新型冠狀病毒感染與心血管系統(tǒng)疾病的研究進展

毛威 李心怡

作者單位：310013浙江醫(yī)院（毛威）

310053浙江中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院（李心怡）

根據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，截至2023年2月21日，全球已累計報告超過7.57億例新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）感染確診病例，在2022年12月至2023年1月中旬的一個半月間，中國報告了8,700多萬例確診和78,000多例死亡病例［1］。COVID-19的大流行改變了全人類的生活，在感染COVID-19后，患者除了會出現(xiàn)最明顯的呼吸系統(tǒng)癥狀，部分患者也出現(xiàn)了較為顯著的心血管癥狀。事實上，COVID-19不僅可引起心肌炎等心臟并發(fā)癥，也會造成已經(jīng)患有心血管疾病的病人加重和失代償。

1 COVID-19可引起多種心血管疾病

COVID-19相關心肌損傷指的是新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）病原學檢測結果呈陽性合并心肌損傷標志物［心肌肌鈣蛋白I（cTnI）或心肌肌鈣蛋白T（cTnT）］高于正常上限第99百分位［2］，在臨床比較常見。據(jù)相關文獻報道，約有22.33%的COVID-19患者發(fā)生心肌損傷［3］，而在危重COVID-19肺炎患者中，該比例約為15%～27.8%［4］。COVID-19導致的急性心肌損傷主要發(fā)生在住院后3 d內(nèi)或2周后，與急性心肌炎發(fā)病時間窗吻合［5］，患者的臨床表現(xiàn)及嚴重程度個體差異較大，多數(shù)患者病情較輕，只有輕微的疲勞和胸悶感，經(jīng)過充分休息及抗病毒和對癥治療后即可好轉(zhuǎn)，嚴重的則會感到胸痛、呼吸困難、心慌、暈厥，甚至發(fā)生休克（如血壓降低、面色蒼白、皮膚濕冷、神志模糊等）、惡性心律失常、心源性死亡。

雖然COVID-19相關心肌損傷較為常見，但僅有部分患者被診斷為心肌炎。一項來自歐洲和美國的回顧性隊列研究顯示，每1,000例因COVID-19住院的患者中，僅有2.4例確診或可能合并急性心肌炎［6］。2023年發(fā)表的COVID-HEART研究則顯示肌鈣蛋白升高的COVID-19患者中心肌炎發(fā)生比例約為6.7%，并且研究人員利用心臟磁共振評估發(fā)現(xiàn)肌鈣蛋白升高的COVID-19患者在恢復早期（28 d內(nèi)）心室損傷和心肌瘢痕風險比兩組對照組（肌鈣蛋白升高的非COVID-19組和肌鈣蛋白正常的COVID-19組）均更高［7］。

SARS-CoV-2感染對心臟損害的嚴重程度與個體的體質(zhì)基礎密切相關。先前具有心血管疾?。òü跔顒用}疾病、心房顫動、心力衰竭、高血壓和糖尿病等）的患者更容易發(fā)生心肌損傷，而即便是輕微的心肌損傷，也與死亡風險顯著相關［8］。

新冠感染后遺癥（post-acute sequelae of sars-cov-2 infection，PASC）指COVID-19康復后出現(xiàn)或持續(xù)的一系列癥狀，通常持續(xù)4～12周或更長時間。包括具有可識別心血管疾病的患者和檢查結果正?；驘o法完全解釋癥狀的患者［9］。

對于感染前即患有心血管疾病或有高血壓、糖尿病、肥胖等危險因素的患者，不僅可能出現(xiàn)心肌炎等心臟并發(fā)癥，感染的嚴重程度也會增加，還可能導致慢性心臟疾病的加重和失代償——COVID-19導致的機體高凝狀態(tài)和炎癥反應可能導致急性心肌梗死和肺栓塞發(fā)生率的升高；合并心力衰竭者會增加再住院、機械通氣及死亡風險，心衰的急性發(fā)作又進一步導致COVID-19加重；心律失常也是感染SARS-CoV-2患者常見的合并癥，其中最常見的類型是心房顫動［10］。

在2023年1月國內(nèi)新冠大流行期間，作者接診了1例COVID-19合并間歇性三度房室傳導阻滯的95歲高齡女性患者，入院時患者血氧飽和度明顯降低，心動過緩，病情危重，經(jīng)過積極的抗感染治療和無導線起搏器植入，病情最終得到緩解。

2 SARS-CoV-2相關心血管并發(fā)癥的機制

SARS-CoV-2是單股正鏈RNA病毒，包含核衣殼、膜、包膜和刺突蛋白四種主要蛋白，具有快速突變和重組的強大能力，刺突蛋白由S1、S2兩種亞基構成，是病毒進入細胞的必需蛋白，S1亞基與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶-2（ACE2）受體偶聯(lián)，S2亞基則被跨膜絲氨酸蛋白酶-2（TMPRSS2）切割，病毒從而與細胞膜融合［11］。ACE2主要存在于肺部，是病毒的主要通道，也大量存在于內(nèi)皮細胞、心肌細胞和腸道上皮細胞等人體多個器官和組織中，病毒通過上述途徑入侵，導致包括心血管在內(nèi)的多器官損傷。因此，SARS-CoV-2感染并不能單純認為是呼吸系統(tǒng)的感染，而是一種全身性疾病，只是多數(shù)患者中呼吸系統(tǒng)感染癥狀較為突出［12］。

在感染急性期，病毒在體內(nèi)大量復制，免疫系統(tǒng)被激活，分泌大量細胞因子，激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)激活，諸多因子導致內(nèi)皮細胞的凋亡和焦亡，血管內(nèi)皮損傷，血栓形成；病毒入侵冠狀動脈內(nèi)皮細胞促進微血管損傷和血栓形成，引起心肌缺血。另一方面，對COVID-19患者的尸檢結果中發(fā)現(xiàn)，其心臟大小血管中廣泛的血栓形成，在這些血栓內(nèi)檢測到中性粒細胞活化的標志物，包括中性粒細胞-血小板聚集體、中性粒細胞簇、中性粒細胞細胞外陷阱（NET）形成的證據(jù)［13］，表明NET形成、血小板活化也參與了動脈血栓的形成。

除了病毒對心血管系統(tǒng)的直接損傷，一些間接因素也可加重心血管系統(tǒng)的負擔。炎癥反應引起的發(fā)熱也會導致心臟負荷增加，體溫每上升1℃，心率會增加12～18次/min；病毒感染呼吸系統(tǒng)引起嚴重的呼吸功能障礙，導致低氧血癥，心肌氧供不足，引起心肌損傷和心功能障礙；肺動脈血栓形成或肺栓塞可引起右心負荷增加；病毒侵犯其他臟器也可在一定程度上影響心血管系統(tǒng)；此外，一些COVID-19治療藥物也在一定程度上具有心血管副作用。

對于PASC，其機制尚不明確，目前有免疫失調(diào)、炎癥、代謝失衡、病毒持續(xù)存在、自主神經(jīng)失衡、線粒體功能障礙等多種潛在機制。

3 COVID-19相關心血管并發(fā)癥的治療進展

根據(jù)最新的國內(nèi)外專家共識，確診COVID-19后如出現(xiàn)心血管癥狀如胸痛、胸悶、呼吸困難、心悸、暈厥等，建議立即行心臟三聯(lián)檢查：心電圖、肌鈣蛋白及超聲心動圖；如果檢查結果異常，可進一步行心臟核磁共振檢查以明確是否發(fā)生心肌炎，并根據(jù)情況選擇相關檢查用于鑒別診斷，如冠狀動脈造影以排除急性冠脈綜合征，胸部CT增強排除肺栓塞等，診斷心肌炎的金標準是心內(nèi)膜下心肌活檢，但對于急性期患者一般并不推薦［9，14］。

對于COVID-19重癥高風險人群，感染早期使用Paxlovid、莫諾拉韋、阿茲夫定等抗病毒藥物十分重要，但對于SARS-CoV-2感染相關心肌損傷和心肌炎患者，是否需要抗病毒治療尚存爭議，一方面是因為缺乏證明治療效果的大型臨床研究，且目前認為心肌損傷主要是由免疫反應引起，另一方面，部分抗病毒藥物與心血管藥物存在藥物間反應。一項薈萃分析發(fā)現(xiàn)抗病毒藥阿扎那韋和洛匹那韋/利托那韋與一些心血管疾病治療藥物（如抗心律失常藥和抗凝劑）之間存在藥代動力學水平的潛在藥物相互作用，可能會導致心臟損傷或因QTc時間延長或出血導致的心臟驟停等不良臨床結局［15］；部分病例報告顯示抗病毒藥瑞德西韋可能存在竇性心動過緩、低血壓、QTc時間延長等潛在不良反應［16］；Paxlovid被禁止與降脂類藥物辛伐他汀、洛伐他汀，抗凝/抗血小板藥物利伐沙班、替格瑞洛，抗心絞痛藥雷諾嗪及胺碘酮、多非利特、氟卡尼、決奈達隆、普羅帕酮、奎尼丁等抗心律失常藥合用［17］。

本身有心血管疾病和危險因素的感染者，需格外注意，在感染后基本可沿用之前的治療方案，調(diào)查發(fā)現(xiàn)疫情的大環(huán)境下慢性心血管疾病的藥物治療效果下降［18］，可導致嚴重的心腦血管事件后果?；颊咴诟腥維ARS-CoV-2后，若出現(xiàn)心血管疾病病情波動，如血壓、心率變化等，應及時尋求醫(yī)生指導，尤其是急性心肌梗死或肺栓塞等心血管急危重癥的患者，應盡早就醫(yī)。發(fā)表在《Nature》雜志上的隊列研究發(fā)現(xiàn)，在感染SARS-CoV-2之后的1年里，20種心腦血管疾病的患病風險會顯著上升［19］，因此，對于存在高危因素的患者，在COVID-19康復后也應積極進行心腦血管問題檢測和疾病管理。

需要注意的是，RAAS抑制劑（包括ACEIs和ARB）是臨床上治療多種心血管疾病如高血壓、冠心病和心力衰竭的常用藥，曾有研究表明此類藥物可以上調(diào)ACE2機體內(nèi)的表達，從而可能增加SARS-CoV-2的感染風險和重癥率。但最新的研究結果顯示，使用RAAS抑制劑不會增加患者對SARS-CoV-2的易感性、重癥率和死亡率［20］，盲目的停藥反而會導致不良的后果。

4 結語

自新冠疫情以來，全世界研究者對COVID-19相關心血管疾病進行了大量的基礎機制分析和臨床研究，對于此類疾病有了較為全面的認識，然而疫情尚未完全結束，且病毒的不斷變異更是帶來許多挑戰(zhàn)，對于病毒感染的機制、疾病的預防、管理和康復仍有許多亟待解決的問題。此外，中醫(yī)藥在防治心血管疾病方面具有多靶點、多環(huán)節(jié)的作用，中西醫(yī)結合診療在我國疫情防控中起到了積極有效的作用，值得深入研究和推廣。