基于腦網(wǎng)絡(luò)分析法探析針刺長強(qiáng)穴治療孤獨(dú)癥譜系障礙的響應(yīng)模式

卜婉萍

（泉州醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校，福建 泉州 362011）

孤獨(dú)癥譜系障礙（autism spectrum disorder，ASD）是全球共同關(guān)注的公共衛(wèi)生問題，近年來其發(fā)病率越來越高，其核心癥狀常見有刻板行為、情感缺陷、社交能力障礙等［1］。目前臨床上對(duì)該病的發(fā)病機(jī)制仍闡述不明，對(duì)其診斷主要依靠量表進(jìn)行評(píng)估。近年來隨著功能磁共振成像技術(shù)（fMRI）飛速發(fā)展，具有客觀性、可視性、無創(chuàng)性等顯著的優(yōu)點(diǎn)，因此越來越多的研究者將其應(yīng)用于ASD 的診斷及療效評(píng)價(jià)研究。目前臨床上對(duì)該病的治療手段有限，而針灸療法應(yīng)用于ASD 的療效顯著，因此備受青睞。長強(qiáng)穴作為督脈上的絡(luò)穴，是督脈上經(jīng)氣初始的穴位，基于督脈入絡(luò)腦理論選擇在督脈上取穴常具有醒腦開竅、安神定志之功，故長強(qiáng)穴常用于治療與腦相關(guān)的疾病，其選穴依據(jù)有古代文獻(xiàn)及現(xiàn)代臨床研究的理論支撐。早在《靈樞.癲狂》記載：“治癲疾者，常與之居，察其所當(dāng)取之處，病至視之，有過者瀉之，灸窮骨二十壯，窮骨者，骶骨也。”［2］《難經(jīng)·二十八難》中也有腦病與督脈關(guān)系密切記載：“督脈者……上至風(fēng)府，入屬于腦。”［3］現(xiàn)代基礎(chǔ)研究認(rèn)為針刺長強(qiáng)穴參與并介導(dǎo)了腦神經(jīng)的保護(hù)作用，對(duì)學(xué)習(xí)記憶能力形成過程及情緒的產(chǎn)生有影響［4］；臨床研究也表明針刺長強(qiáng)穴可以改善腦癱患兒的語言能力、學(xué)習(xí)記憶能力等［5］。前期對(duì)針刺長強(qiáng)穴治療ASD 的研究主要著眼于基礎(chǔ)研究及臨床療效觀察為主，隨著fMRI 技術(shù)手段的不斷應(yīng)用，其可進(jìn)行全腦功能活動(dòng)成像的優(yōu)勢(shì)也越來越凸顯，因此近年來fMRI 技術(shù)被廣泛地應(yīng)用于腦科學(xué)研究領(lǐng)域。不同于傳統(tǒng)的刺激-響應(yīng)信號(hào)處理方式，基于fMRI 技術(shù)的腦網(wǎng)絡(luò)分析方法擺脫了傳統(tǒng)的線性假設(shè)，以更直觀更全面的形式反映出了人腦復(fù)雜的活動(dòng)狀態(tài)。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)不同的腦相關(guān)疾病呈現(xiàn)出來的腦網(wǎng)絡(luò)具有差異性，如MOSELEY 等［6］在研究中發(fā)現(xiàn)自閉癥患者的全腦功能連接度低于正常受試者，加之fMRI 技術(shù)具有無創(chuàng)且可重復(fù)性高的優(yōu)點(diǎn)，故嘗試引入腦網(wǎng)絡(luò)分析的角度對(duì)針刺長強(qiáng)穴治療ASD 的腦響應(yīng)模式進(jìn)行討論具有可行性。

1 腦網(wǎng)絡(luò)分析法的理論基礎(chǔ)

眾所皆知大腦是人體中最復(fù)雜的器官，素有“人體紫禁城”的稱謂，隨著影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，人們發(fā)現(xiàn)腦區(qū)通過無數(shù)的連接點(diǎn)鏈接成一個(gè)復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，腦網(wǎng)絡(luò)的連接如若出現(xiàn)異常也會(huì)對(duì)腦功能產(chǎn)生影響，從而導(dǎo)致疾病的發(fā)生。從微觀層面而言，腦網(wǎng)絡(luò)之間依賴著約1014個(gè)神經(jīng)元之間信息的相互傳播構(gòu)建了大腦的生物運(yùn)作系統(tǒng)；從宏觀層面來看，人腦的認(rèn)知、情感、記憶等復(fù)雜活動(dòng)也依賴著不同的功能區(qū)之間的交互而實(shí)現(xiàn)［7］。因此，人類的認(rèn)知、記憶、學(xué)習(xí)等高級(jí)功能甚至腦相關(guān)疾病皆與大腦有著千絲萬縷的聯(lián)系，人類對(duì)其探索從未停止。有研究者在fMRI 技術(shù)的基礎(chǔ)上提出了靜息態(tài)功能磁共振及人腦連接組等概念并將其廣泛地應(yīng)用于腦網(wǎng)絡(luò)分析以進(jìn)行人腦研究，該技術(shù)可直觀地反映出大腦病變或受到刺激時(shí)的腦功能變化。目前應(yīng)用于腦科學(xué)研究中最常見的技術(shù)手段是血氧水平依賴功能磁共振成像（blood oxygen level dependent fMRI，BOLD-fMRI），即狹義上的fMRI。腦網(wǎng)絡(luò)分析法正是建立在該技術(shù)手段基礎(chǔ)上的腦科學(xué)研究方法，主要包括腦功能連接分析法、低頻波動(dòng)振幅分析法、局部一致性分析法、小世界模型分析法。

腦網(wǎng)絡(luò)分析法的理論基礎(chǔ)，見圖1。在fMRI 技術(shù)支持下通過對(duì)觀測(cè)區(qū)域中血流動(dòng)力學(xué)的變化來實(shí)現(xiàn)對(duì)不同腦功能區(qū)域的定位，再將被檢測(cè)腦功能區(qū)域進(jìn)行比較，觀測(cè)人腦在健康狀態(tài)下與疾病狀態(tài)下的差異性以實(shí)現(xiàn)對(duì)疾病機(jī)制的進(jìn)一步探究。目前認(rèn)為腦網(wǎng)絡(luò)由感知皮層系統(tǒng)、偽跡系統(tǒng)、聯(lián)合皮層系統(tǒng)及邊緣系統(tǒng)共同構(gòu)成，完整的腦網(wǎng)絡(luò)概念包括了在腦解剖基礎(chǔ)上提出的腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)以及在腦功能連接基礎(chǔ)上提出的腦功能網(wǎng)絡(luò)。在上述基礎(chǔ)上結(jié)合計(jì)算機(jī)技術(shù)進(jìn)行關(guān)聯(lián)、統(tǒng)計(jì)、分析構(gòu)建了可靠的腦網(wǎng)絡(luò)分析方法并將其應(yīng)用于醫(yī)學(xué)研究，可以合理地解釋ASD、癲癇等多種疾病的發(fā)病機(jī)制，將其應(yīng)用于針刺研究可進(jìn)行針灸效應(yīng)的闡述。因此，通過該方法可以更加全面、深入且直觀地觀察針刺長強(qiáng)穴時(shí)ASD 患者腦網(wǎng)絡(luò)的變化，有助于進(jìn)一步探索并厘清針刺長強(qiáng)穴治療ASD 時(shí)對(duì)各腦區(qū)之間的相互作用機(jī)制。

圖1 腦網(wǎng)絡(luò)分析法的理論基礎(chǔ)

2 ASD 患者腦網(wǎng)絡(luò)的改變

隨著腦科學(xué)的不斷進(jìn)展，基于fMRI 技術(shù)的腦網(wǎng)絡(luò)分析方法被廣泛地應(yīng)用于ASD 患者的相關(guān)研究。現(xiàn)有研究表明，ASD 的核心癥狀與腦網(wǎng)絡(luò)改變有著不同程度的聯(lián)系［8］。ASD 的發(fā)生與患者腦內(nèi)結(jié)構(gòu)如白質(zhì)與灰質(zhì)的破壞及多區(qū)域功能紊亂有關(guān)［9］。ASD 患者梭狀回結(jié)構(gòu)發(fā)育的異常導(dǎo)致其對(duì)面部的識(shí)別能力下降，因此ASD 患者在看到人臉時(shí)其梭狀回表現(xiàn)為低興奮性活動(dòng)［10］，其核心癥狀中的社交障礙與之有關(guān)，且DOUGHERTY 等［11］在其研究中也進(jìn)一步證實(shí)ASD 患者癥狀的嚴(yán)重程度與梭狀回結(jié)構(gòu)不對(duì)稱的程度有關(guān)。ASD 患兒的顳下回、部分顳葉體積與正常兒童具有差異性［12］，且其顳葉白質(zhì)纖維的局部連接異常，會(huì)對(duì)ASD 患兒的語言功能產(chǎn)生影響［13］。

通過fMRI 技術(shù)觀測(cè)下發(fā)現(xiàn)靜息態(tài)下ASD 患者腦皮質(zhì)、海馬、小腦等區(qū)域組織結(jié)構(gòu)特征與健康人群存在區(qū)別［14］，由此推測(cè)ASD 患者的認(rèn)知、語言和情感交流等功能障礙與腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)異常引起腦功能網(wǎng)絡(luò)紊亂有關(guān)。相關(guān)學(xué)者的研究結(jié)果也提供了強(qiáng)有力的證據(jù)，MORIUCHI 等［15］研究發(fā)現(xiàn)，ASD 患兒不同腦區(qū)域的皮質(zhì)厚度不一致，如ASD 患者枕葉面部區(qū)域的皮質(zhì)解剖異常與ASD 患者出現(xiàn)社交缺陷具有相關(guān)性，而ASD 患者右側(cè)額眼區(qū)皮質(zhì)厚度的減少可提示該類型患者腦背側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)異常與定向注意力障礙有關(guān)［16］。ASD 患者的額葉、顳葉、頂葉等腦區(qū)體積與正常人群存在差別［17］。SUPERKAR 等［18］研究也發(fā)現(xiàn)ASD 兒童患者的整個(gè)大腦區(qū)域及其相關(guān)子系統(tǒng)均有過度連接的特點(diǎn)，且此與ASD 患者的癥狀輕重程度有關(guān)。默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)（default module network，DMN）作為人腦最為核心的功能系統(tǒng)之一，是信息中繼站，解剖結(jié)構(gòu)包括后扣帶回皮質(zhì)、楔前葉、內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)、頂下小葉及雙側(cè)顳葉皮質(zhì)，功能上與復(fù)雜的認(rèn)知有關(guān)。在任務(wù)態(tài)fMRI 技術(shù)觀測(cè)下發(fā)現(xiàn)ASD 患者的默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)及皮下核團(tuán)等腦區(qū)的功能連接出現(xiàn)異常，表現(xiàn)為默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)活動(dòng)度降低，ASD 患者的認(rèn)知行為異常與此有關(guān)［19］。同時(shí)在任務(wù)態(tài)fMRI 技術(shù)下觀察到ASD 患者與認(rèn)知相關(guān)的腦區(qū)激活出現(xiàn)異常，主要表現(xiàn)在部分海馬區(qū)域激活程度減弱甚至出現(xiàn)無激活的狀態(tài)，而前額葉區(qū)域呈現(xiàn)出了過度激活的抑制狀態(tài)［20-21］。由此可見，基于fMRI 技術(shù)的腦網(wǎng)絡(luò)分析法不斷地被應(yīng)用于ASD 的腦網(wǎng)絡(luò)相關(guān)研究，且現(xiàn)有的研究認(rèn)為各腦區(qū)之間信息整合、處理的障礙改變了ASD 患者的腦網(wǎng)絡(luò)，而針灸可增加關(guān)聯(lián)功能連接來激活相應(yīng)腦區(qū)，可增強(qiáng)默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)與其他腦區(qū)與之間的功能連接以發(fā)揮調(diào)節(jié)腦網(wǎng)絡(luò)作用［22］。

3 探析針刺長強(qiáng)穴治療ASD 時(shí)的響應(yīng)模式

3.1 針刺長強(qiáng)穴對(duì)ASD 患者腦網(wǎng)絡(luò)的影響 針刺長強(qiáng)穴已被證實(shí)對(duì)治療ASD 有顯著療效，對(duì)ASD患者涉及語言、運(yùn)動(dòng)平衡、情緒調(diào)節(jié)等多個(gè)功能腦區(qū)有影響，因此針刺長強(qiáng)穴也參與了腦網(wǎng)絡(luò)的調(diào)節(jié)。在fMRI 技術(shù)觀測(cè)下發(fā)現(xiàn)ASD 患者認(rèn)知、學(xué)習(xí)記憶、行為相關(guān)腦區(qū)的激活狀態(tài)表現(xiàn)為皮質(zhì)相關(guān)區(qū)域的抑制狀態(tài)，與主流的觀點(diǎn)即ASD 患者的默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)活動(dòng)度降低相契合；還表現(xiàn)為部分海馬區(qū)域激活程度減弱甚至出現(xiàn)無激活的狀態(tài)［20-21］?？芍狝SD 患者前額葉皮質(zhì)與情緒、認(rèn)知、運(yùn)動(dòng)等相關(guān)的默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)在執(zhí)行認(rèn)知任務(wù)時(shí)其活動(dòng)度會(huì)降低甚至出現(xiàn)抑制，從而對(duì)患病人群的情緒、認(rèn)知等過程產(chǎn)生影響，而黃曉真和齊詩儀等［23-24］的研究顯示針刺長強(qiáng)穴可促進(jìn)皮質(zhì)區(qū)域與認(rèn)知相關(guān)蛋白的表達(dá)量增加，前額葉皮質(zhì)、雙顳側(cè)皮質(zhì)屬于默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)組成，針刺長強(qiáng)穴使相關(guān)皮質(zhì)區(qū)域與認(rèn)知學(xué)習(xí)相關(guān)蛋白表達(dá)量增多，可以增加默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)的活躍度，從而改善其與其他大規(guī)模網(wǎng)絡(luò)之間的失衡關(guān)系以起到改善認(rèn)知學(xué)習(xí)能力的功能。海馬及其齒狀回作為邊緣系統(tǒng)的重要組成部分，和邊緣系統(tǒng)一樣與情緒、學(xué)習(xí)記憶行為密切相關(guān)，結(jié)合筆者前期的基礎(chǔ)研究結(jié)果，即針刺長強(qiáng)穴會(huì)引起fMR1 基因敲除小鼠海馬及小腦區(qū)域內(nèi)認(rèn)知學(xué)習(xí)相關(guān)蛋白表達(dá)量的增加［4，25］，可以初步認(rèn)為針刺長強(qiáng)穴激活了海馬、齒狀回等邊緣系統(tǒng)及與小腦相關(guān)聯(lián)的感覺皮層系統(tǒng)，二者共同參與了針刺長強(qiáng)穴治療ASD 時(shí)的響應(yīng)環(huán)節(jié)。小腦網(wǎng)絡(luò)隸屬于感覺皮層系統(tǒng)，與人體感覺運(yùn)動(dòng)密切關(guān)聯(lián)，ASD 兒童普遍存在運(yùn)動(dòng)障礙［26］，針刺長強(qiáng)穴則能有效地改善ASD 患兒的運(yùn)動(dòng)功能［27］。因此針刺長強(qiáng)穴的起效機(jī)制可能是通過對(duì)感覺皮層系統(tǒng)-默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)模式-邊緣系統(tǒng)的調(diào)節(jié)。

3.2 中樞整合機(jī)制下的大規(guī)模網(wǎng)絡(luò)響應(yīng)模式 關(guān)于針刺起效的作用機(jī)制科學(xué)家們紛紛提出了不同假說，例如主流的邊緣系統(tǒng)負(fù)激活理論、針刺調(diào)制邊緣葉-旁邊緣葉-新皮質(zhì)網(wǎng)絡(luò)等［28］。毋庸置疑，針灸的起效應(yīng)當(dāng)是一個(gè)整體網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)的過程，針灸不僅通過增加運(yùn)動(dòng)認(rèn)知連接來激活運(yùn)動(dòng)和感覺運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)中的相關(guān)腦區(qū)，還增強(qiáng)了雙側(cè)初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層和默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)之間的功能連接，腦網(wǎng)絡(luò)在針刺作用下可發(fā)生重組［22］。根據(jù)“經(jīng)穴特異性-腦相關(guān)學(xué)說”［29］，針刺長強(qiáng)穴后干預(yù)信息經(jīng)過腦中樞整合繼而激活相關(guān)特定腦區(qū)為啟動(dòng)大規(guī)模網(wǎng)絡(luò)響應(yīng)做好準(zhǔn)備，針刺長強(qiáng)穴后腦網(wǎng)絡(luò)中的感覺皮層系統(tǒng)-默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)模式-邊緣系統(tǒng)應(yīng)答了響應(yīng)呈現(xiàn)激活狀態(tài)；激活后的腦區(qū)活躍度增加，有效功能連接變多有利于失衡腦網(wǎng)絡(luò)穩(wěn)態(tài)的恢復(fù)；腦網(wǎng)絡(luò)穩(wěn)態(tài)恢復(fù)的信息再次傳達(dá)至高級(jí)中樞并產(chǎn)生整合機(jī)制引起復(fù)雜腦網(wǎng)絡(luò)的響應(yīng)，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)腦網(wǎng)絡(luò)的整體調(diào)節(jié)以起到改善認(rèn)知、學(xué)習(xí)能力及情緒調(diào)節(jié)等的功能。因此針刺長強(qiáng)穴治療ASD 時(shí)的響應(yīng)模式不是單個(gè)腦區(qū)的疊加而是高級(jí)中樞整合模式下的大規(guī)模網(wǎng)絡(luò)模式，見圖2。但針刺長強(qiáng)穴后腦網(wǎng)絡(luò)中相關(guān)激活區(qū)域在應(yīng)答響應(yīng)過程中是同步的還是有先后之別不得而知，需要在今后的研究中開展具體的實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步探究。

圖2 針刺長強(qiáng)穴后的相關(guān)腦區(qū)響應(yīng)模式示意圖

4 小 結(jié)

針刺長強(qiáng)穴治療ASD 不僅是腦中樞效應(yīng)的作用，其內(nèi)分泌、免疫、腸道菌群等也參與了網(wǎng)絡(luò)的調(diào)節(jié)，因此一個(gè)完整的響應(yīng)模式應(yīng)當(dāng)是基于人體為整體觀的模式即體表-腧穴-臟腑-腦的響應(yīng)模式。本文闡述了針刺長強(qiáng)穴治療ASD 時(shí)腦網(wǎng)絡(luò)的響應(yīng)模式，仍有不足?？v觀現(xiàn)有的針灸研究亦大部分以神經(jīng)、免疫、內(nèi)分泌等為切入點(diǎn)進(jìn)行基礎(chǔ)效應(yīng)研究，且多以還原論為主的線性研究，該方法僅能闡述與針灸起效有關(guān)的部分因果關(guān)系，無法全面地考慮到引起針灸效應(yīng)的諸多因素，而fMRI 技術(shù)的腦網(wǎng)絡(luò)分析方法也多以腦網(wǎng)絡(luò)效應(yīng)研究為主，沒有關(guān)注到針刺時(shí)其他臟腑器官的影像表現(xiàn)，因此今后的研究中如若能以fMRI 技術(shù)作為觀測(cè)手段的研究方法，并將上述二者進(jìn)行結(jié)合，會(huì)呈現(xiàn)一個(gè)更加全面且完善的針灸效應(yīng)，網(wǎng)絡(luò)分析的整體觀念方法如果能拓展到基礎(chǔ)研究、臨床研究等將更富有意義。