4-氯乙酰乙酸乙酯的合成工藝研究★

秦 闖，張躍峰，張光明，陳永蓮，宋繼國，

（1.江蘇阿爾法藥業(yè)股份有限公司，江蘇 宿遷 223800；2.江蘇福瑞康泰藥業(yè)有限公司，江蘇 宿遷 223800）

0 引言

4-氯乙酰乙酸乙酯，常用于抗炎藥物第四代頭孢卡品酯側(cè)鏈、抗心腦血管藥物奧拉西坦、抗血脂藥物阿伐他汀類、抗痛風(fēng)藥物非布索坦藥物、降壓藥物氨氯地平、抗流感病毒阿比朵爾等藥物及保健食品左旋肉堿系列非常關(guān)鍵的中間體，也用于醫(yī)治艾滋病最新藥物魯特韋的關(guān)鍵中間體，目前因醫(yī)藥原料的短缺而帶來藥品價格上漲問題亟待決絕[1-3]。

目前國內(nèi)外合成4-氯乙酰乙酸乙酯的工藝路線主要有兩條：氯乙酸乙酯法和雙乙烯酮法，因氯乙酸乙酯法中使用到劇毒化合物氯化汞以及苯，在安全環(huán)保及生產(chǎn)成本上較高，僅適合實驗室小規(guī)模合成，不適合工業(yè)化生產(chǎn)；所以目前生產(chǎn)中多以雙乙烯酮法為主，但雙乙烯酮法也存有以下缺點:如果不加穩(wěn)定劑就會造成收率偏低，通常需要反復(fù)蒸餾，造成產(chǎn)品的大量分解，副產(chǎn)物增多，生產(chǎn)成本增加；加穩(wěn)定劑會造成生產(chǎn)成本上升，穩(wěn)定劑一般是分子篩、硅膠、其他中性鹽等，會產(chǎn)生固體廢棄物難以處理[4]。

因此，有必要對4-氯乙酰乙酸乙酯的制備工藝進(jìn)行深入研究，實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化，以緩解目前因醫(yī)藥原料的短缺而帶來藥品價格上漲，降低患者治療成本。

1 工藝研究進(jìn)展

目前，雙乙烯酮法合成4-氯乙酰乙酸甲酯的工藝包括氯化、酯化、脫溶、精餾4 個步驟[見反應(yīng)方程式（1）～式（2）]，工藝操作要點包括：反應(yīng)瓶攪拌速度

要均勻，氯氣導(dǎo)管要插入料液頁面以下，要配置水吸收裝置，吸收鹽酸溶液較純，可循環(huán)使用；通氯反應(yīng)使用流量計和計量裝置，通氯過程要緩慢并保持低溫，大生產(chǎn)理想溫度應(yīng)保持在-25～-15 ℃，同時控制好流量流速；氯化反應(yīng)后進(jìn)行酯化過程中，開始加入乙醇時一定要緩慢滴加，室溫反應(yīng)時間要達(dá)到12 h，可提高反應(yīng)純度；本反應(yīng)過程均是在無水條件下進(jìn)行，所以原料均不能含水，水洗后半成品要經(jīng)過干燥，保持無水蒸餾，蒸出的二氯甲烷溶液可重復(fù)使用，不影響反應(yīng)，蒸餾過程要保持溫度不超過100 ℃，產(chǎn)品在有水和高溫下不穩(wěn)定[1]。

在此基礎(chǔ)上，本文對影響反應(yīng)的關(guān)鍵因素氯化反應(yīng)與酯化反應(yīng)的關(guān)鍵工藝技術(shù)參數(shù)進(jìn)行了優(yōu)化，以提高產(chǎn)品的收率和純度。

2 實驗部分

2.1 儀器

1 000 mL 的四口燒瓶、鐵架臺、滴液漏斗、回流冷凝器、恒溫水浴鍋、旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀。

2.2 試劑

雙乙烯酮、二氯甲烷、無水硫酸銅、氯氣、乙醇、碳酸鈉。

2.3 實驗步驟

向1 000 mL 四口燒瓶內(nèi)加入雙乙烯酮150 g（84 mol/L），二氯甲烷450 g，無水硫酸銅0.5 g，攪拌降溫至-20 ℃以下，開始緩慢通氯，控溫-25～-15 ℃，通氯量1.05 mol，通氯結(jié)束，關(guān)閉冷凍機(jī)，攪拌1 h，自然升溫，-5 ℃以上時，緩慢滴加乙醇82 g，溫度隨著滴加升高，溫度越高反應(yīng)越劇烈，滴加乙醇一定要緩慢，體系至回流，滴加結(jié)束，室溫攪拌12 h 后，緩慢升溫至回流保溫反應(yīng)6 h。降溫至15～25 ℃，用15%碳酸鈉調(diào)節(jié)體系pH 為7～8，攪拌20 min，靜置20 min，分去水層，用二氯甲烷萃取一次，合并有機(jī)層，脫去二氯甲烷，得到4-氯乙酰乙酸乙酯粗品，純度96.53%，質(zhì)量290 g，粗品經(jīng)過精餾可得產(chǎn)品，純度98%以上，物質(zhì)的量收率95%以上。

2.4 反應(yīng)條件優(yōu)化

2.4.1 氯化反應(yīng)

2.4.1.1 氯氣用量的考量

首先選擇使用不同摩爾配比的通氯量進(jìn)行，其它反應(yīng)物投料量如下：雙乙烯酮150 g，二氯甲烷450 g，無水硫酸銅0.5 g，乙醇82 g，通氯的量分別是1.2、1.1、1.0、0.65 mol。

從表1 中可以看出，通氯在摩爾配比1∶1 的條件下收率和純度最好，分別是95.05%和96.37%。在其他通氯量配比條件下，反應(yīng)的收率和純度相差較大，反應(yīng)效果不好，因此在選定其他條件不變的情況下，通氯在摩爾配比1∶1 的條件最佳。

表1 不同通氯量的實驗反應(yīng)結(jié)果

2.4.1.2 滴加完乙醇后保溫時間考量

通氯量配比在摩爾比1∶1 條件下，其他反應(yīng)投料量及反應(yīng)條件如下：雙乙烯酮150 g，二氯甲烷450 g，無水硫酸銅0.5 g，乙醇82 g。

從表2 中可以看出，加完乙醇后保溫時間對收率和純度的影響較大，保溫12 h 的收率是95.97%，純度為96.52%，而保溫16 h，收率和純度并沒有明顯的升高，故選擇保溫12 h 為最佳反應(yīng)條件。

2.4.2 酯化反應(yīng)

2.4.2.1 不同催化劑的考量（催化劑的影響）

不同催化劑（硫酸酮、氯化銅、己內(nèi)酰胺）的篩選：催化劑使用量均為0.5 g，其他反應(yīng)投料量及反應(yīng)條件如下：雙乙烯酮150 g，二氯甲烷450 g，乙醇82 g，通氯量126.9 g。

從表3 中可以看出，使用催化劑硫酸酮的收率是94.23%，純度為96.48%，而使用其他催化劑明顯收率和純度較低，故選擇硫酸銅作為催化劑。

表3 不同催化劑實驗反應(yīng)結(jié)果

2.4.2.2 不同反應(yīng)溶劑的考量（溶劑的影響）

不同溶化劑（四氯化碳、氯仿、二氯甲烷）的篩選：溶劑使用量都為450 g，其他反應(yīng)投料量及反應(yīng)條件如下：雙乙烯酮150 g，二氯甲烷450 g，乙醇82 g，通氯量126.9 g，硫酸酮0.5 g。

從表4 中可以看出，3 種反應(yīng)溶劑的收率和純度基本一致，因二氯甲烷易得，毒性小，故采用二氯甲烷作為反應(yīng)溶劑。

表4 不同反應(yīng)溶劑的反應(yīng)結(jié)果

3 工藝設(shè)計分析

目前，已經(jīng)工業(yè)化的雙乙烯酮法生產(chǎn)中，普遍存在的副產(chǎn)物多、生產(chǎn)成本增大、收率低、產(chǎn)生固體廢棄物難以處理的問題，雖然連續(xù)流反應(yīng)器中合成4-氯乙酰乙酸乙酯的方法，能有效解決上述問題，但其工藝中氯化反應(yīng)和酯化反應(yīng)仍是在兩個反應(yīng)器中進(jìn)行反應(yīng)，這在一定程度上限制了生產(chǎn)的效率，酯化反應(yīng)未在微通道反應(yīng)中進(jìn)行，造成反應(yīng)時間長，反應(yīng)物混合不充分，溫度不易控制，從而導(dǎo)致了副反應(yīng)發(fā)生較多[5]。

近年來發(fā)展起來的微通道反應(yīng)技術(shù)在原料藥生產(chǎn)領(lǐng)域得到了廣泛應(yīng)用，采用微通道技術(shù)制備4-氯乙酰乙酸乙酯的工藝過程:將雙乙烯酮和二氯甲烷按照體積比2～3.6∶1 在雙乙烯酮罐進(jìn)行混合,混合后按照10～25 mL/min 的流速從微通道反應(yīng)器的第1 反應(yīng)模塊進(jìn)料，同時從微通道反應(yīng)器的第1 反應(yīng)模塊通入氯氣進(jìn)行氯化反應(yīng),控制氯氣壓力為0.25～0.3 MPa、流速為1 500～7 500 mL/min,控制反應(yīng)溫度-18～3 ℃，氟氣直接從第1 反應(yīng)模塊進(jìn)料,氣體參與反應(yīng)相比干滴體接觸面積大，反應(yīng)更充分，效率更高；從第4 反應(yīng)模塊出來的氯化反應(yīng)液進(jìn)入第5 反應(yīng)模塊時，向第5 模塊通入無水乙醇進(jìn)行配化反應(yīng),控制無水乙醇流速為6～10 mL/min,反應(yīng)溫度為40～70 ℃，在微通道中反應(yīng)物瞬間均勻混合,高效傳熱,使得溫度更容易控制，反應(yīng)時間更短，副反應(yīng)少[4]。

4 研究結(jié)論

本工藝起始物為雙乙烯酮，通氯，然后加乙醇，所以主要兩步反應(yīng)，第一步氯化，第二步酯化，實驗就此開展，通過摸索本工藝關(guān)鍵通氯量（通氯計量本實驗控制難點）以及加乙醇后保溫時間，最終確定了工藝最佳反應(yīng)條件。

通過對4-氯乙酰乙酸乙酯的合成工藝路線進(jìn)行分析,對雙乙烯酮法影響反應(yīng)的關(guān)鍵因素進(jìn)行了論述，在此基礎(chǔ)上對氯化反應(yīng)的氯氣用量與反應(yīng)時間、酯化反應(yīng)的催化劑選擇與溶劑等關(guān)鍵影響因素進(jìn)行了篩選與工藝優(yōu)化，研究結(jié)果表明：

氯化反應(yīng)的通氯在摩爾配比1∶1 的條件下收率和純度最好，分別是95.05%和96.37%，在其他通氯量配比條件下，反應(yīng)的收率和純度相差較大，反應(yīng)效果不好；

酯化反應(yīng)保溫12 h 收率為95.97%，純度為96.52%，繼續(xù)增加時間收率和純度并沒有明顯影響，通過對不同催化劑的篩選，使用硫酸酮的收率及純度明顯好于其他催化劑；

反應(yīng)體系選擇四氯化碳、氯仿、二氯甲烷3 種溶劑對收率和純度幾乎無影響，考慮到二氯甲烷易得，毒性小，故采用二氯甲烷作為反應(yīng)溶劑。

通過對工藝過程中采用微通道反應(yīng)器與連續(xù)合成工藝的利弊進(jìn)行分析，認(rèn)為微通道中反應(yīng)物瞬間均勻混合,高效傳熱,使得溫度更容易控制，反應(yīng)時間更短，副反應(yīng)少，為實現(xiàn)工業(yè)化提供了借鑒。