蒼附導(dǎo)痰湯聯(lián)合屈螺酮炔雌醇片（Ⅱ）治療多囊卵巢綜合征伴胰島素抵抗脾虛痰濕證30例

王 虹 ，蔣鑫芳，陳燕花，林 菁，連熙娜，王琳琳，劉美枝

（福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬第三人民醫(yī)院，福建 福州 350108）

多囊卵巢綜合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）是一種以月經(jīng)稀發(fā)、肥胖、胰島素抵抗（IR）、高雄激素血癥及黑棘皮病為主要臨床特征的內(nèi)分泌紊亂綜合征，排卵障礙與糖脂代謝異常并存，容易誘發(fā)2 型糖尿病、心血管疾病、高脂血癥、子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌等并發(fā)癥，嚴(yán)重影響育齡期女性的身心健康和生殖健康［1-2］。據(jù)流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)，PCOS 的發(fā)病率呈逐年上升的趨勢(shì)，約占5%～10%，PCOS 患者中有60%～80%存在IR［3］。近年來(lái)研究表明：IR是啟動(dòng)PCOS 病情發(fā)展的始動(dòng)環(huán)節(jié)，也是該病患者高雄激素水平和排卵障礙的關(guān)鍵因素，PCOS-IR 能夠通過(guò)多種分子機(jī)制影響患者的子宮內(nèi)膜容受性，進(jìn)而導(dǎo)致早期胚胎丟失，影響妊娠結(jié)局［4］。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)以改善原發(fā)癥狀、提高妊娠率和預(yù)防并發(fā)癥為主要治療手段，雖然能夠通過(guò)重建月經(jīng)周期、誘導(dǎo)排卵、糾正IR 來(lái)增加成熟卵泡的數(shù)量，但是卵泡質(zhì)量較差，仍存在妊娠率低、流產(chǎn)率高、藥后不良反應(yīng)多、復(fù)發(fā)率高的局限性［5］。中醫(yī)藥具有多靶點(diǎn)、多途徑、多系統(tǒng)調(diào)節(jié)的特點(diǎn)，對(duì)PCOS 有很好的防治作用，近年來(lái)中醫(yī)藥辨治PCOS-IR 取得良好療效［6-7］。本研究通過(guò)蒼附導(dǎo)痰湯聯(lián)合屈螺酮炔雌醇片（Ⅱ）治療PCOS-IR 脾虛痰濕證30 例，取得較好療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 臨床資料

1.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) PCOS 診斷標(biāo)準(zhǔn)參照鹿特丹國(guó)際PCOS 會(huì)議制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)［8］：① 稀發(fā)排卵或無(wú)排卵；② 有高雄激素血癥的特征；③ 超聲檢查超過(guò)12 個(gè)卵泡的卵巢直徑為（6±3）mm 和（或）卵巢容積超過(guò)（9.5±0.5） mL。上述3 項(xiàng)條件滿足2 項(xiàng)，并排除其他致高雄激素水平的疾病，如分泌雄性激素的腫瘤、皮質(zhì)醇增多癥、先天性腎上腺皮質(zhì)增生等。IR 診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《多囊卵巢綜合征診治內(nèi)分泌專家共識(shí)》［9］。

1.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中醫(yī)婦科學(xué)》［10］辨為多囊卵巢綜合征伴胰島素抵抗（PCOS-IR）脾虛痰濕證。主癥：① 月經(jīng)停閉數(shù)月；② 帶下量多；③ 色白質(zhì)稠。次癥：① 形體肥胖；② 胸脘滿悶；③ 神疲肢倦；④ 頭暈?zāi)垦?。舌脈象：舌淡胖，邊有齒痕，苔白膩，脈滑。主癥3 項(xiàng)兼有2 項(xiàng)以上次癥，結(jié)合舌脈象即可診斷。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ① 年齡18～40 歲；② 依從性高，能配合治療和檢查者；③ 3 個(gè)月內(nèi)未服用任何影響月經(jīng)的藥物如避孕藥、激素類(lèi)或其他影響胰島素血糖、性激素和血脂代謝的藥物者；④ 自愿參與本研究并自愿簽署知情同意書(shū)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ① 肝、心、腎、造血系統(tǒng)等器官或系統(tǒng)出現(xiàn)功能衰竭者；② 生殖系統(tǒng)中存在先天不足者；③ 具有先天遺傳性精神疾病者；④ 不能按照本研究方案執(zhí)行者；⑤ 對(duì)藥物有嚴(yán)重過(guò)敏史者；⑥ 除此疾病外患者還有其他疾病需用藥治療，對(duì)本研究產(chǎn)生影響的患者。

1.5 一般資料 選取2022 年1 月—2023 年4 月就診于福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬第三人民醫(yī)院中醫(yī)婦科門(mén)診的PCOS-IR 脾虛痰濕證患者60 例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和治療組各30 例，2 組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見(jiàn)表1。本研究已通過(guò)福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬第三人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審批（批件號(hào)：2023-kl-011）。

表1 2 組一般資料比較（±s）

表1 2 組一般資料比較（±s）

組別對(duì)照組治療組例數(shù)30 30年齡/歲28.37±6.40 29.80±5.81病程/月11.73±5.78 11.43±5.48體質(zhì)量指數(shù)/（kg/m2）24.87±0.80 24.53±0.58

2 方 法

2.1 治療方法 治療期間對(duì)2 組患者進(jìn)行生活、飲食方式指導(dǎo)，囑其多食用高蛋白、高纖維素、低熱量、低脂肪食物，忌咖啡、奶茶、煙酒等，控制鹽分?jǐn)z入，不熬夜及過(guò)度勞累。

2.1.1 對(duì)照組 餐后口服屈螺酮炔雌醇片（Ⅱ）（拜耳醫(yī)藥保健有限公司廣州分公司，產(chǎn)品批號(hào)：KTOCTAF），從月經(jīng)周期的第1 天開(kāi)始服藥，每日1 片，連服28 d，療程為連續(xù)3 個(gè)月經(jīng)周期。

2.1.2 治療組 在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上予以蒼附導(dǎo)痰湯（出自《葉天士女科全書(shū)》）口服，組成：蒼術(shù)10 g，醋香附6 g，制陳皮6 g，制南星6 g，麩炒枳殼10 g，法半夏6 g，川芎9 g，茯苓15 g，神曲10 g。加減：腰部酸痛者加菟絲子15 g，枸杞子10 g；腹痛者加郁金6 g，延胡索6 g；口干、便秘者加玄參10 g，百合10 g；月經(jīng)量少者加熟地黃10 g，當(dāng)歸10 g。中藥飲片由本院藥劑科提供并代煎，每日1 劑，1 劑分2 袋，1 袋200 mL，早晚餐后各服用1 袋，療程為連續(xù)3 個(gè)月經(jīng)周期。

2.2 觀察指標(biāo)

2.2.1 癥狀嚴(yán)重程度 治療前后參照《中醫(yī)婦科學(xué)》［10］采用中醫(yī)證候積分判定：主癥和次癥按癥狀無(wú)、輕度、中度、重度4 個(gè)分級(jí)分別計(jì)0、2、4、6 分和0、1、2、3 分，中醫(yī)證候積分為主癥積分與次癥積分之和。積分越低表示癥狀越輕。

2.2.2 空腹胰島素（FINS）、空腹血糖（FPG）檢測(cè)及胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）計(jì)算 收集治療前后2 組患者早晨空腹外周靜脈血，用低溫高速離心機(jī)以3 000 r/10 min 離心后取上清，采用葡萄糖氧化酶法檢測(cè)FINS、FPG 含量，采用穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估法計(jì)算HOMA-IR。

HOMA-IR＝（FINS×FPG）/22.5

2.2.3 血清性激素檢測(cè) 收集治療前后2 組患者月經(jīng)期第2～5 天早晨空腹外周靜脈血，取上清后采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測(cè)血清促黃體生成激素（LH）、睪酮（T）、促卵泡生成激素（FSH）含量。

2.2.4 血清晚期糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）及其受體（RAGE）檢測(cè) 收集治療前后2 組患者早晨空腹外周靜脈血，取上清后采用ELISA 法檢測(cè)血清AGEs及RAGE 含量。

2.2.5 不良反應(yīng)發(fā)生情況 觀察治療期間2 組患者出現(xiàn)腹脹、頭痛、惡心嘔吐、頭暈發(fā)生例數(shù)，并計(jì)算不良反應(yīng)發(fā)生率。

2.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》［11］中月經(jīng)不調(diào)的療效判定標(biāo)準(zhǔn)。① 臨床痊愈：治療后月經(jīng)恢復(fù)正常，療效指數(shù)≥95%；② 顯效：治療后月經(jīng)恢復(fù)正常，同時(shí)能誘發(fā)排卵，70%≤療效指數(shù)＜95%；③ 有效：治療后中醫(yī)證候積分減少或檢驗(yàn)指標(biāo)改善，但月經(jīng)尚未完全正常，30%≤療效指數(shù)＜70%；④ 無(wú)效：主要癥狀無(wú)變化或惡化，療效指數(shù)＜30%。

療效指數(shù)＝（治療前中醫(yī)證候積分－治療后中醫(yī)證候積分）/治療前中醫(yī)證候積分×100%

2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 26.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料符合正態(tài)分布以（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié) 果

3.1 2組治療前后中醫(yī)證候積分比較 見(jiàn)表2。

表2 2 組治療前后中醫(yī)證候積分比較（±s） 分

表2 2 組治療前后中醫(yī)證候積分比較（±s） 分

注：與治療前比較，1） P＜0.01；與對(duì)照組比較，2） P＜0.05。

組別對(duì)照組治療組例數(shù)30 30治療前29.40±2.04 28.83±2.20治療后22.87±2.811）21.00±2.231）2）

3.2 2組治療前后FINS、FPG、HOMA-IR 比較 見(jiàn)表3。

表3 2 組治療前后FINS、FPG、HOMA-IR 比較（±s）

表3 2 組治療前后FINS、FPG、HOMA-IR 比較（±s）

注：與治療前比較，1） P＜0.01；與對(duì)照組比較，2） P＜0.01，3） P＜0.05。

HOMA-IR 6.50±1.51 3.83±0.951）6.35±1.25 3.31±0.971）3）組別對(duì)照組例數(shù)30治療組30時(shí)間治療前治療后治療前治療后FINS/（μU/L）18.52±2.53 14.30±1.841）18.55±2.44 12.82±2.001）2）FPG/（mmol/L）7.82±0.87 5.96±0.851）7.67±0.73 5.76±0.811）

3.3 2組治療前后血清LH、T、FSH 含量比較 見(jiàn)表4。

表4 2 組治療前后血清LH、T、FSH 含量比較（±s）

表4 2 組治療前后血清LH、T、FSH 含量比較（±s）

注：與治療前比較，1） P＜0.01；與對(duì)照組比較，2） P＜0.05。

FSH/（mIU/mL）8.79±1.78 6.61±1.671）8.29±1.55 5.77±1.251）2）組別對(duì)照組例數(shù)30治療組30時(shí)間治療前治療后治療前治療后LH/（mIU/mL）10.88±3.14 4.13±3.181）11.28±2.18 2.72±2.161）T/（nmol/L）1.92±0.56 1.25±0.281）1.82±0.43 1.09±0.191）2）

3.4 2組治療前后血清AGEs、RAGE 含量比較 見(jiàn)表5。

表5 2 組治療前后血清AGEs、RAGE 含量比較（±s）

表5 2 組治療前后血清AGEs、RAGE 含量比較（±s）

注：與治療前比較，1） P＜0.01；與對(duì)照組比較，2） P＜0.01，3） P＜0.05。

RAGE/（ng/L）229.07±14.15 262.06±18.801）232.20±14.61 270.92±13.811）3）組別對(duì)照組例數(shù)30治療組30時(shí)間治療前治療后治療前治療后AGEs/（pg/mL）764.31±31.02 676.69±58.871）752.29±20.52 641.09±52.801）2）

3.5 2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 見(jiàn)表6。

表6 2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較（n，%）

3.6 2組療效比較 見(jiàn)表7。

表7 2 組療效比較（n，%）

4 討 論

PCOS 歸屬中醫(yī)“月經(jīng)后期”“閉經(jīng)”“不孕”等病的范疇，病位在卵巢，與脾密切相關(guān)，脾虛痰阻為核心病機(jī)［12］。脾虛水液輸布障礙，聚濕成痰，痰濁壅盛，膏脂充溢，蓄積體內(nèi)，其形自肥。痰之為病，隨氣升降，上可阻天癸，下可壅沖任胞脈［13］，阻隔經(jīng)水運(yùn)行，引起月經(jīng)稀發(fā)、閉經(jīng)、不孕等生殖功能障礙，因此，健脾化痰是治療PCOS 的關(guān)鍵。蒼附導(dǎo)痰湯出自《葉天士女科全書(shū)》，是理氣健脾、化痰祛濕經(jīng)方。屈螺酮炔雌醇片（Ⅱ）能夠減少游離雄激素，促進(jìn)卵泡生長(zhǎng)發(fā)育，調(diào)節(jié)性激素水平［14］，對(duì)PCOS有良好療效，故本研究選用屈螺酮炔雌醇片（Ⅱ）作為陽(yáng)性對(duì)照藥。

近年來(lái)研究表明：IR 是PCOS 的主要病變基礎(chǔ)，其能抑制性激素結(jié)合蛋白合成，干擾下丘腦-垂體-性腺軸，增強(qiáng)FSH 脈沖式發(fā)放的幅度與頻率，降低FINS 敏感性［15-16］。而異常分泌的FINS 在LH 的參與下促進(jìn)T 大量分泌，最終加重PCOS 的發(fā)生。IR 與內(nèi)臟脂肪堆積密切相關(guān)，不僅影響PCOS患者的生殖內(nèi)分泌功能，而且增加了代謝紊亂的風(fēng)險(xiǎn)?！疤怠北灰暈镻COS-IR 發(fā)生的重要致病因素和病理產(chǎn)物［17］，在臨床中PCOS-IR 患者以痰濕體質(zhì)多見(jiàn)，且與體質(zhì)量指數(shù)呈正相關(guān)，三者相互作用。AGEs 是一組由蛋白質(zhì)、核酸、還原糖的醛基與脂肪的氨基部分形成的異質(zhì)化合物，與其受體RAGE 結(jié)合后，觸發(fā)細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2、絲裂原活化蛋白激酶等多種信號(hào)途徑［18］，激活下游信號(hào)分子轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)，加劇炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激，從而參與PCOS 的發(fā)生、發(fā)展。

本研究結(jié)果提示蒼附導(dǎo)痰湯聯(lián)合屈螺酮炔雌醇片（Ⅱ）治療PCOS-IR 脾虛痰濕證的療效更佳且安全可靠，能夠調(diào)節(jié)血清性激素和AGEs、RAGE 的異常表達(dá)，糾正胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)，這對(duì)探究臨床PCOS-IR 脾虛痰濕證的治療舉措具有重要參考意義，值得推廣。但由于本研究納入的樣本量較少，且檢測(cè)的糖脂代謝指標(biāo)不足，蒼附導(dǎo)痰湯加減聯(lián)合屈螺酮炔雌醇片（Ⅱ）治療PCOS-IR 脾虛痰濕證的機(jī)制有待進(jìn)一步探討。