中醫(yī)藥治療多囊卵巢綜合征血脂異常研究進展

祁紅燕 王 宇 高敬書 張 蓓 吳效科*

（1.黑龍江中醫(yī)藥大學附屬第一醫(yī)院婦產科，黑龍江 哈爾濱，150040；2.徐州市中心醫(yī)院婦產科，江蘇 徐州，221009）

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是一種內分泌代謝紊亂性疾病，是育齡期無排卵性不孕的主要病因，臨床表現為稀發(fā)排卵或無排卵、雄激素過高、卵巢多囊樣變化，常伴有肥胖、胰島素抵抗、高雄激素血癥、糖脂紊亂等代謝異常[1]。研究表明高雄激素血癥、胰島素抵抗、肥胖、糖代謝異常等對血脂譜具有獨立且相互關聯的影響[2]。PCOS血脂異常不僅受到多種因素的影響，而且遠期還會引起高血壓、高血脂、動脈粥樣硬化、代謝綜合征等疾病。目前西醫(yī)對PCOS血脂異常的治療主要是生活方式干預、調脂藥物（他汀類、貝特類、膽固醇吸收抑制劑、煙酸類等）、胰島素增敏劑(二甲雙胍、羅格列酮和吡格列酮等)以及降雄藥物（避孕藥、螺內酯、氟他胺等），但其不良反應一直困擾臨床。近年來，中醫(yī)藥治療PCOS血脂異常的研究日益增多，其不僅療效好、安全性高、不良反應少，而且充分體現了中醫(yī)藥治療的獨特優(yōu)勢。現將中醫(yī)藥治療PCOS血脂異常的進展述評如下。

1 中醫(yī)對PCOS血脂異常的認識

中醫(yī)典籍中未見PCOS這一病名，根據臨床表現可分為“閉經”“月經后期”“不孕”等；對血脂異常也缺乏相關論述，對于“脂”“膏”的論述與現代醫(yī)學的血脂異常相似，“血濁”“脂濁”“膏濁”等論述被廣大中醫(yī)學家所接受。對于PCOS血脂異常現代中醫(yī)有多方面的認識，主要集中在以下幾個方面。①痰濕阻滯：脾為生痰之源，脾失健運，水液輸布障礙，痰濕內停；腎虛氣化不利，腎陽失于溫煦，隨之脾陽不振運化失職，痰飲、水濕、膏脂隨之生于體內，阻滯胞脈而出現月經病及不孕癥，滯留于肌膚臟腑則發(fā)為肥胖。②痰瘀互結：痰濕內停、氣機阻滯、血行不暢則成瘀血，痰濕、瘀血阻滯胞宮，血海不能按時滿溢，則發(fā)生月經后期、閉經；痰瘀阻滯胞宮，不能攝精成孕，則發(fā)生孕齡期婦女不孕。③腎虛肝郁：腎主生殖，女子以肝為先天，腎虛肝郁則沖任二脈失調，痰濕、瘀血內生，進而腎-天癸-沖任-胞宮軸失調，最終引起月經失調及糖脂代謝紊亂。綜上，PCOS血脂異常的發(fā)生多與肝、脾、腎三臟的功能失調有關，痰濕、瘀血、氣滯等搏結日久沉積于脈則出現血脂異常。

2 中醫(yī)藥治療PCOS血脂異常

2.1 辨證分型治療

辨證論治是中醫(yī)藥治療的理論核心，現代中醫(yī)對于PCOS血脂代謝異常的診治主要集中在痰瘀互結證、痰濕阻滯證及其相關的兼證，并且取得了一定的療效。侯麗輝教授提出PCOS“痰瘀胞宮”理論，認為痰瘀壅塞肌膚可見肥胖、多毛、黑棘皮等，痰瘀日久化火，蒸騰而上則可發(fā)為痤瘡[3]。華彩紅等[4]將92名PCOS患者隨機分為對照組和治療組，分別給予炔雌醇環(huán)丙孕酮及炔雌醇環(huán)丙孕酮加祛瘀化痰湯治療，3個月后兩組患者血脂均有改善，且治療組總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、瘦素（LEP）、內脂素（VF）水平較對照組明顯下降，脂聯素（APN）含量較對照組明顯上升（P＜0.05）。提示祛瘀化痰湯加炔雌醇環(huán)丙孕酮對血脂代謝、脂肪因子、瘦素及脂聯素等具有積極的正向調節(jié)作用，且改善血脂療效優(yōu)于單一使用炔雌醇環(huán)丙孕酮。叢培瑋等[5]在對痰濕型PCOS大鼠采用二陳湯灌胃時發(fā)現，二陳湯能明顯改善PCOS大鼠的內分泌和糖脂代謝，其作用機制可能是二陳湯通過激活PTEN/IGF1/IGFBP1代謝過程而達到“化痰”的目的。通過二陳湯加味，治療PCOS脾虛痰濕證（二陳湯基礎上加白術、蒼術）患者或腎虛痰濕證患者（二陳湯基礎上加淫羊藿、膽南星、川貝母、澤瀉、大黃、枳實）發(fā)現，二陳湯加味后不僅可以調節(jié)脂肪細胞因子而改善糖脂代謝、胰島素抵抗和超重的情況，還能夠改善內分泌激素水平、臨床癥狀及卵巢的結構，為受孕創(chuàng)造有利條件[6-7]。姜曉琳等[8]將69只PCOS大鼠隨機分為兩組，分別給予二甲雙胍（270 mg/kg）及二甲雙胍加膈下逐瘀湯灌胃（34.5 mg/kg），連續(xù)治療28 d后發(fā)現， 兩組PCOS小鼠外周血清炎癥因子、血糖及激素水平均有所下降（P＜0.05），從而達到調節(jié)血脂代謝的作用，但二甲雙胍聯合膈下逐瘀湯療效更顯著。

2.2 經方驗方治療

現代醫(yī)家將經典方劑創(chuàng)新性發(fā)展或結合自己多年臨床經驗形成經驗方治療PCOS均取得較好療效。萬靜[9]以蒼附導痰湯為基礎方，對40例肥胖型PCOS患者進行為期3個月的治療，根據患者臨床癥狀的不同采取辨證加減，結果顯示，TG、TC及LDL-C均明顯低于對照組（P＜0.05，對照組為枸櫞酸氯米芬膠囊治療的40例患者），表明蒼附導痰湯可以提高患者的血脂代謝而發(fā)揮其“燥濕行氣，健脾化痰”的本質。五積散用于痰濕型PCOS的臨床研究表明，五積散不僅可通過改善子宮內膜容受性來降低流產率、提高排卵率和妊娠率；而且還可通過調控炎癥因子、減少LH及T的生成、降低血糖血脂來對生殖激素及糖脂激素發(fā)揮積極的調節(jié)作用[10-11]。方瑞華等[12]運用臨床多年治療PCOS的經驗方溫腎調經湯（紫石英、仙靈脾、川斷、菟絲子、白芍、何首烏、香附、當歸、川牛膝、川椒）治療PCOS患者時發(fā)現，該方調經助卵、補腎壯陽，通過調節(jié)機體的脂質代謝及內分泌水平，達到機體陰陽氣血平衡、臟腑功能協(xié)調的目的。此外，該方還可明顯改善患者中醫(yī)證候及臨床癥狀，提高患者生活質量，值得應用。

2.3 中藥周期療法

中藥周期療法是根據月經周期中氣血陰陽消長的特點，結合肝、脾、腎及沖任、氣血在周期中的作用，采用辨證或辨證與辨病相結合而治療疾病的方法。徐碧紅等[13]以右歸丸為基礎方，月經后期加何首烏、白芍、續(xù)斷以養(yǎng)精血滋腎陰，排卵前期加丹參、澤蘭、香附、益母草、牛膝以補腎活血，排卵后期加續(xù)斷、巴戟天、杜仲以溫補腎陽，月經前期加牛膝、赤芍、香附以補腎活血化瘀。以此加達因-35治療PCOS患者37例，3個月后發(fā)現，與單純使用達因-35相比，中藥周期療法聯合達因-35能夠明顯改善患者的癥狀以及性激素、糖脂代謝紊亂的狀態(tài)，且不良反應少停藥后也不易復發(fā)。王淼等[14]運用滋腎化痰調周法聯合西藥治療PCOS-IR患者40例，結果表明調周法聯合西藥治療顯著改善臨床癥狀，且有效調節(jié)性激素和糖脂代謝水平。萬朝霞等[15]采用化痰祛瘀、補腎調周法聯合環(huán)丙孕酮治療痰濕瘀滯PCOS患者，結果顯示中藥組、中西結合組在治療后其血脂水平都較治療前降低且低于單純使用西藥組。提示祛痰祛瘀、補腎調經法對PCOS的脂質代謝障礙具有較好的療效，并認為中醫(yī)對PCOS痰濕瘀阻的作用機理是通過有效地調節(jié)糖脂代謝來達到改善PCOS痰濕瘀阻的目的。許華云等[16-17]采用蔡氏調周法對肥胖型PCOS患者進行治療，不僅降低了TC、LDL、WHR、BMI（P＜0.05），而且還使LEP降低ADP升高（P＜0.05，LEP、ADP是特殊的脂肪因子與糖脂代謝有關），提示蔡氏調周法對脂質代謝具有良好的調節(jié)作用。

2.4 中藥單體治療

小檗堿又名黃連素，是從黃連、黃柏中提取出的生物堿，研究證實，小檗堿可以降低體質量正常的PCOS患者的性激素結合球蛋白、胰島素抵抗、總膽固醇、甘油三酯以及低密度脂蛋白膽固醇[18]。其可能的機制是：①上調早期EGR1（EGR1：稱為早期生長因子，是脂肪細胞能量儲存的重要調節(jié)因子）的表達，進而激活miRNA-373，降低其靶基因AKT/PKB1 mRNA水平，從而抑制AKT-mTOR-S6K信號通路，該通路是肝細胞脂肪變性中重要的通路[19]。②通過上調PPAR（過氧化物酶體增殖物激活受體）、LXRs（肝X受體）及下調SREBPs（固醇調節(jié)原件結合蛋白）的表達而參與脂代謝的過程[20]。黃芩素是黃芩中含量最高的黃酮類化合物之一，研究證實黃芩素一方面可以激活PPARγ/LXRα信號通路，促進膽固醇外流，抑制巨噬細胞脂質積累[21]；另一方面黃芩素通過控制3T3-L1細胞中的細胞周期和m-TOR信號傳導來抑制脂質積累[22]。亦有研究表明澤瀉不僅可逆轉高脂血癥ALB、TNF、IL1B、MMP9、PPARA以及PPAGR等6個關鍵靶標的mRNA表達，還對高脂血癥小鼠具有降低血脂的作用，結合相關分析認為PPAR信號通路是澤瀉對抗高脂血癥的關鍵信號通路[23]。

除此之外，還有一部分中藥可以通過不同的途徑達到降血脂的目的[24]：①大黃、何首烏、荷葉等對脂類的吸收具有抑制作用；②桂枝、木瓜、牡丹皮、夏枯草、虎杖、砂仁等能抑制脂肪酸合成酶40%的活性；③決明子和枸杞在阻斷肝腸循環(huán)的同時，減少膽汁酸重吸收并促進其排泄，反饋性增強膽汁酸合成限速酶，從而促進膽固醇的轉化以達到降低膽固醇的目的；④山楂、黃芩、銀杏葉等能消除體內過多的自由基、抗過氧化以及減少脂質化來降血脂；⑤澤瀉、姜黃、山楂也可以通過提高HDL-C含量來調控脂蛋白。

2.5 針灸治療

2.5.1 針刺治療

一項基于10項隨機對照試驗的系統(tǒng)評價和薈萃分析以評價針灸相比于標準治療（生活方式管理和胰島素增敏劑）對血糖代謝以及血脂譜的影響時發(fā)現，針灸可顯著改善PCOS患者的TG水平，而TC、LDL-C、HDL-C的差異并不顯著，證實針灸可以改善PCOS患者的脂代謝紊亂且安全[25]。亦有研究表明，電針不僅可通過調整固醇調控原結合蛋白-2（AREBP-2）來調控肝內膽固醇的合成，還可改善多囊伴胰島素抵抗患者的脂質譜，效果優(yōu)于/類似于二甲雙胍[26-27]。賴毛華等[28]采取腹針療法（針刺中脘、下脘、關元、氣海以及雙側的梁門、天樞、水道，得氣后留針30 min）治療肥胖型PCOS患者43例，結果表明腹針療法可以改善患者卵巢及糖脂代謝功能，使下丘腦-垂體-卵巢軸恢復正常而恢復月經、排卵等功能。在對高脂血癥大鼠的豐隆穴進行電針時發(fā)現，電針可以下調大鼠的TC、LDL-C，上調ATP結合轉運蛋白A1（ABCA1）以及過氧化物酶體增殖激活物受體a（PPARalpha）從而促進膽固醇的反轉運達到降血脂的目的[29]。在對小鼠進行針刺并連接低頻電針治療儀治療5周后發(fā)現，小鼠的卵巢多囊樣改變、卵巢局部的葡萄糖轉運蛋白（GLUT1、GLUT4m RNA）的表達及含量、血脂紊亂水平均得到改善，由此可見電針刺激可以調節(jié)糖脂代謝[30]。孔小嬌[31]對55例PCOS糖脂代謝異?；颊哌M行針刺治療時發(fā)現，針刺治療組PCOS患者的BMI、WC、WHR、FINS、HOMA-IR、TG、TC均有效降低（P＜0.05），而HDL水平無顯著變化，可能與樣本量較小有關。表明針刺聯合電針不僅能改善PCOS患者的糖脂代謝紊亂和胰島素抵抗狀態(tài)，而且對糖尿病、心血管疾病等遠期并發(fā)癥同樣具有預防作用。

2.5.2 針藥結合

針刺穴位可有效改善血流動力學，糾正糖脂代謝紊亂及改善激素水平，使雌/孕激素水平保持平衡從而保護子宮。李東海等[32]對50例肥胖型PCOS患者采取針刺加補腎化痰的方法，結果表明針刺配合治腎化痰中藥可促進腸蠕動、減少膽固醇和脂肪在腸道的吸收、促進排出而降低血脂。除此之外，針刺聯合桂枝茯苓丸也可以改善糖脂代謝及激素水平的紊亂[33]。針刺聯合定坤丹治療肝郁型多囊時發(fā)現，其不僅可改善卵巢體積和卵泡數量，而且可改善患者的中醫(yī)癥狀及內分泌糖脂代謝功能，從而提高患者的療效[34]。在蒼附導痰丸加減聯合針刺或皮內針治療肥胖型PCOS患者時同樣發(fā)現，糖脂代謝水平得到很好的改善[35-36]。究其緣由：①皮部絡脈直達病灶部位及臟腑經絡且皮內針具有疼痛感小、操作方便、可以產生持久的刺激等優(yōu)勢；②肥胖患者多屬于痰濕型體質，蒼附導痰丸加減健脾和胃、補腎活血從而改善糖脂代謝情況。將蒼附導痰丸與針刺或者皮內針合用，可以提高療效達到改善脂質代謝紊亂的功能。

2.5.3 穴位埋線和穴位注射

穴位埋線是在腧穴內埋入可吸收的膠原蛋白線，在膠原蛋白線在人體吸收的過程中產生持續(xù)性的類似針刺的效應，其效果較針灸一次的作用時間久且避免較長時間及頻繁針刺造成的不便與痛苦。該種治療方法是通過調整患者的自主神經功能、減少熱量攝入、提高身體對葡萄糖的吸收及減少體內脂肪積累，從而改善脂質代謝紊亂[37]。研究表明，穴位埋線配合二甲雙胍可有效改善肥胖型PCOS的血脂譜，且療效優(yōu)于單一使用二甲雙胍[37-38]。葉利群等[39]通過研究提出，健脾化痰類的中藥配合穴位注射對肥胖型PCOS具有一定的協(xié)同效應，兩者結合可降低患者的BMI、降低患者體內膽固醇合成及腸道對脂質的吸收，療效顯著。還有研究指出，穴位埋線聯合補腎調經湯治療PCOS患者，TC、TG、LDL-C等均下降而HDL-C上升，表明穴位埋線聯合補腎調經湯可以很好地改善PCOS患者的脂質代謝紊亂情況[40]。

3 小結

綜上所述，PCOS患者血脂異常的病因病機較復雜且受多種因素影響，所導致的高血壓、高血脂、糖尿病、冠心病等并發(fā)癥嚴重影響患者生活質量。中醫(yī)及中西醫(yī)結合治療本病有其獨特優(yōu)勢，不僅可改善PCOS患者的血脂譜,而且在改善高雄、胰島素抵抗、性激素水平、卵巢功能等方面均取得了可觀進展且遠期療效確切，值得臨床應用。但中醫(yī)藥在治療本病時發(fā)揮療效的比重不能完全闡明且相關的研究較少，需要多中心、大樣本的研究來進行闡述并驗證。此外，有必要對PCOS患者進行血脂參數評估，建議每2～3年評估一次糖耐量和血脂狀態(tài)[2]，并根據不同情況采用個體化治療方案以降低遠期并發(fā)癥的發(fā)病率。