2型糖尿病胰島素強(qiáng)化治療后小而密低密度脂蛋白的變化及臨床意義

周麗榮，閻勁松※，馬　艷，郭昆全，楊　坤

(湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬東風(fēng)醫(yī)院 a.內(nèi)分泌科，b.口腔科，湖北 十堰 442000)

2型糖尿病胰島素強(qiáng)化治療后小而密低密度脂蛋白的變化及臨床意義

周麗榮a，閻勁松a※，馬艷b，郭昆全a，楊坤a

(湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬東風(fēng)醫(yī)院 a.內(nèi)分泌科，b.口腔科，湖北 十堰 442000)

摘要：目的探討2型糖尿病(T2DM)胰島素強(qiáng)化治療后小而密低密度脂蛋白(sd-LDL)的變化及臨床意義。方法選擇2009年8月至2013年8月湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬東風(fēng)醫(yī)院收治的T2DM患者56例，行胰島素強(qiáng)化治療，持續(xù)皮下胰島素注射，諾和靈R筆芯，胰島素總劑量12~56 U/d。分別收集治療前與治療2周后患者的空腹血清樣本，檢測(cè)血清LDL-C、sd-LDL、極低密度脂蛋白1(VLDL1)、VLDL2水平，并檢測(cè)患者治療前后載脂蛋白和脂蛋白脂酶(LPL)水平。結(jié)果治療后患者空腹血糖和糖化血紅蛋白降低；三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、載脂蛋白 (apo) A-Ⅰ、apoC-Ⅲ、apoE以及apoB-48均顯著降低，LPL和高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)顯著升高，sd-LDL-C也顯著降低，與治療前相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；治療2周后患者血清乳糜微粒(CM)-TG、CM-C、VLDL1-TG、VLDL1-C、VLDL1-apoCⅢ、VLDL2-TG、VLDL2-C、VLDL2-apoCⅢ均顯著降低(P<0.01)。結(jié)論T2DM患者胰島素強(qiáng)化治療后能通過(guò)增加脂解作用降低TG和sd-LDL水平，從而避免動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)。

關(guān)鍵詞：2型糖尿??；胰島素強(qiáng)化治療；小而密低密度脂蛋白

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)是一種常見(jiàn)疾病，胰島素抵抗(insulin resistance,IR)是T2DM發(fā)病的機(jī)制之一。研究顯示[1]，T2DM會(huì)直接加速血脂異常，而對(duì)T2DM強(qiáng)化血糖控制能延遲微血管病變，因此研究胰島素如何影響T2DM患者脂質(zhì)代謝具有重要意義。三酰甘油(triglyceride,TG)、小而密低密度脂蛋白(small dense low-density lipoprotein,sd-LDL)顯著升高和高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C)降低等血脂異常是IR患者常見(jiàn)的表現(xiàn)，常見(jiàn)于T2DM、肥胖以及代謝綜合征患者[2-3]。其中,sd-LDL所引起心血管疾病的危險(xiǎn)性顯著高于低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)。Younis等[4]也證實(shí)，sd-LDL升高可以作為預(yù)測(cè)心血管事件的指標(biāo)之一。極低密度脂蛋白1(very low-density lipoprotein 1,VLDL1)是sd-LDL的前體物質(zhì)，當(dāng)胰島素產(chǎn)生了抵抗性后VLDL1優(yōu)先在肝臟中產(chǎn)生，這也證實(shí)了sd-LDL與IR的密切關(guān)系。近期亦有報(bào)道[5]，高血糖會(huì)刺激T2DM產(chǎn)生VLDL1，因此推測(cè)控制血糖能抑制VLDL1的分泌，進(jìn)而減少sd-LDL的產(chǎn)生。為了驗(yàn)證該猜想，本研究對(duì)胰島素強(qiáng)化治療后T2DM 患者血清VLDL1、sd-LDL 水平進(jìn)行檢測(cè)，探討胰島素對(duì)T2DM血脂的影響，以期為臨床治療提供一些借鑒，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料選擇2009年8月至2013年8月湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬東風(fēng)醫(yī)院收治的56例T2DM患者作為研究對(duì)象，所有患者均符合WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[6](1999年)，其中男31例、女25例，年齡31~77歲，平均(49±8)歲；患者均接受胰島素強(qiáng)化治療。所有患者曾接受過(guò)磺酰脲類藥物(格列苯脲>7.5 mg/d)，但糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin,HbA1c)>7.5%，且持續(xù)3個(gè)月以上。排除1型糖尿病患者以及自身免疫性疾病、腫瘤或肝、腎功能異常者。

1.2方法首先詳細(xì)了解患者病史，并于入院3~5 d后行胰島素強(qiáng)化治療：采用胰島素輸注泵(美敦力公司，091031)持續(xù)皮下胰島素注射，胰島素為諾和靈R筆芯(丹麥諾和諾德公司，300 U/支)。胰島素初始計(jì)量計(jì)算按照：0.44×體質(zhì)量(kg)=24 h總量，基礎(chǔ)量和餐前兩分別為24 h總量的1/2，餐前量分為3份，于餐前15 min注射，基礎(chǔ)量分4段給予；每日胰島素總劑量12~56 U/d，平均(26±6) U/d。每日注射后分別檢測(cè)血糖水平，根據(jù)血糖水平及時(shí)調(diào)整胰島素用量。15例伴有高膽固醇血癥患者曾經(jīng)接受他汀類藥物治療，在胰島素強(qiáng)化治療期間繼續(xù)口服他汀類藥物?；颊呔B續(xù)注射胰島素2周，治療期間控制飲食和堅(jiān)持運(yùn)動(dòng)治療，同時(shí)不服用相關(guān)口服降糖藥。

1.3檢測(cè)指標(biāo)和方法治療2周后取患者空腹血清樣本，血清sd-LDL水平采用沉淀法檢測(cè)。乳糜微粒(chylomicrons,CM)、VLDL1、VLDL2采用超速離心法分離脂蛋白脂酶(lipoprotein lipase,LPL)，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)；載脂蛋白(apolipoprotein ,apo)B-48、HbA1c采用酶免疫法檢測(cè)，apoA-Ⅰ、apoB、apoC-Ⅲ、apoE采用免疫比濁法檢測(cè)；空腹血糖和sd-LDL-C、LDL-C、HDL-C均采用常規(guī)生化法檢測(cè)。

2結(jié)果

2.1T2DM患者治療前后血清各指標(biāo)水平變化治療后患者空腹血糖、HbA1c、TG、LDL-C、LDL-C、apoA-Ⅰ、apoC-Ⅲ、apoE以及apoB-48均顯著降低，HDL-C、LPL顯著升高，sd-LDL-C 也顯著降低，與治療前相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見(jiàn)表1。

表1T2DM患者治療前后血清各指標(biāo)水平變化

時(shí)間空腹血糖(mmol/L)HbA1c(%)TG(mmol/L)LDL-C(mmol/L)HDL-C(mmol/L)apoA-Ⅰ(mmol/L)治療前207±1532.1±3.7159±21144±747±4131±16治療后127±1026.8±2.9123±19132±551±7119±14t34.1198.4379.30510.4204.3724.584P0.0000.0000.0000.0000.0000.000時(shí)間apoB(mmol/L)apoC-Ⅲ(mmol/L)apoE(mmol/L)apoB-48(mmol/L)LPL(mmol/L)sd-LDL-C(mmol/L)治療前114±58.7±0.64.8±0.76.1±0.832±443±5治療后113±75.7±0.54.2±0.64.6±0.537±734±3t1.26728.7444.87011.8984.93811.764P0.1040.0000.0000.0000.0000.000

T2DM：2型糖尿?。籋bA1c：糖化血紅蛋白；TG：三酰甘油；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；HDL-C:高密度脂蛋白膽固醇；apo：載脂蛋白；LPL：脂蛋白脂酶；sd-LDL-C：小而密低密度脂蛋白膽固醇

2.2T2DM患者治療前后脂蛋白的水平變化治療后，患者CM-TG、CM-C、VLDL1-TG、VLDL1-C、VLDL1-apoCⅢ、VLDL2-TG、VLDL2-C、VLDL2-apoCⅢ均顯著降低(P<0.01)，而VLDL1-apoB、VLDL2-apoB治療前后比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表2。

表2T2DM患者治療前后脂蛋白的

水平變化

時(shí)間CM-TGCM-CVLDL1-TGVLDL1-CVLDL1-apoB治療前23.3±3.76.4±0.928.4±3.59.4±2.316.4±1.8治療后15.4±2.15.1±0.721.1±2.78.5±1.616.3±1.7t13.8968.53212.3582.4040.302P0.0000.0000.0000.0090.382時(shí)間VLDL1-apoCⅢVLDL2-TGVLDL2-CVLDL2-apoBVLDL2-apoCⅢ治療前0.7±0.220.1±5.88.5±2.311.3±3.71.1±0.3治療后0.3±0.116.5±4.87.1±1.410.9±2.10.6±0.1t13.3873.5783.8910.70411.832P0.0000.0000.0000.2420.000

T2DM：2型糖尿??；CM：乳糜微粒；VLDL：極低密度脂蛋白；TG：三酰甘油；C：膽固醇；apoB：載脂蛋白B；apoCⅢ：載脂蛋白CⅢ

3討論

國(guó)外研究表明[7]，肝臟主要產(chǎn)生和分泌VLDL1和VLDL2兩種脂蛋白亞型，其中VLDL1對(duì)IR影響顯著，注射胰島素后能顯著抑制VLDL1的產(chǎn)生，而對(duì)VLDL2無(wú)明顯影響。Al-Shayji[8]研究發(fā)現(xiàn)，血糖、胰島素和非酯化脂肪酸一起參與調(diào)節(jié)VLDL1-TG產(chǎn)物的變化，提示高血糖本身是導(dǎo)致T2DM生成過(guò)量VLDL1的根本原因。Yazdandoust等[9]報(bào)道，VLDL1在肝臟中會(huì)優(yōu)先轉(zhuǎn)化為sd-LDL。上述研究均提示，胰島素強(qiáng)化治療會(huì)選擇性抑制VLDL1并阻止其進(jìn)一步生成sd-LDL。

本研究結(jié)果顯示，胰島素強(qiáng)化治療后VLDL1-TG和VLDL2-TG均顯著降低，但是對(duì)VLDL1-apoB和VLDL2-apoB無(wú)明顯影響。同時(shí)胰島素強(qiáng)化治療顯著降低CM-TG，但對(duì)apoB等脂蛋白無(wú)明顯影響，說(shuō)明胰島素治療主要刺激TG的水解而非作用于脂蛋白本身。血清LPL水平顯著升高則提示胰島素會(huì)刺激LPL的產(chǎn)生，進(jìn)而增強(qiáng)血清中分解脂肪的活性。此外，本研究結(jié)果還顯示，胰島素治療后apoC-Ⅲ在VLDL1和VLDL2中均有所降低，由于apoB無(wú)明顯變化，因此胰島素治療可以認(rèn)為是選擇性降低脂蛋白顆粒中apoC-Ⅲ的水平。李元昊等[10]也稱，apoC-Ⅲ主要抑制LPL的活性，因此缺乏apoC-Ⅲ的VLDL更容易被LPL所水解。上述證據(jù)表明，胰島素強(qiáng)化治療會(huì)抑制apoC-Ⅲ的生成；換言之，抑制apoC-Ⅲ產(chǎn)生會(huì)顯著改善IR。董泗芹等[11]在最近研究中提出，如吡格列酮等胰島素增敏劑會(huì)降低T2DM患者體內(nèi)apoC-Ⅲ的水平，并認(rèn)為這種變化取決于VLDL的分解代謝是否增加。根據(jù)上述研究認(rèn)為，胰島素強(qiáng)化治療會(huì)抑制apoC-Ⅲ生成和提高LPL水平促進(jìn)TG的水解。

血清TG水平與LDL顆粒大小、sd-LDL-C水平密切相關(guān)，是影響LDL顆粒大小的主要因素，研究表明[12]，LDL顆粒大小同時(shí)受空腹和餐后TG水平的調(diào)節(jié)，提示CM可能參與了脂質(zhì)和脂蛋白之間的轉(zhuǎn)換。本研究結(jié)果顯示，胰島素強(qiáng)化治療后LDL顆粒顯著增加， sd-LDL-C水平明顯降低，而其根本作用與降低血清TG水平有關(guān)。血清apoB-48是空腹?fàn)顟B(tài)乳糜粒殘余物的主要標(biāo)志物[13]，胰島素強(qiáng)化治療后apoB-48水平降低與sd-LDL-C降低密切相關(guān)，提示乳糜粒殘余物中TG水平增加與生成sd-LDL密切相關(guān)。本研究觀察到胰島素強(qiáng)化治療會(huì)顯著降低LDL-C水平，但是其具體作用機(jī)制尚不完全清楚，分析可能與胰島素激活LDL脂蛋白受體有關(guān)。胰島素治療后HDL-C升高和apoA-Ⅰ降低是本研究未設(shè)想到的，但是有報(bào)道稱[14]胰島素依賴型1糖尿病患者HDL-C和apoA-Ⅰ水平均較高，因此這種現(xiàn)象還需要進(jìn)行遠(yuǎn)期觀察。

綜上所述，T2DM患者胰島素強(qiáng)化治療后能通過(guò)增加脂解作用降低TG和sd-LDL水平，從而降低動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)。但是由于本研究樣本數(shù)量相對(duì)有限，因此需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量以證實(shí)本結(jié)論。

參考文獻(xiàn)

[1]陳璐,孫伯欣.糖化血紅蛋白與血脂檢測(cè)在2型糖尿病檢測(cè)中的臨床評(píng)價(jià)[J].中國(guó)老年學(xué)雜志,2013,33(19):4856-4857.

[2]Korosoglou G,Humpert PM,Ahrens J,etal.Left ventricular diastolic function in type 2 diabetes mellitus is associated with myocardial triglyceride content but not with impaired myocardial perfusion reserve[J].J Magn Reson Imaging，2012，35(4):804-811.

[3]Nimitphong H,Phongkitkarun S,Rattarasarn C,etal.Hepatic fat content is a determinant of postprandial triglyceride levels in type 2 diabetes mellitus patients with normal fasting triglyceride[J].Metabolism，2008，57(5):644-649.

[4]Younis NN,Soran H,Pemberton P,etal.Small dense LDL is more susceptible to glycation than more buoyant LDL in Type 2 diabe-tes[J].Clin Sci(Lond)，2013 ，124(5):343-349.

[5]Winkler K,Jacob S,Müller-Schewe T,etal.Ezetimibe alone and in combination lowers the concentration of small,dense low-density lipoproteins in type 2 diabetes mellitus[J].Atherosclerosis，2012，220(1):189-193.

[6]徐向進(jìn),潘長(zhǎng)玉,田慧,等.WHO及美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)在老年人群中應(yīng)用的分析和評(píng)估[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志,2002,18(5):357-361.

[7]Cano A,Ciaffoni F,Safwat GM,etal.Hepatic VLDL assembly is disturbed in a rat model of nonalcoholic fatty liver disease:is there a role for dietary coenzyme Q?[J].J Appl Physiol(1985)，2009，107(3):707-717.

[8]Al-Shayji IA,Caslake MJ,Gill JM.Effects of moderate exercise on VLDL 1 and intralipid kinetics in overweight/obese middle-aged men[J].Am J Physiol Endocrinol Metab，2012，302(3):E349-

355.

[9]Yazdandoust S,Parizadeh SM,Moohebati M,etal.Serum small dense low-density lipoprotein concentrations are elevated in patients with significant coronary artery stenosis and are related to features of the metabolic syndrome[J].Lipids， 2012，47(10):963-972.

[10]李元昊,龔仁蓉,山本真衣,等.激素敏感性脂肪酶基因C-60G多態(tài)性對(duì)高糖膳食誘導(dǎo)的健康青年血漿糖脂代謝指標(biāo)變化的影響[J].四川大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版,2011,42(3):335-339.

[11]董泗芹,董傳芳,孫志堅(jiān),等.吡格列酮改善胰島素抵抗大鼠腦組織Tau蛋白磷酸化水平[J].中華老年心腦血管病雜志,2012,14(2):199-202.

[12]Tachibana N,Iwaoka Y,Hirotsuka M,etal.Beta-conglycinin lowers very-low-density lipoprotein-triglyceride levels by increasing adiponectin and insulin sensitivity in rats[J].Biosci Biotechnol Biochem，2010，74(6):1250-1255.

[13]Hanada H,Mugii S,Okubo M,etal.Establishment of chemiluminescence enzyme immunoassay for apolipoprotein B-48 and its clinical applications for evaluation of impaired chylomicron remnant metabolism[J].Clin Chim Acta，2012，413(1/2):160-165.

[14]Niemi J,M?kinen VP,Heikkonen J,etal.Estimation of VLDL,IDL,LDL,HDL_2,apoA-Ⅰ,and apoB from the Friedewald inputs-apoB and IDL,but not LDL,are associated with mortality in type 1 diabetes[J].Ann Med,2009,41(6):451-461.

Study on Effect of Intensive Insulin Therapy on the Level of Small Dense Low-density Lipoprotein in Patient with Type 2 Diabetes Mellitus and Its Clinical Significance

ZHOULi-ronga,YANJin-songa，MAYanb,GUOKun-quana,YANGKuna.

(a.DepartmentofEndocrinology,b.DepartmentofStomatology,DongfengHospitalAffiliatedtoHubeiMedicalUniversity,Shiyan442000,China)

Abstract:ObjectiveTo explore the effect of intensive insulin therapy on the level of small dense low-density lipoprotein(sd-LDL) for type 2 diabetes mellitus patient.MethodsA total of 56 cases of type 2 diabetes mellitus(T2DM) admitted in Dongfeng Hospital Affiliated to Hubei Medical University from Aug.2009 to Aug.2013 were treated with intensive insulin therapy,which was continuous subcutaneous insulin injection with Novolin R refills,total daily dose of insulin was 12-56 U/d.Fasting serum samples were collected before and 2 weeks after the commencement of insulin therapy,serum levels of LDL-C,sd-LDL,very low-density lipoprotein 1(VLDL1),and VLDL2,as well as apolipoprotein(apo) and lipoprotein lipase were detected.ResultsAfter intensive insulin therapy,fasting blood glucose and glycosylated hemoglobin levels were significanthy decreased;levels of triglyceride(TG),LDL-C,apoA-Ⅰ,apoC-Ⅲ,apoE and apoB-48 were significantly decreased,while LPL levels increased significantly,sd-LDL-C levels decreased significantly,compared with those before treatment,the differences were statistically significant(P<0.01).After 2 weeks of treatment,serum levels of chylomicrons(CM)-TG,CM-C,VLDL1-TG,VLDL1-C,VLDL1-apoCⅢ,VLDL2-TG,VLDL2-C,VLDL2 and apoCⅢ were significantly decreased (P<0.01).ConclusionIntensive insulin therapy can decrease TG and sd-LDL levels by enhancing lipolysis,thereby reducing the risk of atherosclerosis.

Key words:Type 2 diabetes mellitus; Intensive insulin therapy; Small dense low-density lipoprotein

收稿日期：2014-11-10修回日期：2015-03-07編輯：伊姍

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.10.048

中圖分類號(hào)：R587

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)10-1858-03