全身炎性反應(yīng)指數(shù)聯(lián)合控制營養(yǎng)狀況評分對結(jié)腸癌患者預(yù)后的預(yù)測價值

徐 敏,王彥舟,張 華

(1.江蘇大學(xué)附屬武進醫(yī)院 徐州醫(yī)科大學(xué)武進臨床學(xué)院消化內(nèi)科,江蘇 常州 213000;2.江蘇大學(xué)附屬武進醫(yī)院 徐州醫(yī)科大學(xué)武進臨床學(xué)院腫瘤科,江蘇 常州 213000)

結(jié)腸癌是臨床上常見的消化道惡性腫瘤,隨著生活方式和飲食習(xí)慣的改變,我國結(jié)腸癌的發(fā)病率逐年上升且呈年輕化趨勢,雖然手術(shù)技術(shù)和全身治療的進步改善了早期結(jié)腸癌患者的整體預(yù)后,但是晚期結(jié)腸癌進展快,復(fù)發(fā)率高,預(yù)后差,病死率依然較高[1]。目前結(jié)腸癌TNM分期是臨床最常用的預(yù)測復(fù)發(fā)和生存的指標(biāo),然而相同的TNM分期中可觀察到預(yù)后的差異性,導(dǎo)致臨床醫(yī)生在治療方案選擇時面臨較大挑戰(zhàn),因此尋找有效的標(biāo)志物已成為能否準(zhǔn)確預(yù)測結(jié)腸癌患者預(yù)后的關(guān)鍵[2]。研究[3]發(fā)現(xiàn),全身炎癥和局部免疫反應(yīng)之間的相互作用與結(jié)腸癌發(fā)病和進展有關(guān)。全身炎性反應(yīng)指數(shù)(Systemic Inflammatory Response Index,SIRI)是一種新型的炎癥指標(biāo),基于單核細胞、中性粒細胞和淋巴細胞計數(shù)進行計算,可更全面地反映炎癥反應(yīng)狀態(tài),目前已經(jīng)被證實可作為乳腺癌、膽囊癌預(yù)后的標(biāo)志物[4-5],但是在結(jié)腸癌的應(yīng)用并不多見。研究[6]顯示,營養(yǎng)不良可引起肌肉減少癥和惡病質(zhì),影響癌癥患者康復(fù),還可損害合作對抗腫瘤治療的耐受性和反應(yīng),增加治療中斷風(fēng)險,降低生存率?？刂茽I養(yǎng)狀況(Controlling Nutritional Status,CONUT)評分是一種營養(yǎng)狀態(tài)評估工具,基于血清白蛋白、總膽固醇和淋巴細胞計數(shù)三項指標(biāo)計算,已被證實與血液系統(tǒng)惡性腫瘤、肝細胞癌患者預(yù)后密切相關(guān)[7-8]。本研究擬從炎癥和營養(yǎng)角度探討SIRI、CONUT評分與結(jié)腸癌患者預(yù)后的關(guān)系,分析其預(yù)測價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2019年8月1日至2021年8月1日江蘇大學(xué)附屬武進醫(yī)院收治的結(jié)腸癌患者118例為結(jié)腸癌組,其中男67例,女51例;年齡59～79歲,平均(65.42±7.92)歲。病例納入標(biāo)準(zhǔn):結(jié)腸鏡檢查和胸部、腹部和骨盆增強CT檢查提示結(jié)腸癌,并經(jīng)組織學(xué)病理證實;年齡18周歲以上;簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):合并其他部位惡性腫瘤;入組前接受手術(shù)、放化療或靶向治療;患自身免疫性疾病;入組前接受免疫抑制劑治療。另選擇同期體檢健康者75例為對照組,其中男42例,女33例;年齡57～80歲,平均(65.03±7.49)歲。兩組性別、年齡比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。本研究已經(jīng)獲得我院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 研究方法

1.2.1 SIRI計算:所有受試者入組當(dāng)日晨采集空腹靜脈血2 ml注入EDTA抗凝試管混勻,采用X2100血細胞分析儀(日本Sysmex公司)檢測單核細胞計數(shù)、中性粒細胞計數(shù)、淋巴細胞計數(shù)。SIRI=(單核細胞計數(shù)×中性粒細胞計數(shù))/淋巴細胞計數(shù)。

1.2.2 CONUT評分[9]:取當(dāng)日空腹靜脈血3 ml注入真空試管,待血液凝固后取上層液離心5 min,取上清液,采用AU5800全自動生化分析儀(美國貝克曼庫爾特公司)檢測血清白蛋白、總膽固醇水平。CONUT評分方法:白蛋白>3.5 g/dl為正常,3～3.49 g/dl為輕度,2.5～2.9 g/dl為中度,<2.5 g/dl為重度;總膽固醇>180 mg/dl為正常,140～180 mg/dl為輕度,100～139 mg/dl為中度,<100 mg/dl為重度;淋巴細胞計數(shù)>1599個/ml為正常,1200～1599個/ml為輕度,800～1199個/ml為中度,<800 個/ml為重度。正常、輕度、中度、重度分別計0、2、4、6分,各項評分相加為CONUT總分。

1.2.3 預(yù)后隨訪:所有患者出院后定期電話隨訪和門診復(fù)查,出院前3年每隔3～6個月復(fù)查1次,3年后每隔6個月復(fù)查1次,隨訪截止到2022年12月。復(fù)查內(nèi)容包括常規(guī)體檢,血清癌胚抗原(CEA)檢測,胸部、腹部和骨盆增強CT和磁共振成像檢查。影像學(xué)檢查提示出現(xiàn)新病變或通過活檢進行組織學(xué)確認(rèn)復(fù)發(fā),即可診斷復(fù)發(fā)。統(tǒng)計隨訪期間無復(fù)發(fā)生存(RFS)時間和總生存(OS)時間。其中RFS時間定義為從手術(shù)到復(fù)發(fā)或任何原因?qū)е滤劳龌蚰┐坞S訪時間,OS時間定義為從手術(shù)到死亡或末次隨訪時間。

2 結(jié) 果

2.1 兩組SIRI、CONUT評分比較 見表1。結(jié)腸癌組SIRI、CONUT評分高于對照組(均P<0.05)。

表1 兩組SIRI、CONUT評分比較

2.2 不同病理特征結(jié)腸癌患者SIRI、CONUT評分比較 見表2。低分化、TNM Ⅲ-Ⅳ期、有神經(jīng)侵犯的結(jié)腸癌患者SIRI、CONUT評分高于中高分化、TNMⅠ-Ⅱ期、無神經(jīng)侵犯的結(jié)腸癌患者(均P<0.05)。不同年齡、性別、病理類型、腫瘤大小以及有無脈管癌栓的結(jié)腸癌患者SIRI、CONUT評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。

表2 不同病理特征結(jié)腸癌患者SIRI、CONUT評分比較

2.3 不同SIRI、CONUT評分結(jié)腸癌患者生存分析 見圖1。中位隨訪25(16～40)個月,隨訪期間失訪3例,病死28例,復(fù)發(fā)32例。高SIRI(≥1.21×109/L,59例)、高CONUT評分(≥3.02分,58例)結(jié)腸癌患者RFS率分別為38.98%(23/59)、36.21%(21/58),OS率分別為67.80%(40/59)、65.52%(38/58),低于低SIRI(<1.21×109/L,56例)、低CONUT評分(<3.02分,57例)的結(jié)直癌患者的57.14%(32/56)、59.65%(34/57)和83.93%(47/56)、85.96%(49/57)(Log-Rank χ2=4.594、7.348、4.893、6.993,均P<0.05)。

圖1 不同SIRI、CONUT評分結(jié)直腸癌患者生存曲線

2.4 結(jié)腸癌患者預(yù)后影響因素分析 見表3。以結(jié)腸癌患者生存狀態(tài)為因變量(生存=0,病死=1),以年齡(<65歲=0,≥65歲=1)、性別(女性=0,男性=1)、腫瘤大小(<5 cm=0,≥5 cm=1)、病理類型(腺癌=0,黏液腺癌=1)、分化程度(中高分化=0,低分化=1)、TNM分期(Ⅰ-Ⅱ期=0,Ⅲ-Ⅳ期=1)、脈管癌栓(無=0,有=1)、神經(jīng)侵犯(無=0,有=1)、SIRI(<1.21×109/L=0,≥1.21×109/L =1)、CONUT評分(<3.02分=0,≥3.02分=1)為自變量,進行Cox回歸分析。單因素Cox回歸分析結(jié)果顯示,低分化、TNM Ⅲ-Ⅳ期、有神經(jīng)侵犯、高SIRI、高CONUT評分與結(jié)腸癌患者生存有關(guān)(均P<0.05)。多因素Cox回歸分析結(jié)果顯示,TNM Ⅲ-Ⅳ期、高SIRI、高CONUT評分是結(jié)腸癌患者預(yù)后的獨立危險因素(均P<0.05)。

表3 結(jié)腸癌患者預(yù)后影響因素Cox回歸分析

2.5 SIRI聯(lián)合CONUT評分對結(jié)腸癌患者預(yù)后的預(yù)測價值 見表4。SIRI、CONUT預(yù)測結(jié)腸癌患者預(yù)后的曲線下面積為0.778、0.704,SIRI聯(lián)合CONUT預(yù)測結(jié)腸癌患者預(yù)后的曲線下面積為0.872,高于單獨預(yù)測(Z=2.566、2.030,均P<0.05)。

表4 SIRI聯(lián)合CONUT評分對結(jié)腸癌患者預(yù)后的預(yù)測價值

3 討 論

結(jié)腸癌發(fā)病的主要因素包括環(huán)境、腸道穩(wěn)態(tài)、飲食、煙酒成癮和體育鍛煉,治療仍以手術(shù)為主,以化療和放療為輔,但治療效果個體差異較大,尤其是晚期結(jié)腸癌患者治療后易發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移,導(dǎo)致預(yù)后不良[10-12]。因此,尋找結(jié)腸癌預(yù)后相關(guān)的標(biāo)志物,探索與結(jié)腸癌生長轉(zhuǎn)移的機制是當(dāng)前研究的重點。

研究[13-14]發(fā)現(xiàn),慢性炎癥性結(jié)腸炎(如潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病)是結(jié)腸癌發(fā)病的高危因素,非甾體類抗炎藥可降低結(jié)腸癌發(fā)病風(fēng)險,因此結(jié)腸癌在一定程度上由炎癥微環(huán)境驅(qū)動,腫瘤微環(huán)境中的浸潤炎性細胞和炎癥介質(zhì)在結(jié)腸癌發(fā)病機制中起著至關(guān)重要的作用。SIRI是一種易于獲取、可復(fù)制和微創(chuàng)的炎癥反應(yīng)評估工具,包含單核細胞、淋巴細胞和中性粒細胞,其中單核細胞和中性粒細胞屬于炎癥細胞,淋巴細胞屬于免疫細胞,當(dāng)炎癥細胞數(shù)量相對增加而免疫細胞數(shù)量相對減少時更容易發(fā)生癌癥進展和復(fù)發(fā)[15]。SIRI越來越多地被用于癌癥患者預(yù)后分析,研究[16-17]顯示高SIRI與宮頸癌臨床分期增加以及預(yù)后差相關(guān),SIRI對宮頸癌患者預(yù)后的預(yù)測較中性粒細胞/淋巴細胞比值、血小板/淋巴細胞比值、淋巴細胞與單核細胞比值更為準(zhǔn)確,SIRI與乳腺癌患者TNM分期、內(nèi)分泌治療、總生存期顯著相關(guān),可獨立預(yù)測乳腺癌患者總生存期。本研究發(fā)現(xiàn),SIRI增高與結(jié)腸癌惡性侵襲的臨床病理特征以及低生存也存在密切關(guān)系,SIRI預(yù)測結(jié)腸癌患者預(yù)后的曲線下面積達0.778,表明SIRI可作為結(jié)腸癌預(yù)后的標(biāo)志物。分析原因:炎癥直接引起腫瘤微環(huán)境的改變,促進和增強惡性細胞的轉(zhuǎn)化、侵襲和轉(zhuǎn)移。中性粒細胞是人外周血中大量存在的異質(zhì)白細胞,可分泌細胞因子和趨化因子,抑制T細胞活化,降低機體抗腫瘤反應(yīng),并通過形成中性粒細胞細胞外陷阱促使腫瘤進展和轉(zhuǎn)移[18]。單核細胞浸潤于腫瘤組織分化為腫瘤相關(guān)巨噬細胞,誘導(dǎo)抗腫瘤CD8+T細胞凋亡,并分泌促進腫瘤細胞侵襲的細胞因子,導(dǎo)致腫瘤生長、侵襲和轉(zhuǎn)移[19]。淋巴細胞是機體重要的抗腫瘤細胞,其數(shù)量減少會降低免疫監(jiān)視和防御能力,促使癌細胞免疫逃逸,有利于腫瘤侵襲和生長[20]。

由于癌細胞快速增殖和生長,需要消耗大量能量,加之放化療引起惡心、嘔吐、食欲下降等不良反應(yīng),導(dǎo)致攝入減少,癌癥患者普遍存在營養(yǎng)不良[21]。營養(yǎng)不良降低機體對抗腫瘤治療的耐受性,影響放化療效果,延長住院時間,與癌癥患者預(yù)后不良有關(guān)[22]。CONUT是一種便捷的營養(yǎng)篩查工具,與預(yù)后營養(yǎng)指數(shù)相比,CONUT不僅包含血清白蛋白水平和淋巴細胞計數(shù),還納入了總膽固醇水平的評估,能更有效地反映機體代謝和營養(yǎng)狀態(tài),比預(yù)后營養(yǎng)指數(shù)能更好地預(yù)測癌癥短期和長期預(yù)后[23]。高CONUT評分與較差的營養(yǎng)狀況和免疫功能狀態(tài)有關(guān),CONUT評分與胃癌患者TNM分期、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生以及總生存期顯著相關(guān)[24]。本研究發(fā)現(xiàn),CONUT評分與結(jié)腸癌患者TNM分期、分化程度、神經(jīng)侵襲以及低生存率有關(guān),CONUT評分預(yù)測結(jié)腸癌患者預(yù)后的曲線下面積達0.704,表明CONUT評分可作為結(jié)腸癌預(yù)后預(yù)測的標(biāo)志物。分析原因:白蛋白是營養(yǎng)和全身炎癥的主要指標(biāo),低白蛋白水平已被證實與結(jié)腸癌低生存率有關(guān)[25]。總膽固醇是一種脂蛋白,其水平代表脂質(zhì)代謝狀態(tài),研究[26]發(fā)現(xiàn)脂代謝紊亂(包括高甘油三酯血癥、高膽固醇、低高密度脂蛋白膽固醇)與過度內(nèi)臟脂肪堆積有關(guān),脂肪組織分泌脂肪細胞因子和炎癥細胞因子,增加致癌潛力,促使結(jié)腸癌發(fā)病和進展。淋巴細胞是免疫和營養(yǎng)狀況的雙重指標(biāo),在炎癥和營養(yǎng)不良時其數(shù)量減少,促使結(jié)腸癌細胞免疫逃逸、侵襲和遷移,因此高CONUT評分與結(jié)腸癌不良預(yù)后有關(guān)。ROC曲線分析結(jié)果顯示,聯(lián)合SIRI和CONUT評分可提高對結(jié)腸癌患者預(yù)后的預(yù)測價值,表明綜合分析炎癥和營養(yǎng)狀態(tài)對結(jié)腸癌患者預(yù)后的預(yù)測更具有警示價值。

綜上所述,結(jié)腸癌患者SIRI、CONUT評分升高,高SIRI和CONUT評分與結(jié)腸癌高TNM分期、分化程度、神經(jīng)侵犯以及低RFS、OS率有關(guān),可作為預(yù)測結(jié)腸癌預(yù)后的標(biāo)志物。