顱內(nèi)動(dòng)脈瘤的預(yù)防性篩查

王睿 廖可立 陳貴軍 余舟 羅永川 黃頌 張國(guó)樂(lè) 劉暢

顱內(nèi)動(dòng)脈瘤（intracranial aneurysm，IA）是一種常見的腦血管疾病。IA 分為未破裂顱內(nèi)動(dòng)脈瘤（unruptured intracranial aneurysm，UIA）和 破 裂 顱內(nèi)動(dòng)脈瘤。在普通人群中，IA 的患病率為2%～3%，其發(fā)病年齡多在50 歲左右，并且以女性居多[1-2]。IA 起病隱匿，一旦破裂，致殘率、死亡率較高，死亡率可高達(dá)50%[3]，因此IA 早期篩查、早期發(fā)現(xiàn)及預(yù)防性臨床干預(yù)極其重要。IA 診斷金標(biāo)準(zhǔn)是數(shù)字減影血管造影（digital subtraction angiography，DSA），但DSA 有創(chuàng)且有相關(guān)并發(fā)癥，不能作為簡(jiǎn)便的篩查工具。隨著生物檢測(cè)、影像學(xué)、介入等技術(shù)發(fā)展，針對(duì)IA 篩查有了進(jìn)一步進(jìn)展。篩查不僅可以發(fā)現(xiàn)IA，更能提前預(yù)防動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血（aneurysmal subarachnoid hemorrhage，ASAH），進(jìn)而改善預(yù)后。每年IA 出現(xiàn)破裂的患者不足1%[4]，因此沒(méi)必要在人群中進(jìn)行廣泛篩查。目前認(rèn)為，IA篩查需要結(jié)合其發(fā)病率、成本效益、社會(huì)因素等進(jìn)行綜合決策。對(duì)進(jìn)行篩查的人應(yīng)該詳盡告知其優(yōu)點(diǎn)和風(fēng)險(xiǎn)，以便他們能夠衡量各種情況后做出更明確的決定。本綜述從IA 篩查的高危人群、篩查風(fēng)險(xiǎn)和頻率、篩查方法及預(yù)防性臨床干預(yù)等方面進(jìn)行描述。

1 篩查的高危群體

1.1 家族性IA

1.1.1 至少有一個(gè)直系親屬患有UIA/ASAH 者 高達(dá)40%的患者受遺傳因素影響，而其余患者患病可能和基因與環(huán)境相互作用有關(guān)[5]。有研究顯示家族性IA 破裂的風(fēng)險(xiǎn)比非家族性IA 約高17 倍[6]，因此有IA/ASAH 家族史的患者是可能從篩查和預(yù)防IA 破裂治療中受益的最大群體。對(duì)于有2 個(gè)以上一級(jí)親屬患病者來(lái)說(shuō)，終身出現(xiàn)ASAH 的風(fēng)險(xiǎn)可能大于20%，對(duì)上述人群進(jìn)行篩查時(shí)，初次篩查發(fā)現(xiàn)UIA 的概率約為10%，間隔5 年后篩查，概率為5%～7%[7]。目前家族性動(dòng)脈瘤破裂的年齡和破裂時(shí)腫瘤的大小并沒(méi)有明確的參考值。雖然有研究表明家族性動(dòng)脈瘤患者出現(xiàn)破裂時(shí)的年齡比非家族性動(dòng)脈瘤要小，但被篩查出患有IA 患者的年齡不能用來(lái)區(qū)分IA 破裂的風(fēng)險(xiǎn)高低，并且家族成員中破裂的IA 大小不能用于指導(dǎo)家族性UIA 管理[3]。家族性動(dòng)脈瘤篩查時(shí)發(fā)現(xiàn)UIA 的高概率及ASAH 的高風(fēng)險(xiǎn)都表明，有2 個(gè)以上一級(jí)親屬患病者是進(jìn)行篩查的高風(fēng)險(xiǎn)人群。

對(duì)于只有1 個(gè)一級(jí)親屬患有ASAH 者群是否納入篩查對(duì)象目前沒(méi)有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，但有研究顯示只有1 個(gè)一級(jí)親屬患有ASAH 的人群發(fā)生ASAH 終身風(fēng)險(xiǎn)為3%～4%[8]。對(duì)于這些人進(jìn)行篩查具有成本效益，有利于預(yù)防動(dòng)脈瘤破裂，延長(zhǎng)患者高質(zhì)量的生活時(shí)間。

1.1.2 常染色體顯性遺傳多囊腎病（autosomal dominant polycystic kidney disease，ADPKD） ADPKD是一種常染色體顯性遺傳性疾病。多囊蛋白1（polycystic kidney protein，PKD）和PKD2 基因突變?cè)贏DPKD 患者IA 形成過(guò)程中至關(guān)重要。PKD1、PKD2 表達(dá)減少或缺失導(dǎo)致一氧化氮水平降低，使血管結(jié)構(gòu)和功能異常，從而促進(jìn)IA 形成。在ADPKD 患者中IA 的患病率為12.4%，并且患病率隨年齡增加而增加，60 歲以上患者的發(fā)病率高達(dá)23.3%[9]。有IA/ASAH 家族史的ADPKD 患者中UIA的患病率更高[10]。有研究發(fā)現(xiàn)患有ADPKD 合并IA的相對(duì)危險(xiǎn)度比有家族性動(dòng)脈瘤的患者還高[11]。高達(dá)6%的ADPKD 患者可能死于ASAH[4]。與沒(méi)有ADPKD 患者相比，ADPKD 患者發(fā)生ASAH 的年齡較小，女性居多，更容易合并較小的動(dòng)脈瘤，并且多位于大腦中動(dòng)脈、前交通動(dòng)脈。

1.2 罕見的遺傳性結(jié)締組織疾病

Ehlers-Danlos 綜合征（EDS）的病因是COL3A1基因突變引起IV 型膠原蛋白缺乏。各種形式的EDS 都可以合并IA，其中Ⅳ型最容易發(fā)生IA 破裂。EDS 合并IA 常見的部位是頸動(dòng)脈第4 段，破裂常發(fā)生于頸內(nèi)動(dòng)脈海綿竇瘺，而不是ASAH。Marfan綜合征是FBN1 基因突變所致。合并IA 多位于頸內(nèi)動(dòng)脈海綿竇段，該部位不容易破裂，常因動(dòng)脈瘤巨大產(chǎn)生占位效應(yīng)而引起臨床癥狀。Loeys-Dietz 綜合征（LDS）通過(guò)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β 基因突變導(dǎo)致的嚴(yán)重血管缺陷，極易發(fā)生動(dòng)脈瘤破裂出血或夾層。雖然這些疾病比較罕見，并發(fā)UIA 的患者更少，但這些結(jié)締組織病由于基因突變導(dǎo)致顱內(nèi)彈性動(dòng)脈血管壁變薄弱，從而促進(jìn)IA 形成，并且容易導(dǎo)致其破裂。因此也有一些專家表示可以對(duì)EDS Ⅳ型、Loeys-Dietz 綜合征等進(jìn)行篩查[12-13]。目前缺乏一致的篩查指南，通常根據(jù)患者的具體情況來(lái)決定。雖然還有一些遺傳性疾病與IA 有關(guān)，如彈性假黃色瘤、遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥，但發(fā)生率太低，并未太多研究證明這些疾病合并IA 的患病率高于普通人群，所以不建議納入篩查人群。

1.3 其他的潛在高危人群

多項(xiàng)研究表明，患者年齡、性別、吸煙、高血壓等因素也與IA 形成有關(guān)。并且有陽(yáng)性家族史合并吸煙或高血壓的患者占所有ASAH 患者的30%[1，3，14-15]。因此，目前建議35 歲以上的吸煙者或高血壓患者也應(yīng)進(jìn)行篩查。

2 篩查的風(fēng)險(xiǎn)和頻率

對(duì)高危人群進(jìn)行UIA 預(yù)防性篩查的目的是在UIA 破裂之前進(jìn)行預(yù)防性治療，從而增加篩查對(duì)象的優(yōu)質(zhì)生活年限，并且可以提高患者的治療效果，改善預(yù)后。盡管篩查有較多益處，同時(shí)也有風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)進(jìn)行篩查者應(yīng)該詳盡告知其優(yōu)點(diǎn)和風(fēng)險(xiǎn)，以便他們能夠衡量自身情況后做出更明確的決定。對(duì)于有嚴(yán)重合并癥或并發(fā)癥的患者風(fēng)險(xiǎn)太高，獲得的成本效益低，所以不建議進(jìn)行篩查。篩查前需要讓患者仔細(xì)了解篩查的缺點(diǎn)：（1）篩查時(shí)發(fā)現(xiàn)UIA 的概率和獲得收益不一致，甚至為零；（2）存在在篩查中發(fā)現(xiàn)的UIA，進(jìn)行預(yù)防性治療時(shí)發(fā)生并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)；（3）發(fā)現(xiàn)小的UIA 時(shí)仍太小而無(wú)法治療的風(fēng)險(xiǎn)，必須通過(guò)定期隨訪來(lái)跟蹤可能的增長(zhǎng)；（4）可能發(fā)現(xiàn)其他疾病及相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)；（5）篩查期間可能引起患者焦慮、抑郁等心理問(wèn)題；（6）通過(guò)反復(fù)篩查和對(duì)確定的UIA 進(jìn)行預(yù)防性治療后也并非能預(yù)防所有的ASAH 發(fā)生。最后由患者自己決定是否接受篩查，并且建議所有的病人停止吸煙并定期監(jiān)測(cè)血壓。

對(duì)于篩查的年齡、頻率、持續(xù)時(shí)間仍沒(méi)有統(tǒng)一的結(jié)論。有研究顯示，對(duì)于家族性IA（≥2 個(gè)受影響的一級(jí)親屬）在20～80 歲每5～7 年篩查1 次[16]。而對(duì)于只有1 個(gè)一級(jí)親屬患有ASAH 者，在每10 年1 個(gè)節(jié)段中，每2 年篩查1 次的效益優(yōu)于每5 年篩查一次[17]。對(duì)ADPKD 患者進(jìn)行UIA 的預(yù)防性篩查是有成本效益的，并且通常建議對(duì)30 歲以上的ADPKD 患者進(jìn)行篩查，每5 年1 次[18]?？傊谢颊哌M(jìn)行篩查的頻率越高越能增加健康效益，但費(fèi)用越也高。對(duì)于家族性動(dòng)脈瘤（≥1 個(gè)受影響的一級(jí)親屬或有遺傳性疾?。┗驔](méi)有家族史但≥35 歲吸煙者或高血壓患者，根據(jù)目前的數(shù)據(jù)，我們建議每5 年篩查一次獲得的成本效益較高。如果篩查對(duì)象在篩查中發(fā)現(xiàn)了UIA，其孩子也應(yīng)該接受篩查。

3 篩查的方法

3.1 影像學(xué)檢查

近年來(lái)，隨著神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，IA的檢出率逐漸提高。雖然DSA 檢查是診斷IA 的金標(biāo)準(zhǔn)，但這種檢查具有侵入性、可引起血管痙攣、損傷血管內(nèi)膜導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)、有輻射等特點(diǎn)導(dǎo)致不能作為常用篩查工具[19-20]。篩查中盡量選用無(wú)創(chuàng)成像技術(shù)，如CT 血管成像（CT angiography，CTA）、MR 血管成像（MR angiography，MRA）等可用于IA 的篩查和隨訪。

顱腦多普勒超聲（power Doppler ultrasonography，PD-US）可以測(cè)量顱內(nèi)管腔血流量，還可在整個(gè)心動(dòng)周期觀察IA 瘤壁的改變，但由于顱骨結(jié)構(gòu)會(huì)限制隔聲窗、分辨率容易受影響等缺點(diǎn)，不能將PD-US 作為IA 的常規(guī)篩查工具。對(duì)于直徑＞3 mm的動(dòng)脈瘤，MRA 檢查可作為篩查IA 的主要方法，與CTA 相比，其優(yōu)點(diǎn)是不需要注射造影劑，也沒(méi)有電離輻射，腎功能不全或有輻射暴露風(fēng)險(xiǎn)的患者可首選MRA 進(jìn)行篩查。三維時(shí)間飛越法磁共振血管成像（3D-TOF-MRA）技術(shù)是用于診斷顱內(nèi)血管病變的新技術(shù)。3D-TOF-MRA 不僅數(shù)據(jù)準(zhǔn)確可靠，并且在描述IA 形態(tài)、顯示瘤頸的寬度和血管的直徑等方面較好[21]。但是MRI 也有一定局限性，如噪音大、成像時(shí)可引起多種偽影，從而導(dǎo)致搏動(dòng)IA 的體積定量不準(zhǔn)等[22]。如果有MRA 的禁忌證，可以用CTA 代替。CTA 檢查對(duì)IA 診斷的特異度、敏感度和準(zhǔn)確性均非常高。四維CT 血管成像（4D-CTA）能夠在短時(shí)間和高分辨率狀態(tài)下觀察IA，并對(duì)其血流動(dòng)力學(xué)進(jìn)行評(píng)估，為選擇IA 的治療時(shí)機(jī)和方式提供參考信息[23]。并且4D-CTA 運(yùn)用動(dòng)態(tài)容積掃描模式，在一定程度上彌補(bǔ)普通CTA 在時(shí)間和分辨率上的缺陷，因此4D-CTA 較普通CTA 更安全、可靠、有更高的診斷價(jià)值。但對(duì)于＜3 mm 動(dòng)脈瘤，MRA 和CTA 檢查不能代替DSA，臨床上并不推薦單純以MRA 和CTA 檢查結(jié)果作為IA 治療決策的依據(jù)。

3.2 突變的基因

IA 發(fā)病機(jī)制的分子基礎(chǔ)仍是未知的，所以目前缺乏臨床驗(yàn)證的生物標(biāo)志物來(lái)有效篩查IA 患者。目前有幾種動(dòng)脈瘤形成和破裂風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的基因，包括ADPKD 的PKD1、PKD2、EDS Ⅳ型的COL3A1、NF-1 的神經(jīng)纖維蛋白、Marfan 綜合征的FBN1、LDS 的TGFβ 基因均可作為UIA 的預(yù)測(cè)基因[24-27]。迄今為止對(duì)IA 形成的研究中已經(jīng)確定的基因位點(diǎn)仍需要更大量的分析和研究。

4 預(yù)防性治療或定期隨訪

篩查降低了ASAH 的風(fēng)險(xiǎn)，但不能完全排除這種風(fēng)險(xiǎn)。所以針對(duì)篩查時(shí)發(fā)現(xiàn)UIA 需要評(píng)估是否進(jìn)行預(yù)防性治療，并且需要根據(jù)患者個(gè)體情況制訂具體治療方案。迄今為止，對(duì)于UIA 需要進(jìn)行預(yù)防性治療和治療方案的標(biāo)準(zhǔn)仍缺乏明確的指南。發(fā)現(xiàn)不能進(jìn)行預(yù)防性治療的UIA 需要定期隨訪，但隨訪的頻率、內(nèi)容和持續(xù)時(shí)間仍需進(jìn)一步的指導(dǎo)。初次篩查發(fā)現(xiàn)UIA 后應(yīng)每年1 次影像學(xué)檢查隨訪或在觀察到動(dòng)脈瘤無(wú)顯著變化且病情穩(wěn)定時(shí)改為每2 年1 次影像學(xué)檢查隨訪[4]。但若患者因年齡或相關(guān)合并癥/并發(fā)癥等因素導(dǎo)致IA 預(yù)防性臨床干預(yù)的風(fēng)險(xiǎn)極大，則需考慮停止影像學(xué)檢查隨訪[28]。

5 總結(jié)和展望

目前，將有陽(yáng)性家族史或沒(méi)有家族史但≥35 歲吸煙者或高血壓患者確定為IA 篩查的對(duì)象，這些人明顯可以從篩查中獲益。在進(jìn)行篩查之前，應(yīng)該詳盡告知患者篩查的利弊，使他們能做出更全面準(zhǔn)確的決定。目前首選CTA 或MRA 檢查進(jìn)行隨訪，但是目前尚無(wú)研究證明最佳的檢查。許多人接受了定期的篩查，卻從未出現(xiàn)過(guò)動(dòng)脈瘤或仍然出現(xiàn)ASAH。因此目前在高危人群中進(jìn)行篩查獲得的健康效益、成本效益是不確定的，此外，篩查的頻率、持續(xù)時(shí)間也沒(méi)有統(tǒng)一，這些問(wèn)題都有待更多的研究進(jìn)一步明確。目前針對(duì)UIA 的預(yù)防性治療風(fēng)險(xiǎn)較大，這也降低了篩查的益處。如果有新的治療來(lái)降低UIA 破裂的風(fēng)險(xiǎn)，可能從篩查中獲益的人群會(huì)大大增加。