Neuritin相關信號通路及功能的研究進展

張 玲,虎義平,王慶文

神經(jīng)蛋白(Neuritin)是一種神經(jīng)營養(yǎng)因子,又稱為候選可塑性相關基因15(candidate plasticity-related genes 15,CPG15),是一種低分泌蛋白,通過候選可塑性相關基因(candidate plasticity-related genes,CPG)錨定在神經(jīng)元表面,在發(fā)育和成熟的神經(jīng)元表面表達[1]。Neuritin最初是Nedivi在大鼠齒狀回中識別參與活動依賴突觸可塑性的基因時發(fā)現(xiàn)[2]。1996年,Nedivi在篩選CPG庫中可能有助于新皮層可塑性的基因時,發(fā)現(xiàn)了6個在成人視覺皮層區(qū)域對光的反應中被誘導的基因,將其中一個基因命名為CPG15[3]。1997年,Naeve等[1]對CPG15進行研究,發(fā)現(xiàn)其表達產(chǎn)物可調(diào)節(jié)神經(jīng)元突起的生長,將其命名為Neuritin。人類Neuritin基因位于染色體6P25.3,全長2 072堿基對,表達產(chǎn)物含有142個氨基酸。N末端的27個氨基酸,作為分泌信號肽發(fā)揮作用;C末端的27個氨基酸,作為GPI發(fā)揮錨定作用,余氨基酸認為是神經(jīng)肽的核心[1]。Neuritin表達膜結合性和可溶性兩種形式的蛋白,膜結合性Neuritin以GPI錨定在細胞質(zhì)膜上,顯示出非細胞自主功能[4]。Fujino等[5]報道在人和小鼠中均發(fā)現(xiàn)了Neuritin 2。Neuritin 2和Neuritin具有相似的基因序列及相似的時空表達模式。由這些基因編碼的兩種異構體(Neuritin 和Neuritin 2)可形成異源二聚體。Neuritin和Neuritin2存在差異表達,其中Neuritin mRNA在腦和肝臟中含量最多, Neuritin 2 mRNA在眼和腦中含量最多。由于Neuritin 2的發(fā)現(xiàn),一些研究人員將該基因編碼的蛋白質(zhì)稱為Neuritin 2。目前,Neuritin 2的功能和調(diào)節(jié)是否與Neuritin不同,有待進一步研究[5]。Neuritin在神經(jīng)系統(tǒng)之外的多種組織中表達。相關研究使用克隆技術多組織基因板對16個正常成人組織Neuritin的表達進行了分析,結果顯示,Neuritin mRNA在人的大腦組織中高表達,與人大腦組織中高表達的Neuritin mRNA水平相比,人的肝臟、心臟、肺、骨骼肌、胸腺、胰腺、胎盤組織中的Neuritin mRNA表達較高;在小腸、脾臟、睪丸、卵巢組織中的Neuritin mRNA表達較低,而在腎臟、結腸、前列腺及白細胞中未檢測到Neuritin mRNA表達[6]?，F(xiàn)綜述Neuritin相關信號通路及其在神經(jīng)系統(tǒng)、腫瘤、免疫調(diào)節(jié)方面的作用。

1 與Neuritin調(diào)節(jié)相關的信號通路及受體

Neuritin是一種重要的神經(jīng)營養(yǎng)素,可調(diào)節(jié)神經(jīng)發(fā)育、突觸可塑性和神經(jīng)元存活。近年來發(fā)現(xiàn)其在腫瘤發(fā)生和免疫調(diào)節(jié)等發(fā)揮一定作用,闡明其下游分子信號轉導對Neuritin在神經(jīng)、腫瘤、免疫等疾病中的潛在治療應用具有重要意義。Fujino等[7]研究突觸活動導致Neuritin轉錄激活的途徑中發(fā)現(xiàn),Neuritin是一個由多個信號轉導途徑、啟動子元件和轉錄因子調(diào)控的即刻早期基因(immediate-early gene,IEG),與突觸可塑性密切相關。腦缺血后星形膠質(zhì)細胞中神經(jīng)元特異性蛋白Neuritin的表達顯著增加,Neuritin以可溶性形式從受缺血刺激的星形膠質(zhì)細胞中分泌,可能通過黏附在神經(jīng)元表面,促進神經(jīng)元突起生長的保護和恢復。星形膠質(zhì)細胞中Neuritin表達上調(diào)可能通過絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)、磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylin-ositol-3-kinase,PI3K)和上游的酪氨酸激酶(tyrosine kinase,TrkA)信號通路及環(huán)磷腺苷效應元件結合蛋白(cAMP-response element binding protein,CREB)轉錄因子的磷酸化激活。星形細胞分泌的Neuritin蛋白可能與神經(jīng)元中的腦特異性血管生成抑制因子1相關蛋白2(brain-specific angiogenesis inhibitor 1-associated protein 2,BAIAP2)和富含亮氨酸的重復序列和含纖連蛋白Ⅲ型結構域的蛋白2(leucine-rich repeat and fibronectin type Ⅲ domain-containing protein 2,LRFN2)相互作用,介導細胞內(nèi)信號,調(diào)節(jié)神經(jīng)元細胞下游基因如GTP酶激活蛋白20(GTPase-activating proteins 20,GAP20)、GTP酶激活蛋白22(GTPase-activating proteins 22,GAP22)、GTP酶激活蛋白29(GTPase-activating proteins 29,GAP29)和E1A結合蛋白p400(E1A binding protein p400,EP400)表達,從而促進神經(jīng)元突起生長和抑制神經(jīng)元損傷[8]。大鼠小腦顆粒神經(jīng)元暴露于Neuritin后,可誘導蛋白激酶B(protein kinase B,AKT)、細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases,ERK)和哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)磷酸化,促進神經(jīng)元發(fā)育,其機制可能與激活胰島素受體信號通路有關[9]。

Zhang等[10]研究顯示,糖尿病小鼠海馬內(nèi)Neuritin高表達,抑制星形膠質(zhì)細胞系U-118MG中的Janus激酶2(Janus kinase 2,JAK2)/信號轉導和轉錄激活因子3(signal transducer and activator of transcription 3,STAT3)信號通路,從而抑制星形膠質(zhì)細胞增生并改善糖尿病認知功能障礙、神經(jīng)元損傷和突觸可塑性。N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)型谷氨酸受體(N-methyl-D-aspartate-type glutamate receptor,NMDAR)激活,參與突觸強化和建立新突觸所需的多種細胞途徑[11-12],最終通過表達α-氨基-3-羥基-5-甲基-4異惡唑丙酸(AMPA)型谷氨酸受體(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid-type glutamate receptor,AMPAR)突觸插入實現(xiàn)[13-14]。Cantallops等[15]對非洲爪蟾視頂蓋神經(jīng)元的全細胞記錄表明,突觸后過表達Neuritin可促進突觸前視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞軸突投射的樹狀化,通過募集突觸功能性AMPA受體促進視網(wǎng)膜頂蓋突觸成熟,并維持已建立的突觸,缺少GPI錨的Neuritin表達未促進軸突喬木的生長。表明Neuritin通過NMDA型谷氨酸受體、AMPA型谷氨酸受體促進突觸成熟。相關研究顯示,Neuritin對突觸后密度蛋白95(postsynaptic density protein 95,PSD95)的招募是通過與AMPA受體的相互作用實現(xiàn)的,Neuritin通過AMPA受體募集PSD95促進興奮性突觸的穩(wěn)定和成熟,PSD95的招募反之又促進AMPA受體的進一步插入,產(chǎn)生結構穩(wěn)定且功能成熟的突觸。與其他分泌的細胞外突觸介質(zhì)分子不同,Neuritin以膜結合形式發(fā)揮作用,GPI膜錨定使其能與AMPA受體相互作用[16]。

Neuritin除了在神經(jīng)系統(tǒng)、腫瘤中發(fā)揮作用外,也參與了血管生成。有研究表明,隨著Neuritin表達量增加,星形細胞瘤微血管密度增加[17]。有研究顯示,缺氧情況下,Neuritin蛋白在上皮細胞中過表達[18]。Notch信號通路在血管形成的調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用,參與血管形成的多個步驟[19]。小鼠基因靶向研究表明,Notch1是發(fā)育性血管生成過程中發(fā)揮主要功能的Notch受體[20]。δ樣4(delta-like 4,DLL4)是第一個在小鼠發(fā)育過程中被表達的Notch配體[21]。Zhang等[22]研究顯示,Neuritin與Notch1信號通路密切相關,且為負調(diào)控因子,Neuritin可與Notch1信號配體的正調(diào)控因子神經(jīng)元化E3泛素蛋白連接酶1(neuralized E3 ubiquitin protein ligase 1,NEURL1)相互作用。Neuritin通過抑制NEURL1抑制Notch1信號通路,是Notch1信號通路的上游負調(diào)控因子。進一步研究表明,Neuritin可能通過調(diào)控DLL4/Notch通路表達促進血管生成[23],具體機制尚未明確。有研究使用酵母雙雜交篩選發(fā)現(xiàn)NEURL1通過促進Notch配體的內(nèi)吞激活Notch信號,免疫沉淀(immunoprecipitation,IP)分析確定了Neuritin和NEURL1存在相互作用,證實了Neuritin和NEURL1共同定位在SH-SY5Y細胞膜上。Neuritin顯著抑制NEURL1促進的Notch配體Jagged1(JAG1)內(nèi)吞,進而抑制Notch受體Notch胞內(nèi)結構域的激活,降低下游基因hairy和split-1增強子(hairy and enhancer of split-1,HES1)表達;Neuritin抑制Notch信號的作用被NEURL1改善,表明Neuritin是NEURL1的上游和負調(diào)節(jié)因子,通過與NEURL1的相互作用抑制Notch信號[22]。重組Neuritin恢復了Notch激活引起的神經(jīng)突起回縮。上述研究證實了Neuritin是NEURL1的上游和負調(diào)節(jié)因子,抑制Notch信號可促進神經(jīng)突起生長。這一機制將Neuritin與Notch信號聯(lián)系起來,為進一步研究Neuritin在神經(jīng)發(fā)育和神經(jīng)可塑性中的作用提供了有價值的線索。

MicroRNAs(miRNAs)是一種小的非編碼RNA,70%的已知miRNAs在哺乳動物大腦中表達,miRNAs參與神經(jīng)發(fā)育及存活的各方面,miRNAs失調(diào)導致各種神經(jīng)系統(tǒng)疾病。相關研究顯示,miR-204是Neuritin表達的負調(diào)節(jié)因子,抑制Neuritin蛋白質(zhì)表達,miR-204可激活半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3(cysteinyl aspartate specific proteinase 3,Caspase-3),增強雪旺細胞對氧化應激的敏感性并誘導其凋亡;因此,miR-204的低表達可減輕對Neuritin轉錄的抑制,提高雪旺細胞的抗凋亡能力,進而為受損神經(jīng)的修復創(chuàng)造適合的微環(huán)境[24]。有研究顯示,在氧化應激下Neuritin表達降低,過表達Neuritin可提高抗氧化超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)活性,降低環(huán)氧合酶2(cyclooxygenase 2,COX2)和氧化產(chǎn)物丙二醛(malonaldehyde,MDA)表達,提示其在緩解神經(jīng)細胞氧化應激中的作用和潛在機制,結果表明,核因子E2相關因子2(nuclear factor-erythroid 2-related factor 2,Nrf2)/血紅素氧合酶1(heme oxygenase-1,HO-1)抗氧化途徑參與了Neuritin介導的氧化應激緩解[25]。Neuritin至今發(fā)現(xiàn)有二十余年,關于它的功能有大量的研究,但關于作用的信號通路及可能的受體或可能被激活的路徑較少,仍需進一步深入研究,了解Neuritin及其在神經(jīng)退行性疾病和腫瘤等疾病中可能的治療作用。

2 Neuritin在神經(jīng)系統(tǒng)中的作用

Neuritin最早在神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)現(xiàn),大量研究報道其在神經(jīng)系統(tǒng)方面發(fā)揮作用,Neuritin可抑制神經(jīng)元凋亡、促進突觸發(fā)育和成熟及神經(jīng)元遷移等。提示Neuritin可能是神經(jīng)系統(tǒng)疾病的潛在治療靶點。

2.1 Neuritin抑制神經(jīng)元凋亡

Zhang等[26]研究顯示,Neuritin主要通過改善腦水腫程度、減輕血腦屏障破壞和降低神經(jīng)元凋亡,減輕蛛網(wǎng)膜下腔出血病人早期腦損傷,進而在蛛網(wǎng)膜下腔出血中發(fā)揮神經(jīng)保護作用,初步探討了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激(endoplasmic reticulum stress,ERS)在神經(jīng)細胞凋亡通路中的作用。ERS通路是一類凋亡通路,可激活腦缺血損傷的神經(jīng)元,在神經(jīng)凋亡中發(fā)揮抑制作用。進一步研究顯示,Neuritin抑制神經(jīng)元凋亡可能是通過ERS通路介導的[27],但具體的作用機制需進一步深入研究。有研究表明,Neuritin通過減少腦損傷和水腫、抑制神經(jīng)元死亡、增加神經(jīng)元連接,改善腦出血小鼠的神經(jīng)功能缺損[28]。有研究顯示,Neuritin通過抑制特定神經(jīng)母細胞亞群中的凋亡,在哺乳動物前腦形態(tài)發(fā)生過程中調(diào)節(jié)大腦大小和形狀[29]。有研究顯示,Neuritin通過促進體外自噬流量減輕氧-葡萄糖剝奪/復氧(oxygen-glucose deprivation/reoxygenation,OGD/R)誘導的神經(jīng)元損傷,從而發(fā)揮神經(jīng)保護作用[30]。Neuritin抑制神經(jīng)元損傷后Caspase-3激活,進而減少神經(jīng)元細胞凋亡[31]。有研究表明,Neuritin可下調(diào)半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-8(cysteinyl aspartate specific proteinase 8,Caspase-8)表達水平,Caspase-8可能介導ESR反應進而抑制神經(jīng)元凋亡[32]。

2.2 Neuritin 促進突觸發(fā)育和成熟

Neuritin通過促進神經(jīng)突生長和突觸成熟,在神經(jīng)發(fā)育和再生中發(fā)揮關鍵作用。Cantallops等[15]通過對非洲爪蟾視頂蓋神經(jīng)元的全細胞記錄表明,Neuritin的突觸后過表達促進了突觸前視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞軸突投射的樹狀化,并通過募集突觸的功能性AMPA受體促進視網(wǎng)膜頂蓋突觸成熟,并維持已建立的突觸。研究突觸活動導致Neuritin轉錄激活的途徑發(fā)現(xiàn),Neuritin是一個由多個信號轉導途徑、啟動子元件和轉錄因子調(diào)控的即刻早期基因(immediate-early gene,IEG),且與突觸可塑性密切相關[7]。Fujino等[33]通過Neuritin基因敲除(Neuritin KO)小鼠模型,結果顯示,Neuritin KO小鼠模型中興奮性突觸的形成和成熟延遲,提出Neurutin具有穩(wěn)定樹突棘上新生突觸的作用。突觸后致密區(qū)蛋白95(post synaptic density 95,PSD95)是一種在突觸部位聚集和穩(wěn)定谷氨酸受體的支架蛋白[34],PSD95的募集依賴于突觸活動[35]。有研究顯示,Neuritin對PSD95的招募是通過與AMPA受體的相互作用實現(xiàn)的,Neuritin通過AMPA受體募集PSD95促進興奮性突觸的穩(wěn)定和成熟,PSD95的招募反之又促進AMPA受體的進一步插入,從而產(chǎn)生結構穩(wěn)定、功能成熟的突觸。與其他分泌的細胞外突觸介質(zhì)分子不同,Neuritin以膜結合形式發(fā)揮作用,其GPI膜錨定使其能與AMPA受體相互作用[16]。Klussmann等[36]研究顯示,Neuritin通過增加突觸上AMPA受體數(shù)量,發(fā)揮促進視頂蓋突觸成熟的作用。Neuritin參與腦發(fā)育過程中的突觸可塑性,這一過程依賴神經(jīng)元遷移。有研究分析Neuritin表達,結果顯示,Neuritin在遷移永生化神經(jīng)元(GN11細胞)小鼠模型中高表達,在非遷移神經(jīng)元小鼠模型(GT1-7細胞)中不表達;當Neuritin過表達時,GN11細胞遷移增強,當Neuritin沉默時,GN11細胞遷移減弱,證實了Neuritin可促進神經(jīng)元細胞遷移,促進突觸發(fā)育[37]。

2.3 Neuritin在神經(jīng)系統(tǒng)中的其他作用

糖尿病中樞神經(jīng)病變是糖尿病的嚴重并發(fā)癥,以認知功能障礙、神經(jīng)化學和結構障礙為主,2型糖尿病病人有較高的認知功能障礙風險,存在短期記憶和執(zhí)行功能缺陷[38]。JAK2/STAT3信號通路已成為星形膠質(zhì)細胞反應性的中央調(diào)節(jié)因子,并在調(diào)節(jié)突觸可塑性、反應性膠質(zhì)細胞增生和認知功能障礙的動物模型中發(fā)揮關鍵作用[39]。星形膠質(zhì)細胞可調(diào)節(jié)神經(jīng)元興奮性、突觸可塑性和活動,并在學習和記憶等認知功能中發(fā)揮關鍵作用。星形膠質(zhì)細胞調(diào)控認為是信息和記憶形成的細胞基質(zhì)加工焦點[40]。星形膠質(zhì)細胞激活誘導的膠質(zhì)細胞增生引起海馬神經(jīng)元損傷,導致認知功能障礙[41]。有研究表明,Neuritin過表達可抑制2型糖尿病小鼠海馬內(nèi)激活的JAK2/STAT3信號通路,而JAK2/STAT3信號通路抑制U-118MG細胞內(nèi)脂多糖誘導的膠質(zhì)細胞增生,顯著改善認知功能障礙、海馬神經(jīng)元損傷和突觸可塑性退化[10]。在骨髓中Neuritin過表達對2型糖尿病小鼠周圍神經(jīng)病變影響的研究發(fā)現(xiàn),骨髓中Neuritin過表達可改善高血糖,預防糖尿病周圍神經(jīng)病變,保護坐骨神經(jīng)超微結構和表皮內(nèi)神經(jīng)纖維密度,促進坐骨神經(jīng)施萬細胞增殖和髓鞘再生。Neuritin在體外通過基質(zhì)細胞衍生因子-1α(stromal-derived factor-1 alpha,SDF-1α)/c-x-c趨化因子受體4(C-X-C chemokine receptor type 4,CXCR4)-PI3K/AKT信號通路改善骨髓間充質(zhì)干細胞遷移,進而改善骨髓的局部神經(jīng)病變[42]。Neuritin過表達轉基因小鼠表現(xiàn)為海馬中DNA修復因子聚[二磷酸腺苷(ADP)-核糖]聚合酶1的降解減少,表明海馬細胞凋亡率降低,且在短暫性全腦缺血后第一周期存活的海馬神經(jīng)元數(shù)量更多,Neuritin過表達小鼠表現(xiàn)為再生標志物神經(jīng)絲蛋白(neurofilament protein 200,NF-200)、突觸素和生長相關蛋白-43(growth associated protein 43,GAP-43)表達增加,空間學習和記憶恢復改善,結果表明,轉基因小鼠腦缺血后神經(jīng)恢復的時間窗提前,提示Neuritin可作為改善腦缺血損傷預后的新型治療策略[43]。小鼠中Neuritin的敲除可加速視神經(jīng)損傷后視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞丟失和視網(wǎng)膜變性[44]。腺病毒相關介導的Neuritin過表達延遲視神經(jīng)損傷后視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞凋亡,損傷軸突再生,維持視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞功能[45]。玻璃體內(nèi)注射重組Neuritin作為基因治療,可減輕視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞凋亡并促進視神經(jīng)擠壓后視神經(jīng)軸突再生。有研究采用rAAV2(病毒編號)介導的Neuritin過表達載體(AAV2-Neuritin)通過玻璃體內(nèi)注射治療視神經(jīng)擠壓,結果表明,AAV2-Neuritin主要轉染到視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞中,Neuritin過表達顯著減少了視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞凋亡,促進了視神經(jīng)再生和視覺功能恢復[46]。

3 Neuritin在腫瘤中的作用

Neuritin可在多種組織中表達。有研究通過人類癌癥轉錄組數(shù)據(jù)庫--癌癥基因組圖譜(The Cancer Genome Atlas,TCGA)分析了31種人類癌癥中的Neuritin表達水平,結果表明,Neuritin在子宮內(nèi)膜癌、肺腺癌、膀胱尿路上皮癌、乳腺浸潤癌、結腸腺癌、直腸腺癌、宮頸鱗狀細胞癌和宮頸腺癌、多形性膠質(zhì)母細胞瘤、嫌色性腎細胞癌、腎乳頭狀腎細胞癌、低級膠質(zhì)瘤、卵巢漿液性囊腺癌中顯著上調(diào),在淋巴腫瘤彌漫性大B細胞淋巴瘤中下調(diào),對12種人類癌癥的生存分析,Neuritin 可能在抑制腫瘤生長或發(fā)育中發(fā)揮重要作用[6]。提示Neuritin可能作為這些癌癥的生物標志物和治療靶點。相關研究建立病人來源癌癥/病人來源癌癥異種移植(patient-derived cancer/patient-derived cancer xenograft,PDC/PDCX)模型,表明Neuritin可促進體外和體內(nèi)腎細胞癌增殖,且Neuritin沉默下調(diào)CXCR4,CXCR4是與Neuritin共表達的基因,Neuritin與CXCR4共同在腎細胞癌(renal cell carcinoma,RCC)中表現(xiàn)出腫瘤促進作用,確定Neuritin是腎細胞癌的不良預后生物標志物[47]。Yuan等[48]研究顯示,胃癌組織中Neuritin表達高于癌旁正常組織。

相關研究顯示,涉及細胞周期、DNA損傷修復(DNA damage repair,DDR)、Wnt、轉化生長因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)和核因子κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB)途徑的基因中存在異常的DNA甲基化[49-50]。DDR途徑維持著細胞遺傳物質(zhì)的穩(wěn)定,DDR途徑缺陷時,可增加細胞癌變的風險。多項研究表明,PI3K-AKT-mTOR、NF-κB和Wnt通路參與了DDR[9,51]。相關研究顯示,Neuritin參與PI3K-AKT-mTOR通路[52]。有研究顯示,Neuritin抑制食管癌細胞增殖、遷移和侵襲、集落形成,并誘導食管癌細胞凋亡和G1/S期停滯;Neuritin在人類食管鱗狀細胞癌中經(jīng)常發(fā)生DNA甲基化,且Neuritin的表達受啟動子區(qū)甲基化的調(diào)節(jié),進一步研究顯示,Neuritin甲基化激活了食管癌細胞中的PI3K-AKT-mTOR信號,Neuritin甲基化是聯(lián)合PI3K和ATR抑制劑的協(xié)同致死治療的新型預后標志[53]。

4 Neuritin與自身免疫性疾病的關系

以往Neuritin的研究多關于神經(jīng)系統(tǒng)、腫瘤等,近年來發(fā)現(xiàn)其在自身免疫性疾病中也發(fā)揮著一定的作用。自身免疫性疾病是以機體自身反應性T、B細胞過度活化,進而產(chǎn)生大量自身抗體,通過自身免疫反應,破壞和損傷自身組織或細胞成分,引起機體多器官、多系統(tǒng)損傷為主要特征的慢性炎癥性疾病[54]。調(diào)節(jié)性T細胞(regulatory T cells,Tregs)在自身免疫性疾病中的作用已成為研究的熱點。相關研究認為,當Treg細胞異常時,其不能有效抑制自身反應性效應T細胞,引起效應T細胞與B細胞大量增殖或功能加強,導致自身免疫性相關抗體的分泌增多或針對自身抗原的相關細胞功能增強,最終導致相關器官或組織病理變化[55]。

有研究顯示,誘導和天然的Tregs可高表達Neuritin,Neuritin通過穩(wěn)定叉頭框蛋白P3(recombinant forkhead box P3,FOXP3)表達,并促進這些細胞的持久性維持Treg池,敲除Tregs中的Neuritin基因或抗Neuritin抗體治療可減輕Tregs依賴的結腸炎和實驗性自身免疫性腦炎的緩解[56]。有研究顯示,生發(fā)中心的濾泡調(diào)節(jié)性T細胞(Tfr)通過分泌Neuritin可抑制B細胞驅動的自身免疫和IgE介導的過敏性反應發(fā)展[57]。Neuritin缺乏是先前研究未認識到的過敏性和自身免疫性疾病發(fā)展的關鍵因素。再次證實Neuritin在自身免疫性疾病中的作用。

5 小結與展望

Neuritin是近年來發(fā)現(xiàn)的一種神經(jīng)營養(yǎng)因子,可抑制神經(jīng)元凋亡、促進突觸發(fā)育和成熟及神經(jīng)元遷移等,上述作用提示Neuritin可能是神經(jīng)系統(tǒng)疾病的潛在治療靶點。以往對Neuritin的研究主要集中在神經(jīng)系統(tǒng),但越來越多的研究表明,Neuritin在神經(jīng)系統(tǒng)以外的某些組織中也有表達。Neuritin在多種腫瘤組織中高表達,腫瘤細胞的生長依賴新生血管為其提供充分的血供及營養(yǎng)。Neuritin可增加微血管密度,促進體內(nèi)外血管新生,是一種潛在的促進腫瘤血管生長的因子,提示Neuritin可能作為癌癥的生物標志物和治療靶點。Neuritin可能在自身免疫性疾病中發(fā)揮抗炎作用,但具體的作用機制尚未明確。Neuritin的作用機制需進一步多中心、大樣本的隨機對照試驗,探索發(fā)現(xiàn)Neuritin更多特性,有助于開發(fā)新的臨床治療思路及手段,挖掘其在神經(jīng)系統(tǒng)、腫瘤、自身免疫性疾病和其他疾病的診療中的潛在價值。