損傷和免疫調(diào)節(jié)有關(guān),這些細(xì)胞因子可以吸引和激活炎癥細(xì)胞,加劇炎癥反應(yīng)[17-19]。

    目前我國關(guān)于百令膠囊長期治療COPD 患者的免疫功能改變的研究較少。本研究旨在觀察長期應(yīng)用百令膠囊治療穩(wěn)定期的中重度COPD 患者,評價百令膠囊對COPD 患者的免疫功能改善情況,監(jiān)測免疫學(xué)指標(biāo)水平的變化,從而評估百令膠囊對COPD患者的免疫功能改善情況。

    1 資料與方法

    1.1 倫理批準(zhǔn)

    本研究經(jīng)廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院倫理委員會審查批準(zhǔn),批準(zhǔn)文號:GYFYY-2016-20。

    1.2 研究對象

    本研究為雙盲平行對照試驗,隨機(jī)入組120 例COPD 穩(wěn)定期中重度患者,并分為60 例試驗組,60例對照組。對照組和試驗組因患者未按規(guī)定時間復(fù)診各脫落17 例和14 例,最終對照組完成研究43例,試驗組完成研究46例,合計89例。

    1.3 試驗時間與研究終點

    項目試驗流程包括:篩選期1 周,治療期1 年(52 周),安全性隨訪4 周。患者接受滿52 周的分組干預(yù)后完成試驗流程。

    1.4 入選標(biāo)準(zhǔn)

    (1)年齡:40~80歲,男、女不限。

    (2)GOLD III-VI 級COPD:吸入沙丁胺醇400 μg后20分鐘測定,F(xiàn)EV1/FVC<70%且FEV1值≤50%預(yù)計值。COPD的診斷基于GOLD指南[20]。

    (3)病人處于穩(wěn)定期,即近4周內(nèi)無COPD 急性加重。

    (4)能夠進(jìn)行語言或文字交流,同意參加本研究并簽署知情同意書,有能力完成試驗相關(guān)的檢查。

    1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)

    (1)除COPD外的重大疾病。

    (2)實驗室檢查值顯著異常。

    (3)臨床診斷肺癌、支氣管擴(kuò)張癥、塵肺或其它單純的限制性通氣功能障礙。

    (4)有哮喘史、過敏性鼻炎史、或4 周內(nèi)血嗜酸粒細(xì)胞計數(shù)≥600/mm3(0.6×109/L)的患者。

    (5)現(xiàn)患有活動性肺結(jié)核。

    (6)有危及生命的肺栓塞、或α1-抗胰蛋白酶缺乏、或囊性纖維化的病人。

    (7)曾進(jìn)行肺切除術(shù)的患者。

    (8)妊娠、哺乳或有懷孕可能的婦女。

    1.6 分組干預(yù)

    試驗組:常規(guī)COPD 藥物治療,口服百令膠囊,每日三次,每次6 粒;連續(xù)使用52 周。百令膠囊:每粒裝0.5克,由杭州中美華東制藥有限公司生產(chǎn)。

    對照組:常規(guī)COPD 藥物治療,口服百令膠囊模擬劑,每日三次,每次6 粒;連續(xù)使用52周。模擬劑外觀、氣味與百令膠囊一樣,由杭州中美華東制藥有限公司生產(chǎn)及提供。

    為保證隨機(jī)雙盲法實施,對試驗用藥進(jìn)行包裝,并由專人核對,包裝過程有記錄。并使用統(tǒng)一標(biāo)簽,外觀一致。

    1.7 合并用藥與治療

    COPD 急性加重,可以統(tǒng)一按照GOLD 指南用藥治療,一般不超過2 周。

    1.8 樣本采集及分離

    在治療前(V1)和52 周停藥時(V6)用紫頭管(內(nèi)含EDTA 抗凝劑)采集患者靜脈血2 ml,室溫放置至血漿析出后1000×g離心10 分鐘后,取上層血漿,放-20 ℃保存,以備檢測。

    1.9 血液免疫學(xué)指標(biāo)檢測

    用 ELISA 方 法(DRG Instruments GmbH,Germany)檢測血漿中基質(zhì)金屬蛋白酶8(MMP8)、基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP9)、表面活性物質(zhì)蛋白-D(SPD)、去甲腎上腺素(NE)、白三烯B4(LTB4)、血清淀粉樣蛋白A(SAA)和蛋白聚糖4(PRG4)的水平。并用Meso Scale Discovery(MSD)電化學(xué)發(fā)光法檢測下列細(xì)胞因子:粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)、白介素1β(IL-1β)、白介素4(IL-4)、白介素6(IL-6)和白介素8(IL-8)。

    1.10 統(tǒng)計學(xué)分析

    使用SPSS 19.0 進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理。正態(tài)分布數(shù)據(jù)以進(jìn)行描述,非參數(shù)定量數(shù)據(jù)以中位數(shù)(四分位數(shù)間距)來進(jìn)行描述,兩組間非配對計量資料差異采用Mann-WhitneyU檢驗,配對計量資料差異采用Wilcoxon檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 患者的基本情況

    入組的患者中,男性85 例,女性4 例,年齡38~79歲,平均年齡(63.1±7.6)歲。對照組中男性41例,女性2 例,年齡41~79 歲,平均年齡(64.7±7.2)歲;試驗組中男性44 例,女性2 例,年齡38~77 歲,平均年齡(61.6±7.7)歲。試驗組與對照組在年齡和性別分布上沒有統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。

    2.2 治療前后兩組患者M(jìn)MP8、MMP9、SPD、NE、LTB4、PRG4和SAA水平的比較

    治療前,試驗組與對照組間MMP8、MMP9、SPD、NE、LTB4和SAA 水平無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05),但對照組的PRG4 水平高于試驗組[58.9(38.4,69.6)vs 46.6(28.3,58.0),Z=-2.123,P=0.034];治療后,試驗組與對照組間MMP8、MMP9、NE、LTB4、PRG4 和SAA 水平均沒有統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05),但試驗組SPD 水平高于對照組[7.9(5.6,18.1)vs 5.0(3.1,14.0),Z=-2.356,P=0.018]、如圖1所示。

    圖1 治療前后試驗組和對照組COPD患者各項生物標(biāo)記物水平比較

    與治療前相比,試驗組的MMP8[717.5(433.6,1366.1)ng/ml vs 384.2(198.3,717.5)ng/ml]和SAA[90.1(56.7,132.4)ng/ml vs 45.1(38.6,57.1)ng/ml]水平均有所下降,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=-3.428,P<0.05;Z=17.305,P<0.05),但在對照組中,MMP8 和SAA 在治療前后沒有統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。MMP9、SPD、NE、LTB4 和PRG4 在試驗組和對照組中,治療前后水平變化均沒有統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05),如表1所示。

    表1 治療前后試驗組和對照組COPD患者各項生物標(biāo)記物水平變化

    2.2 治療前后兩組患者細(xì)胞因子GM-CSF、IL-1β、IL-4、IL-6和IL-8水平的比較

    治療前及治療后,試驗組與對照組間GM-CSF、IL-1β、IL-4、IL-6 和IL-8 水平均沒有統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05),如圖2所示。

    圖2 治療前后試驗組和對照組COPD患者各項細(xì)胞因子水平比較

    治療后,試驗組和對照組的IL-8 均有所下降,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=-4.612,P=0.000 和Z=-3.027,P=0.002);試驗組GM-CSF 水平治療后有所上升,差異有統(tǒng)計學(xué)差異(Z=-2.715,P=0.007),對照組治療前后的水平?jīng)]有統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。IL-1β、IL-4和IL-6在試驗組和對照組中,治療前后水平變化沒有統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05),如表2所示。

    表2 治療前后試驗組和對照組COPD患者細(xì)胞因子水平變化

    3 討論

    COPD 的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,至今尚未完全闡明,而多種免疫調(diào)節(jié)失衡在COPD 的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。臨床研究發(fā)現(xiàn),約70%的COPD 患者存在某些反映系統(tǒng)性炎性反應(yīng)標(biāo)記物的異常,約16%的COPD 患者存在持續(xù)性系統(tǒng)性炎性反應(yīng)[21]。根據(jù)《慢性阻塞性肺疾病免疫調(diào)節(jié)治療專家共識》,中醫(yī)藥復(fù)方及蟲草制劑或可通過調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能、提高免疫細(xì)胞活性改善COPD 穩(wěn)定期患者生活質(zhì)量,減少急性加重[22]。

    本研究采用百令膠囊輔助治療穩(wěn)定期COPD 患者基于其抗炎、抗氧化和調(diào)節(jié)免疫的作用。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為,COPD 屬肺氣不宣,肺腎陰虛所致上炎虛火,而百令膠囊是發(fā)酵蟲草菌粉,其主要活性成分為D-甘露醇和蟲草酸,具有補(bǔ)肺益腎、滋陰化火、抗炎平喘、增強(qiáng)免疫力的功效。試驗組經(jīng)過百令膠囊輔助治療后,患者的MMP8和SAA水平均下降,但對照組中,治療前后MMP8 和SAA 水平?jīng)]有差異?;|(zhì)金屬蛋白酶(MMPS)是調(diào)節(jié)細(xì)胞基質(zhì)組成的主要酶類,是一種鋅依賴性內(nèi)肽酶,能夠切割一種或幾種細(xì)胞外基質(zhì)成分以及非基質(zhì)蛋白。MMPS 參與許多與COPD 相關(guān)的過程,包括生長因子、細(xì)胞因子和趨化因子活性調(diào)節(jié);炎癥細(xì)胞遷移;細(xì)胞外基質(zhì)更新及組織重塑。MMP8是一種存在于大多數(shù)哺乳動物結(jié)締組織中的膠原裂解酶,主要由中性粒細(xì)胞產(chǎn)生,儲存在細(xì)胞內(nèi)顆粒中,活化的MMP8可裂解天然蛋白如纖連蛋白、軟骨蛋白聚糖、絲氨酸蛋白酶抑制蛋白和多肽,與氣道損傷有關(guān)。此外,多項研究顯示,MMP8 與患者特應(yīng)性水平有關(guān)[23-25],本研究中,試驗組治療后的MMP8水平比治療前低,這意味著百令膠囊或能通過降低COPD 患者M(jìn)MP8 水平,降低COPD 患者特應(yīng)性引起急性發(fā)作的風(fēng)險,但需要進(jìn)一步研究。SAA 是一種急性相蛋白并與血漿高密度脂蛋白(HDL)結(jié)合,由肝細(xì)胞產(chǎn)生并分泌到血清中,當(dāng)機(jī)體發(fā)生感染或損傷時,可在4-6小時內(nèi)迅速升高,是反映氣道炎癥的重要指標(biāo)。本研究中,試驗組經(jīng)過治療后,SAA 的水平有所下降,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),但對照組在治療前后沒有統(tǒng)計學(xué)差異。MMP8和SAA 的水平變化提示百令膠囊能在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上調(diào)節(jié)COPD 患者免疫生物標(biāo)記物水平,從而減輕COPD患者的氣道炎癥。

    SPD 屬于鈣依賴性的膠原凝集素家族成員之一,主要在肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞或無纖毛細(xì)支氣管上皮細(xì)胞內(nèi)合成和分泌[26]。在COPD 患者中,由于炎癥和氣流受限,肺部的結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生了變化。由于炎癥和氣流受限導(dǎo)致肺部破壞,影響了SPD 的產(chǎn)生和功能。降低的SPD 水平可能導(dǎo)致肺泡表面張力增加,使肺泡更容易塌陷,增加呼吸困難和肺功能下降的風(fēng)險。研究發(fā)現(xiàn),治療后試驗組和對照組的SPD 均有所下降,雖然試驗組和對照組治療前后水平?jīng)]有統(tǒng)計學(xué)差異,但在治療后,試驗組的SPD水平高于對照組,說明在一定程度上,百令膠囊能減少或減緩SPD 的下降。PRG4(Proteoglycan 4)是一種蛋白質(zhì)聚糖復(fù)合物,也被稱為超大型蛋白質(zhì)4或潤滑蛋白。COPD 患者的氣道和肺組織可能出現(xiàn)PRG4 表達(dá)的減少。這種減少可能與氣道黏液清除能力下降、氣道阻塞和炎癥加重有關(guān)。在本研究中,對照組的PRG4 水平高于試驗組(P<0.05)。但治療后,試驗組和對照組間沒有統(tǒng)計學(xué)差異。試驗組和對照組治療前后的水平變化也沒有統(tǒng)計學(xué)差異。PRG4可能是COPD 嚴(yán)重程度的生物標(biāo)記物,與COPD 患者1 年的最大肺活量下降有關(guān)[27],但關(guān)于COPD 患者的PRG4水平目前了解有限,因為研究還在進(jìn)行中,尚未形成一致的結(jié)論。

    本研究中,無論是試驗組還是對照組,治療后患者的IL-8 水平均有所下降,IL-8 屬于與血小板因子4 有相似結(jié)構(gòu)的小細(xì)胞因子家族,由暴露于炎癥刺激(如IL-1 或腫瘤壞死因子)的吞噬細(xì)胞和間充質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生,并激活中性粒細(xì)胞,誘導(dǎo)趨化、胞吐和呼吸爆發(fā),是Th1 型免疫中的關(guān)鍵因子。劉笑然[28]等探討百令膠囊對穩(wěn)定期COPD 患者影響,結(jié)果發(fā)現(xiàn)患病組血清IL 8 的水平較對照組高,治療后IL-8水平明顯下降,與本文研究結(jié)果一致。促炎性細(xì)胞因子IL-6、IL-8、TNF-α 等促進(jìn)COPD 氣道炎癥的進(jìn)展,評估細(xì)胞因子水平變化,可評估COPD 的病情進(jìn)展、轉(zhuǎn)歸和藥效監(jiān)測。GM-CSF 是一種由多種細(xì)胞產(chǎn)生的蛋白質(zhì),包括T 淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞等。GM-CSF 的主要作用是促進(jìn)骨髓干細(xì)胞的分化和成熟,促進(jìn)粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的增生和分化。因此,GM-CSF 對于身體免疫防御具有重要的作用。但GM-CSF 的異常表達(dá)會導(dǎo)致過度的炎癥、疼痛和組織損傷,并促進(jìn)其他炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生[29]。GM-CSF 被認(rèn)為是哮喘和COPD 發(fā)病機(jī)制中的重要介質(zhì),GM-CSF 在COPD 患者的痰和支氣管黏膜中表達(dá)增加[30]。本研究中,試驗組的GMCSF 水平在治療后反而上升,與劉笑然[28]等人的研究結(jié)果相反,有可能是因為本研究入選的患者均處于穩(wěn)定期,GM-CSF 處于低水平狀態(tài),還沒達(dá)到過度表達(dá)的水平。

    綜上所述,百令膠囊輔助治療能改變COPD 患者免疫生物標(biāo)記物水平,在一定程度上減輕COPD患者氣道炎癥。我們需要進(jìn)一步提高對COPD 免疫發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識,發(fā)現(xiàn)新的免疫調(diào)節(jié)治療靶點。

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