四種非傳染性肝病的體檢人員肝臟相關血清學標志物的調查分析

黃宴萍，許平，羅雨田，汪周天，許瑞家，趙秋玲，周繼昌

作者單位：1深圳市薩米醫(yī)療中心（深圳市第四人民醫(yī)院）健康管理部，廣東 深圳518118；2深圳市寶安區(qū)疾病預防控制中心，廣東 深圳518101；3哥倫比亞大學公共衛(wèi)生學院，紐約10025；4中山大學公共衛(wèi)生學院，廣東 深圳518107

脂肪肝、肝囊腫和肝血管瘤是幾種常見的非傳染性肝臟疾病（以下簡稱“肝病”）。脂肪肝主要是由于多種原因引起的肝細胞內脂肪積聚過多導致，一般人群中患病率可高達34%。近年來脂肪肝發(fā)生率逐漸增加，且有低齡化趨勢［1］，若不及時進行有效治療可能進展為肝硬化或肝癌。部分脂肪肝病人還會合并其他肝疾病，如肝囊腫。肝囊腫是肝臟最常見的一種良性占位性病變，全球發(fā)病率為4.5%～7.0%［2］，且發(fā)病率隨年齡增長而升高。肝囊腫病情隨著瘤體變大逐漸發(fā)展，病人可出現(xiàn)腹脹、腹痛、腹水、納差等肝內占位性病變的癥狀，以及出血、鄰近器官損傷和感染癥狀，對病人生命質量產(chǎn)生不良影響。肝血管瘤是最常見的肝臟良性腫瘤，發(fā)病率為5%～7%［3］。瘤體小時可無明顯臨床癥狀，增大的肝血管瘤可導致惡心、嘔吐、腹部不適等癥狀［4］，一旦因外傷、高血壓等原因引起破裂會造成失血性休克、腹膜炎等，危及生命［5］。

肝病能對肝功能產(chǎn)生顯著影響，同時肝臟還是脂質代謝的重要器官，肝臟狀態(tài)與血脂代謝有密切聯(lián)系。目前，已有部分研究針對脂肪肝病人的肝功能和血脂指標展開探索，但關于肝囊腫和肝血管瘤病人肝功能和血脂的研究還較少。因此，本研究通過對8 938例體檢者進行肝臟超聲檢查、肝臟相關血清學標志物檢測，旨在探討體檢人群中肝臟相關血清學標志物對脂肪肝、肝囊腫、肝血管瘤、脂肪肝合并肝囊腫的意義，為這4種肝病病人的管理提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年9月至2020年8月在深圳市薩米醫(yī)療中心接受體檢的人群為對象。納入標準：（1）年齡≥18周歲；（2）均接受肝功能、血脂檢測和腹部彩超檢查；（3）對本研究充分知情同意。排除標準：（1）體檢資料不完整（如未做腹部彩超）；（2）孕婦或哺乳期婦女；（3）合并冠心病史、心臟支架植入術后、腦梗死、肝腫瘤、免疫球蛋白A腎病者；（4）病毒性肝炎病人和肝炎病毒攜帶者；（5）其他對肝功能和血脂指標有影響的疾?。谞钕俟δ芸哼M癥、甲狀腺功能減退癥、橋本甲狀腺炎、半年內有激素服用史）病人。本研究獲得深圳市薩米醫(yī)療中心倫理審查會審批（批號SSMC-2020-B2）。

1.2 方法 囑咐體檢對象體檢前禁食12 h。體檢對象均接受超聲檢查，超聲檢查采用GE公司B型超聲診斷儀，凸陣探頭頻率3.5 Hz，3種肝病的診斷參照相應專業(yè)標準。取病人空腹狀態(tài)下的靜脈血5 mL，立即送往檢驗科進行指標檢測。3 000×g離心10 min，分離血清后采用Cobas c702全自動生化分析儀（羅氏公司）檢測肝功能和血脂指標。

1.3 觀察指標 研究對象的基本情況包括：性別、年齡、身體質量指數(shù)（BMI）、收縮壓、舒張壓、脈搏和腰臀比。肝功能指標包括：總蛋白、白蛋白、球蛋白、白球比、總膽紅素、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）。血脂指標包括：三酰甘油、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇（HDLC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDLC）。

1.4 統(tǒng)計學方法 數(shù)據(jù)分析在SPSS 25.0中進行。采用Kolmogorov-Smirnov（K-S）方法進行正態(tài)分布檢驗，顯示計量資料均不服從正態(tài)分布，故計量資料以中位數(shù)（第25、75百分位數(shù)）［M（P25，P75）］表示。采用χ2檢驗比較男女肝病患病率差異；采用Mann-WhitneyU檢驗，將單一肝病組的觀察指標分別與對照組進行比較，脂肪肝合并肝囊腫組的觀察指標分別與脂肪肝組和肝囊腫組進行比較。所有的統(tǒng)計檢驗均為雙側檢驗，在脂肪肝組、肝囊腫組、肝血管瘤組分別與對照組比較時，以P＜0.017（0.05/3）視為差異有統(tǒng)計學意義；脂肪肝組、肝囊腫組分別與脂肪肝合并肝囊腫組比較時，以P＜0.025（0.05/2）視為差異有統(tǒng)計學意義；其余比較以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 研究對象基本概況 共納入8 938例體檢者為研究對象，根據(jù)肝膽B(tài)超結果，肝病可分為單一肝病和肝病合并癥。單一肝病包括脂肪肝、肝囊腫、肝血管瘤；肝病合并癥包括脂肪肝合并肝囊腫、脂肪肝合并肝血管瘤、肝囊腫合并肝血管瘤、脂肪肝合并肝囊腫合并肝血管瘤。男性4 986例，其中對照組2 674例、脂肪肝組1 763例、肝囊腫組204例、肝血管瘤組120例、肝病合并癥225例（其中脂肪肝合并肝囊腫組171例）；女性3 952例，對照組、脂肪肝組、肝囊腫組、肝血管瘤組、肝病合并癥人數(shù)分別為3 021、468、179、189、95例（其中脂肪肝合并肝囊腫組55例）。男性體檢者的年齡、BMI、收縮壓、舒張壓和腰臀比均高于女性，脈搏數(shù)低于女性（P＜0.001）。見表1。

2.2 四種非傳染性肝病患病率 在本研究的納入人群中，男性中脂肪肝患病率為35.4%、肝囊腫患病率為4.1%、肝血管瘤患病率為2.4%，脂肪肝合并肝囊腫患病率為3.4%（圖1A）；女性中脂肪肝、肝囊腫、肝血管瘤、脂肪肝合并肝囊腫患病率分別為11.8%、4.5%、4.8%、1.4%（圖1B）。男性脂肪肝患病率高于女性（χ2=650.94，P＜0.001），肝囊腫患病率差異無統(tǒng)計學意義（χ2=1.03，P=0.310），肝血管瘤患病率低于女性（χ2=37.73，P＜0.001），脂肪肝合并肝囊腫患病率高于女性（χ2=37.15，P＜0.001）。

2.3 男性四種非傳染性肝病組肝功能和血脂水平 在男性中，與對照組相比：脂肪肝組白蛋白、白球比、總膽紅素、HDLC降低，總蛋白、球蛋白、ALT、AST、三酰甘油、總膽固醇、LDLC升高（P＜0.05）；肝囊腫組總蛋白、白蛋白降低（P＜0.05）；肝血管瘤組白蛋白降低（P＜0.05），血脂指標與對照組均差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。與脂肪肝組相比：脂肪肝合并肝囊腫組總蛋白、白蛋白、ALT、AST、HDLC降低，白球比、三酰甘油升高（P＜0.05）。與肝囊腫組相比：脂肪肝合并肝囊腫組HDLC降低，總蛋白、球蛋白、白球比、ALT、AST、三酰甘油、總膽固醇升高（P＜0.05）。見表2。

表2 男性對照組和肝病組肝功能及血脂水平/［M（P25，P75）］

2.4 女性四種非傳染性肝病組肝功能和血脂水平 在女性中，與對照組相比：脂肪肝組白蛋白、白球比、總膽紅素、HDLC降低，球蛋白、ALT、AST、三酰甘油、總膽固醇、LDLC升高（P＜0.05）；肝囊腫組總蛋白、白蛋白降低，三酰甘油、總膽固醇、LDLC升高（P＜0.05）；肝血管瘤組肝功能和血脂指標與對照組的均差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。與脂肪肝組相比：脂肪肝合并肝囊腫組HDLC降低，白球比升高（P＜0.05）。與肝囊腫組相比：脂肪肝合并肝囊腫組HDLC降低，ALT、AST、三酰甘油升高（P＜0.05）。見表3。

3 討論

多項研究發(fā)現(xiàn)，脂肪肝病人的總膽固醇、三酰甘油、LDLC均高于對照組，而HDLC低于對照組［6-7］，本研究同樣觀察到這類病人的血脂代謝紊亂現(xiàn)象，這與肝內脂肪大量沉積，分解代謝血脂的能力下降有關［8-9］。脂質沉積同樣導致肝臟對于損傷因素及炎癥反應的抵抗能力下降，肝細胞出現(xiàn)腫脹、變性、壞死［10］，釋放更多AST、ALT入血［11-12］，故本研究也發(fā)現(xiàn)脂肪肝病人的ALT和AST明顯升高。同時，肝細胞損傷也致其白蛋白合成能力下降，血清白蛋白相應降低［13］。由于白蛋白可作為抗氧化劑降低氧化應激反應，白蛋白水平降低表明肝細胞更易暴露于氧化應激所致的肝損傷［14］；而此時對具有免疫調節(jié)和抗炎特性的球蛋白［15］需求增加，一定程度上可解釋本研究所發(fā)現(xiàn)的脂肪肝病人血液中白蛋白降低、球蛋白水平升高和白球比比值升高的現(xiàn)象。在脂肪肝患病率方面，本研究發(fā)現(xiàn)男性遠遠高于女性，來自西安［16］和烏魯木齊［17］的體檢人群中也發(fā)現(xiàn)類似的現(xiàn)象。一方面可能與體檢人群中男性的年齡略高于女性有關；另一方面，男性和女性脂代謝存在一定的差異，雌激素能促進脂肪動員，抑制脂肪儲存，加速脂肪代謝，減少脂肪在肝內的沉積［18］，從而使女性脂肪肝患病率比男性低。

在本研究中未發(fā)現(xiàn)肝囊腫患病率有性別差異。肝囊腫病人總蛋白和白蛋白水平下降，提示肝臟的合成功能受到影響；男性病人中血脂指標改變不顯著，但女性病人中存在三酰甘油、總膽固醇和LDLC水平明顯升高，這表明肝囊腫病人血脂水平會發(fā)生性別相關的改變。目前對于肝囊腫和肝功能及血脂相關性的研究還較少，相關機制尚待進一步研究。

對于肝血管瘤，本研究結果表明女性肝血管瘤的患病率是男性的兩倍，其他研究也表明肝血管瘤在女性中更高發(fā)，男女患病率比率為1∶2～1∶5［19］。根據(jù)臨床觀察，肝血管瘤更常見于年輕成年女性，且在暴露于外源性雌激素、孕激素、避孕藥或激素替代療法的女性中肝血管瘤瘤體顯著增加［20］，因此有研究者認為造成肝血管瘤發(fā)病性別差異的原因在于男女激素水平的區(qū)別，雌激素在肝血管瘤的發(fā)病機制中可能起重要作用。盡管女性中肝血管瘤患病率比男性高，但肝功能和血脂指標未見明顯改變，反而是男性病人中部分肝功能指標與對照組存在差異，提示更應關注男性肝血管瘤病人肝功能指標水平。

雖然本研究發(fā)現(xiàn)四種非傳染性肝病的肝功能指標發(fā)生改變，除肝血管瘤外，血脂指標也與對照組存在差異，但與肝血管瘤和肝囊腫相比，脂肪肝所影響的具體肝功能和血脂指標數(shù)量更多，與對照組的差異也更明顯。究其原因，可能是脂肪肝更廣泛地損害大量肝細胞，而肝囊腫和肝血管瘤常造成局灶性損害。

脂肪肝和肝囊腫的發(fā)病之間可能存在相互關系，可能一種肝病的存在會加劇另一種肝病的發(fā)生和進展，對肝功能和血脂的影響也更加復雜。本研究中，脂肪肝合并肝囊腫病人肝功能受影響程度高于單純肝囊腫病人，血脂受影響程度高于單純脂肪肝和單純肝囊腫病人。

本研究通過對體檢人群四種非傳染性肝病的肝功能和血脂指標進行分析，發(fā)現(xiàn)在單純的脂肪肝、脂肪肝合并肝囊腫中，肝功能和血脂指標的變化均比在單純的肝囊腫或肝血管瘤中顯著，證明這些指標對反映前兩種肝病的情況更為理想。