結(jié)直腸癌的危險因素及篩查方法的新進展

朱云龍，王祥財

（1. 贛南醫(yī)學(xué)院第一臨床醫(yī)學(xué)院；2. 贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，江西 贛州 341000）

結(jié)直腸癌（Colorectal cancer，CRC）是消化系統(tǒng)常見的惡性腫瘤之一。全球CRC 發(fā)病率和死亡率逐年升高，2020 年超過188 萬例結(jié)直腸癌新增病例和91 萬例死亡病例，在所有惡性腫瘤中約占1/10，就國內(nèi)外總體而言，CRC 的發(fā)病率排名第3，但死亡率排名第2［1］。近年來，由于中國人民飲食習(xí)慣、生活方式的改變及老齡化社會的到來，CRC 在中國的癌癥中發(fā)病率居第2 位，死亡率居第5 位［2］。研究［3］發(fā)現(xiàn)，中國CRC 患者的5 年生存率在亞太國家中最低。隨著經(jīng)濟全球化發(fā)展，高壓的社會發(fā)展模式對健康起決定性作用。由于工作、生活方式逐漸發(fā)生變化，疾病的發(fā)生、發(fā)展也在隨之改變。因此，了解CRC 的危險因素、開展CRC 篩查工作對早期CRC 及癌前病變的早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療有重要的臨床價值，有效提高患者生存率及生活質(zhì)量，普及CRC的相關(guān)危險因素并提高CRC 篩查方法的檢出率是我們目前的首要目標。本文就CRC 新發(fā)現(xiàn)的相關(guān)危險因素及篩查方法等進行綜述。

1 CRC相關(guān)危險因素新進展

盡管CRC 的發(fā)病率普遍增加，但這種增加的原因仍不清楚，大多數(shù)CRC 病例來自癌前腺瘤和鋸齒狀息肉（Sessile serrated lesion，SSL）。目前認為，CRC 的發(fā)病是一個多因素、多步驟的復(fù)雜過程，國內(nèi)外對引起CRC 的高危因素仍未統(tǒng)一，但有一些新發(fā)現(xiàn)的相關(guān)危險因素已逐步進入大眾視野。我們可以通過控制這些相關(guān)危險因素，早期預(yù)防CRC 的發(fā)生。

1.1 腸道微生態(tài)近年來，有關(guān)腸道微生態(tài)和CRC 發(fā)生發(fā)展的相互作用一直是研究熱點。腸上皮細胞是腸道的第二道免疫屏障，每3～6 天完成一個更新周期。為了維持腸道穩(wěn)態(tài)，結(jié)腸上皮細胞被一層厚厚的內(nèi)外黏液層覆蓋，黏液層含有一些共生細菌（如擬桿菌門、費爾米菌門等）。這些微生物有助于宿主體內(nèi)許多組織的穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)，宿主及其微生物群是互惠共生的關(guān)系。然而，一旦這種互惠共生被破壞，就可能導(dǎo)致包括結(jié)腸炎和癌癥在內(nèi)的慢性疾病的發(fā)生發(fā)展［4］。越來越多的證據(jù)表明，人類的共生細菌是健康或病理狀況（包括癌癥）的重要決定因素［5］。腸道菌群紊亂可引起黏膜炎癥、腸道屏障功能損害，導(dǎo)致病菌黏附、入侵、釋放毒素，誘發(fā)細胞基因改變等，進而促進CRC 的發(fā)生發(fā)展。腸道細菌不但能直接黏附作用于腸道上皮細胞，其生成的代謝物質(zhì)也能夠?qū)RC 產(chǎn)生重要影響。有研究指出［6］，丁酸鹽能夠為腸道上皮細胞供能，對維護腸道菌群穩(wěn)態(tài)和腸上皮完整性有重要意義。但也有相關(guān)研究報道［7］，丁酸鹽可能會通過基因修飾增加腫瘤發(fā)生的易感性。為了弄清腸道菌群錯綜復(fù)雜的功能，需要更多研究來探究腸道菌群代謝產(chǎn)物和成分的作用機制，進而尋找更多與腸道菌群相關(guān)的有益物質(zhì)。

1.2 飲食隨著吸煙率持續(xù)降低，飲食因素正迅速成為可預(yù)防CRC 的主要原因，在我國，不良的飲食習(xí)慣和久坐不動的生活方式泛濫加劇了CRC 的發(fā)生。眾所周知，富含紅肉或加工肉制品及西方飲食顯著增加了CRC 發(fā)病風(fēng)險。而地中海飲食、能量限制飲食、素食飲食和生酮飲食（低碳水化合物飲食）對CRC 具有一定的預(yù)防和干預(yù)作用。在一項前瞻性調(diào)查研究中對參與者的飲食模式進行分析時發(fā)現(xiàn)，經(jīng)常食用推薦水平的魚（可能是通過接觸長鏈n-3 多不飽和脂肪酸）與降低CRC 風(fēng)險相關(guān)［8］。日本一項前瞻性隊列研究［9］表明，長期低碳水化合物飲食與增加CRC 發(fā)病風(fēng)險有關(guān)，可以通過食用植物脂肪降低CRC 發(fā)病風(fēng)險。我國飲食習(xí)慣多為紅肉、腌制臘肉、高糖高脂制品，這也使我國CRC 發(fā)病率居于世界前列，普及預(yù)防CRC 飲食（地中海飲食、生酮飲食）成為降低CRC 發(fā)病率的重要方法之一。因此，飲食干預(yù)可能在降低CRC 風(fēng)險方面發(fā)揮重要作用。

1.3 維生素濃度B 族維生素是參與人體代謝不可或缺的微量元素，具有調(diào)節(jié)單碳代謝的作用，對甲基化反應(yīng)、核苷酸合成、DNA 穩(wěn)定性和DNA 修復(fù)至關(guān)重要。一項研究［10］表明，維生素B6（OR=1.708，95%CI=1.063，2.744）、B9（葉酸）（OR=1.848，95%CI=1.137，3.002）、B12（OR=7.265，95%CI=3.245，16.268）在預(yù)防CRC 中有一定的作用。另一項病例對照研究［11］也得出相同的研究成果，B 族維生素濃度較低可能會增加CRC 的發(fā)病風(fēng)險。OLIAI ARAGHI S 等［12］開展了一項多中心、雙盲隨機安慰劑對照試驗研究，該研究隨訪6～9年，實驗組每天補充500 μg 維生素B12和400 μg 葉酸，安慰劑組僅接受每天補充維生素D315 μg，結(jié)果表明補充維生素B12可能會增加患結(jié)直腸癌的風(fēng)險，但無法確定這是由于葉酸或維生素B12的個體效應(yīng)，還是葉酸和維生素B12結(jié)合的相互作用效應(yīng)。關(guān)于B 族維生素是否與CRC 的發(fā)生發(fā)展具有相關(guān)性，仍需一些大型RCT研究進行驗證。維生素D在癌癥一級和二級預(yù)防中的潛在作用也是現(xiàn)階段的研究熱點。有研究表明［13］，維生素D 濃度與降低CRC 的發(fā)病風(fēng)險有關(guān)。研究［14］發(fā)現(xiàn)，較高的維生素D 攝入量與降低早發(fā)性CRC 的風(fēng)險顯著相關(guān)。另一項隨機對照研究［15］發(fā)現(xiàn)，每天補充2 000 IU 維生素D 也與降低CRC 的風(fēng)險相關(guān)。維生素濃度是現(xiàn)階段CRC 危險因素研究的熱點，探究維生素濃度與CRC 的相關(guān)性可以起到預(yù)防或治療CRC的作用。

1.4 肥胖在世界范圍內(nèi)，由肥胖引起的癌癥負擔(dān)（以人口歸因分數(shù)表示）在男性中為11.9%，在女性中為13.1%［16］，因此肥胖與CRC 之間的關(guān)聯(lián)越來越受到重視。體重指數(shù)（Body mass index， BMI）與男性CRC 患病風(fēng)險的關(guān)系更密切，男性BMI 每增加4.8 kg·m-2患CRC 的風(fēng)險增加22%［反方差加權(quán)（Inverse variance weighting, IVW）OR=1.16，95%CI=1.07，1.26］。在女性中，BMI 與CRC 患病風(fēng)險無較強的關(guān)聯(lián)性，可能與激素（雌激素）保護作用相關(guān)［17-19］。女性脂肪貯存多集中于外周，因此，腰臀比（Waist-hip ratio， WHR）更能體現(xiàn)女性脂肪體積，與男性患CRC 的風(fēng)險（IVWOR=0.81，1.36）相比，女性患CRC 風(fēng)險（IVWOR=1.25，95%CI=1.08，1.43）更高，表明腰臀比的增高更能體現(xiàn)女性CRC 患病的風(fēng)險。由此可見，性別、肥胖均與CRC 的發(fā)病風(fēng)險相關(guān)，對于嚴重肥胖的人群應(yīng)及時行CRC 篩查并建議進行減重治療。

2 結(jié)直腸癌的篩查方法及新進展

在過去的30 年中，中國的CRC 發(fā)病率穩(wěn)步上升，并預(yù)測在不久的將來還會進一步上升［20］。為應(yīng)對這一健康問題，應(yīng)通過國家政策促進已知風(fēng)險因素的預(yù)防和管理、更加重視年輕人的CRC 預(yù)防及廣泛采用CRC 篩查。目前CRC 篩查方法分為侵入性和非侵入性檢查。非侵入性檢查包括直腸指檢、糞便檢查、血液檢查及放射學(xué)檢查。侵入性檢查主要為內(nèi)鏡檢查。目前多靶點糞便DNA 測試已成為國內(nèi)外研究的熱點。

2.1 非侵入性檢查CRC 篩查中理想非侵入性檢查的特性需具備以下幾點：（1）在代謝活躍的樣本環(huán)境中具有穩(wěn)定性、可重復(fù)性；（2）僅存在于患有CRC 的受試者中；（3）樣本中有足夠數(shù)量的可用標志物。

2.1.1 愈創(chuàng)木脂糞便隱血檢測（Guaiacol fecal occult blood test，gFOBT）及糞便潛血免疫化學(xué)檢測（Fecal immunochemical tests，F(xiàn)IT）糞便檢查是診斷胃腸道出血疾病特別是CRC 中應(yīng)用最廣泛的篩查方法，該檢查包括gFOBT 及FIT。在各種糞便隱血檢測方法中，gFOBT 被普遍使用，但該方法存在靈敏度及特異度低、假陰性率及假陽性率高、受環(huán)境因素影響（如飲食、藥物影響）大等缺點，因此可靠性低。而FIT 不需要飲食限制及藥物限制，與gFOBT 相比，F(xiàn)IT 與結(jié)腸鏡檢查的一致性指標更高［21］。近期一項診斷測試準確性研究CRC 篩查的多靶點FIT（Multi target FIT，MT-FIT）的臨床測試中顯示［22］，與FIT相比，MT-FIT增加了晚期腺瘤的檢出率，特異度從28.1%提高至37.8%（P=0.006），MT-FIT在檢測晚期腫瘤方面表現(xiàn)出更好的診斷準確性，但其檢測成本也隨之增加。

2.1.2 多靶點糞便DNA（MT-sDNA）測試該測試是食品藥品監(jiān)督管理局（Food and drug administration，F(xiàn)DA）批準的糞便測試，包括突變KRAS、P53、APC、甲基化BMP3、甲基化NDRG4、BAT-26、甲基化CNRIP1、甲基化SFRP2、甲基化VIM 和血紅蛋白FIT的測定［23］。與FIT 或僅結(jié)腸鏡檢查的患者相比，在MT-sDNA 患者中檢測到臨床相關(guān)的SSL（≥10 mm 的增生性息肉/傳統(tǒng)鋸齒狀腺瘤/無蒂鋸齒狀息肉）的頻率更高［24-26］，而我們知道大多數(shù)CRC 是來自于SSL。與單獨的結(jié)腸鏡檢查相比，MT-sDNA 檢測陽性后的結(jié)腸鏡檢查常與結(jié)直腸腫瘤相關(guān)［27］。一項多中心研究發(fā)現(xiàn)［28］，無論之前是否接受過結(jié)腸鏡檢，MT-sDNA 對任何結(jié)直腸腫瘤都具有較高的陽性檢出率（67%），且多位于右側(cè)結(jié)腸腫瘤，表明MTsDNA 在非侵入性檢查中檢出CRC 的潛在優(yōu)勢。甚至在相關(guān)研究中，MT-sDNA 對CRC 的檢測效能等同于侵入性檢查中的CT結(jié)腸造影［29］。因此，MT-sDNA成為現(xiàn)階段國內(nèi)外研究熱點，聯(lián)合多靶點并提高檢出率是目前MT-sDNA 的研究趨勢，多靶點的選擇及降低檢測費用是目前MT-sDNA的重要挑戰(zhàn)。

2.1.3 轉(zhuǎn)鐵蛋白（Transferrin，Tf）主要存在于血漿中，由嗜酸性粒細胞釋放，基本上不出現(xiàn)于健康人消化道中，所以只要在糞便中篩查到Tf 就可證實存在消化道出血。考慮到腸道腫瘤患者糞便中Tf 含量較正常人高，因此，Tf 能夠作為腫瘤標志物?？紤]到Tf 對胃腸道出血具有卓越的特異性，且糞便中Tf的穩(wěn)定性高于Hb，因此糞便轉(zhuǎn)鐵蛋白已被認為是早期發(fā)現(xiàn)CRC 的補充甚至更優(yōu)越的標志物［30］。有研究［31-32］表明，CRC 患者血清Tf 被認為是一種新的預(yù)后標志物及CRC 肝轉(zhuǎn)移患者總生存期的獨立預(yù)測指標。

2.1.4 腫瘤丙酮酸激酶M2 型（Tumor M2-pyruvate kinase，tM2-PK）腫瘤細胞表達丙酮酸激酶的二聚同工酶（tM2-PK），它是某些癌蛋白（RAS、HPV-16 E7 等）的直接靶標。有前瞻性研究［33］發(fā)現(xiàn)，tM2-PK檢測的敏感性為100%，特異性為68%，＞8 U·mL-1的截斷范圍可用于檢測糞便樣本中的腫瘤，表明tM2-PK 檢測可作為診斷CRC 的非侵入性檢測。然而，tM2-PK的一大缺點是它本身更像是炎癥而不是癌癥的指標，這導(dǎo)致無論其病因如何（CRC、IBD、腹瀉、憩室炎等），它在患有不同結(jié)直腸疾病的患者中都是陽性，且本篩查指標的成本也較gFOBT高，因此，M2-PK并不算是良好的CRC篩查指標。

2.1.5 CT結(jié)腸造影（CT colonography，CT-C）利用薄層CT 數(shù)據(jù)和專用軟件構(gòu)建結(jié)腸的二維和三維圖像，以供評估結(jié)腸疾病。CT-C 是一種侵入性檢查的替代方法，僅需較少的腸道準備，且具有評估結(jié)腸外結(jié)構(gòu)的潛在優(yōu)點。有數(shù)據(jù)表明CT-C 可能不需要完整的腸道準備［34-35］，因為即使采用全劑量腸道清潔方案，殘留的糞便也會妨礙CT-C的解讀。因此提議用造影劑對結(jié)腸液和糞便進行標記，作為導(dǎo)泄手段的替代方法，以幫助區(qū)分腫物和殘留物。即使大腸中仍有相對大量標記的糞便殘留物，也不會影響對CT-C 結(jié)果的解讀。CT-C 盡管是結(jié)腸鏡的一種非侵入性的替代方式，但該檢查仍不能取代結(jié)腸鏡檢的地位，且CT-C盡管在低劑量多排檢測技術(shù)下仍有輻射。

2.1.6 磁共振結(jié)腸造影（Magnetic resonance colonography，MR-C）該檢查方式與其他影像學(xué)檢查相比無電離輻射，更少出現(xiàn)并發(fā)癥，且對軟組織檢出靈敏度較高，不僅可以準確定位定性，還可針對術(shù)前分期予以診斷，對難以耐受結(jié)腸鏡檢查者具有重要意義?，F(xiàn)MR-C 已成為術(shù)前局部分期的重要手段，并且已證明對肝轉(zhuǎn)移的檢測優(yōu)于CT［36］。但考慮MR-C 的費用較高，甚至超過結(jié)腸鏡所需費用，暫時不適合作為CRC篩查。

2.2 侵入性檢查主要包括結(jié)腸鏡、超聲內(nèi)鏡、結(jié)腸膠囊內(nèi)鏡等。內(nèi)鏡檢查需要做好腸道準備，檢查時和檢查后可能會有不適感，且可能有較嚴重的不良事件發(fā)生及檢查費用較高，這導(dǎo)致受試者的參與率低，但內(nèi)鏡檢查具有高靈敏度、高特異度的優(yōu)點，常被用作非侵入性檢查后的進一步檢查。

2.2.1 結(jié)腸鏡可清晰地觀察結(jié)直腸的內(nèi)部構(gòu)造，并可對疑似病變進行病理學(xué)檢查，結(jié)腸鏡+病理檢測是目前診斷CRC 的金標準，具有高靈敏度和高特異度的優(yōu)點，當(dāng)非侵入性檢查呈陽性時可進一步接受結(jié)腸鏡檢查作定性診斷。盡管無痛腸鏡檢查已經(jīng)普及，但被檢查者仍會考慮麻醉風(fēng)險等拒絕結(jié)腸鏡檢查，且結(jié)腸鏡檢查畢竟是侵入性檢查，不可避免可能出現(xiàn)一些不良事件，如：輕微不良事件（腹痛、腹脹、腹瀉、惡心、便秘、便血等）及嚴重不良事件（穿孔0.05%、出血0.3%～6.1%、死亡0.007%～0.07%等）［37-38］。我國CRC 相關(guān)危險因素的受試者比例逐年增加，導(dǎo)致對結(jié)腸鏡檢查的需求增加，盡管結(jié)腸鏡檢查有諸多風(fēng)險，但其仍是CRC 篩查中進一步檢查的最主要手段。

2.2.2 結(jié)腸膠囊內(nèi)鏡（Colon capsule endoscopy，CCE）主要以吞食膠囊，利用腸道蠕動使之在消化道內(nèi)運動并進行圖像獲取，檢查者依靠體外的圖像記錄儀和影像系統(tǒng)，探查被檢查者的整體腸道情況，進而對該被檢者的病情作出診斷。CCE 是在篩查環(huán)境中檢測CRC 和息肉的一種安全有效的工具。準確性與結(jié)腸鏡檢查相當(dāng)，優(yōu)于CT 結(jié)腸造影，使CCE 成為CRC 篩查項目中結(jié)腸鏡檢查的良好替代方案［39］。CCE 較結(jié)腸鏡檢查更易被接受，顯著提高患者的依從性，但其在消化道內(nèi)的運動不受人為控制，可能會遺漏某些病灶，且該檢查不能做病理診斷，如需做病理診斷仍需使用結(jié)腸鏡檢查，并且該檢查價格昂貴，目前僅用于不能耐受結(jié)腸鏡檢查的高?；颊摺?/p>

2.2.3 超聲內(nèi)鏡（Endoscopic ultrasonography，EUS）目前超聲內(nèi)鏡主要用于胃腸道良惡性腫瘤病變的診斷與鑒別診斷，可以觀察CRC 浸潤腸壁的深度，明確病灶的大小以及鄰近淋巴結(jié)有無轉(zhuǎn)移，對CRC的T分期診斷具有顯著意義［40］。

3 總結(jié)

CRC 是最常見且最致命的腫瘤之一，其全球發(fā)病率和死亡率在未來幾十年可能仍會增加。隨著中國發(fā)展，國民的經(jīng)濟物質(zhì)基礎(chǔ)也逐漸提高，大眾飲食習(xí)慣的改變和久坐不動的生活方式增加了患CRC 的風(fēng)險。但生酮飲食等新的飲食習(xí)慣也逐漸步入大眾視野，民眾獲取預(yù)防科普疾病的途徑也逐漸增多，通過早期預(yù)防可以為自身獲得極大的收益，且還可以通過早期篩查顯著降低因CRC 死亡的風(fēng)險，因此我們迫切需要高檢出率且能讓大眾接受的篩查方法。目前我們有多種CRC 的篩查方法，侵入性檢查中仍以結(jié)腸鏡檢+病理診斷為金標準。非侵入性檢查中，常規(guī)檢查手段如FIT 及腫瘤標志物對CRC 的檢出率較低，新興檢查手段如MT-sDNA、CT-C 對CRC 均有較高的檢出率；與行CT-C 檢查相比，單純?nèi)〖S便行MT-sDNA 檢測具有便捷、低成本，篩查者體驗好等優(yōu)點。MT-sDNA 多個基因聯(lián)合檢測具有更高的靈敏度及特異度，檢測MT-sDNA 單基因或少量基因則成本低，這樣患者有更多選擇和獲益。