放射學陰性中軸型脊柱關節(jié)炎患者治療模式與疾病負擔研究

許曉洋

天津大學藥物與科學技術學院

天津大學社會科學調(diào)查與數(shù)據(jù)中心

王蕾

天津大學藥物與科學技術學院

天津大學社會科學調(diào)查與數(shù)據(jù)中心

賀小寧

天津大學藥物與科學技術學院

天津大學社會科學調(diào)查與數(shù)據(jù)中心

徐勝前

安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院風濕免疫科

王勇

陸軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院風濕免疫科

程永靜

北京醫(yī)院風濕免疫科

吳晶*

天津大學藥物與科學技術學院

天津大學社會科學調(diào)查與數(shù)據(jù)中心

放射學陰性中軸型脊柱關節(jié)炎（non-radiographic axial spondyloarthritis，nr-axSpA）是一種主要累及脊柱和骶髂關節(jié)的慢性炎癥性疾病，其顯著特點是炎性腰背痛，可能伴有外周關節(jié)炎或關節(jié)外癥狀，患者健康相關生命質量低于一般人群，嚴重者可導致殘疾[1-2]。據(jù)報道，美國和歐洲的nr-axSpA 患病率在0.03%～0.35%范圍內(nèi)，目前尚無我國流行病學數(shù)據(jù)[3-4]。早診早治是緩解nr-axSpA 患者癥狀、降低致殘率的重要前提[5]。然而，國內(nèi)一項研究發(fā)現(xiàn)nr-axSpA 的誤診率高達70.8%[6]。

表1 nr-axSpA 患者基本特征

根據(jù)《中軸型脊柱關節(jié)炎診斷和治療的專家共識》（2019 年版，以下簡稱《共識》）[1]推薦，nr-axSpA 的藥物治療分為一線、二線及特殊情況下的附加治療策略。非甾體抗炎藥（nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）為共識首要推薦的一線藥物；二線藥物為生物制劑改善病情抗風濕藥物（diseasemodifying antirheumatic drugs，DMARDs），包括腫瘤壞死因子抑制劑（tumor necrosis factor inhibitor，TNFi）和白介素-17（interleukin-17，IL-17）抑制劑，二線治療nr-axSpA 的 藥物均為超適應癥用藥；此外，若患者有其他合并癥，可應用傳統(tǒng)改善病情抗風濕藥物（conventional diseasemodifying antirheumatic drugs，cDMARDs）等進行附加治療。美國、英國等的一些研究顯示，NSAIDs、生物制劑DMARDs 是nr-axSpA 的主要治療藥物，二者的使用比例范圍分別為18.2%～51.6%、36.1%～63.9%[2,7-11]。有研究指出患者健康相關生命質量的改善與生物制劑DMARDs 的使用有關，該藥整體療效較佳是臨床應用的主要原因[2,7]。

當前，國內(nèi)外對于nraxSpA 的研究仍十分缺乏。國外大多數(shù)研究主要關注患者治療模式，僅有2 篇關于經(jīng)濟負擔的研究，但樣本量?。╪=15～16）且無研究關注患者間接費用，因此對患者經(jīng)濟負擔現(xiàn)狀仍缺乏客觀認知[12-13]。國內(nèi)尚無研究關注nr-axSpA 的治療模式和疾病負擔，嚴重缺乏真實世界疾病管理數(shù)據(jù)。此外，已有研究聚焦總體nr-axSpA 人群，但缺乏對不同確診時長患者診療行為與疾病負擔現(xiàn)狀的差異研究。因此，本研究旨在探討我國nr-axSpA 患者治療模式與疾病負擔，并對比確診時長＜1 年與確診時長≥1 年人群的疾病負擔差異，以期為提升我國nr-axSpA 患者的診療管理水平、滿足患者治療需求和相關醫(yī)療保障政策的制定提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

本研究選擇2022 年6 月1 日～2022 年11 月30 日期間在安徽、重慶、北京的某3 家三甲醫(yī)院風濕科或風濕免疫科就診的61 例患者為研究對象，并根據(jù)患者確診時長分為確診時長＜1 年（n=21）與確診時長≥1 年（n=40）兩個亞組。采用線上問卷的方式收集患者自報的基本特征、用藥情況、醫(yī)療資源使用與費用、疾病活動度與健康相關生命質量數(shù)據(jù)。問卷基于文獻資料[2,7-13]進行設計，為確保問卷設計合理并符合實際診療情形，問卷設計完成后首先進行臨床專家咨詢，基于專家專業(yè)知識及實際臨床經(jīng)驗對問卷進行調(diào)整，確保問卷的科學性；其次開展患者預調(diào)研，基于預調(diào)研情況對問卷再次進行調(diào)整，確保問卷的理解度和可行性；最后發(fā)放正式問卷，患者在正式填答問卷前均自愿簽署知情同意書。為確保問卷數(shù)據(jù)質量，在每家合作醫(yī)院安排1 名調(diào)研員協(xié)助問卷收集，并及時解答患者在填寫過程中的問題。研究人員對所有收集的問卷進行質量控制，若發(fā)現(xiàn)異常或缺失數(shù)據(jù)及時聯(lián)系調(diào)研員回訪患者，通過質量控制的問卷納入最終分析。該研究已于數(shù)據(jù)收集前獲得倫理委員會批準（倫理批號：TJUE-2022-191）。

在研究開展期間，由合作醫(yī)院的3 名臨床專家負責選取該院風濕科或風濕免疫科就診且符合如下標準的患者納入研究。納入標準：①年齡≥18 歲者。②診斷為nr-axSpA 者。③自愿簽署知情同意書者。排除標準：因理解能力、認知功能障礙及其他影響自我評價能力而無法完成問卷作答者。

1.2 研究指標

本研究的研究指標包括患者基本特征、治療模式與疾病負擔。其中，患者基本特征包括社會人口學特征、nr-axSpA 診療史、當前臨床癥狀；治療模式包括患者首次和接受調(diào)研時治療所用不同種類的藥物、治療方案使用人數(shù)和比例；疾病負擔包括患者經(jīng)濟負擔、疾病活動度與健康相關生命質量。

經(jīng)濟負擔是指統(tǒng)計患者月人均和年人均（僅計算確診時長≥1年患者）因患有nr-axSpA 疾病產(chǎn)生的nr-axSpA 特異醫(yī)療資源使用與費用。醫(yī)療資源使用包括住院患者比例以及門診、影像學檢查、實驗室檢查次數(shù)；費用包括直接醫(yī)療費用、直接非醫(yī)療費用與間接費用。其中，直接醫(yī)療費用包括門診、住院、藥店藥品、中醫(yī)與物理療法以及輔助醫(yī)療器械費用；直接非醫(yī)療費用包括因nr-axSpA 就醫(yī)產(chǎn)生的交通、住宿及營養(yǎng)品、保健品費用；間接費用包括患者及其親友因nraxSpA 產(chǎn)生的失業(yè)或誤工損失，該費用采用人力資本法計算，患者工資水平以2021 年我國年人均國內(nèi)生產(chǎn)總值（gross domestic product，GDP）（80 976 元）進行計算[14]。問卷數(shù)據(jù)收集考慮到醫(yī)療資源使用與費用發(fā)生頻率、患者回憶偏倚等情況，住院和輔助醫(yī)療器械方面收集患者過去1年產(chǎn)生的數(shù)據(jù)，其他項目收集患者過去3 個月數(shù)據(jù)。

疾病活動度和健康相關生命質量分別通過Bath 強直性脊柱炎疾病活動指數(shù)（Bath ankylosing spondylitis disease activity index，BASDAI）和第2 版六維健康調(diào)查簡表（short-form sixdimensions version 2，SF-6Dv2）進行評估[15-16]。BASDAI是nr-axSpA 疾病領域常用的測量和評估患者疾病活動度的工具之一，該測評包含6 個問題，總分為0～10 分，總分越高提示患者目前疾病活動度越高，總分≥4分即說明患者的疾病處于活動期。SF-6Dv2 為健康效用測量量表，共包括6 個問題，分別對應軀體功能、角色限制、社會功能、疼痛、精神健康和活力6 個維度，每個維度下包含5 或6 個水平，水平數(shù)越高代表患者在該維度的健康相關生命質量受損越嚴重，通過我國人群的健康效用積分體系計算健康效用值，效用得分在-0.277～1 分范圍內(nèi)，健康效用值越高代表患者健康相關生命質量越好。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用STATA 16.0 軟件對數(shù)據(jù)進行處理。計數(shù)資料以n（%）表示，行X2檢驗；計量資料以-X±S表示，呈偏態(tài)分布的變量同時以M（IQR）表示，行t檢驗或秩和檢驗。P＜0.05為具有統(tǒng)計學差異。

2 結果

2.1 患者基本特征

本研究最終納入患者61 例，其中確診時長＜1 年患者21 例，確診時長≥1 年患者40 例。總人群平均年齡為（29.30±7.61）歲；男性患者27 例（44.3%），女性患者更多（34 例，55.7%）；患者平均確診時長為（21.70±36.11）個月；平均延遲診斷時間長達（16.31±24.59）個月；誤診率達49.2%；大多數(shù)患者（43 例，70.5%）在接受調(diào)研時伴有腰背痛癥狀，26 例患者（42.6%）伴有交替性臀部疼痛。亞組分析結果顯示，確診時長≥1 年人群相較于確診時長＜1 年人群在接受調(diào)研時伴有臨床癥狀的患者比例更低（82.5%vs100.00%，P=0.042）（表1）。

2.2 治療模式

患者首次和調(diào)研時應用不同種類藥物的情況見表2。首次治療時，高達93.4%的患者使用NSAIDs 藥物，其次為生物制劑DMARDs（68.9%），僅有19.7% 的患者使用cDMRADs治療；使用生物制劑DMARDs的患者中，大多數(shù)患者使用TNFi（62.3%），僅6.6%的患者使用IL-17 抑制劑?；颊哒{(diào)研時治療用藥與首次治療用藥的分布情況相似，但應用IL-17 抑制劑的患者增多（13.1%）。亞組分析結果顯示，確診時長≥1 年人群相較于確診時長＜1 年人群在首次治療時使用生物制劑DMARDs 患者比例更高（80.0%vs47.6%，P=0.009），在調(diào)研時治療用藥中使用IL-17 抑制劑患者比例更高（20.0%vs0.0%，P=0.028）。

表2 nr-axSpA 患者首次和調(diào)研時應用不同種類藥物的情況

nr-axSpA 患者首次治療和調(diào)研時的藥物使用情況見圖1?？側巳褐?，NSAIDs 聯(lián)合生物制劑DMARDs 是首次治療時最常用的藥物治療方案（52.5%），其次為NSAIDs 單藥治療（19.7%）。調(diào)研時藥物使用的分布情況與首次治療時相似。亞組分析結果顯示，確診時長≥1 年人群相較于確診時長＜1年人群在首次治療時使用NSAIDs單藥治療的患者比例更低（10.0%vs38.1%，P=0.027）（圖1a），在調(diào)研時治療用藥中單用生物制劑DMARDs 的患者比例更低（0.0%vs9.5%，P=0.047）（圖1b）。

圖1 nr-axSpA 患者首次治療（a）和調(diào)研時（b）的藥物使用情況

2.3 醫(yī)療資源使用和費用

61 例患者月人均門診次數(shù)為（1.19±1.14）次，M（IQR）為1.00（1.00）次；月人均總費用達（4108±5414）元，M（IQR）為2216（2815）元（表3）。因病誤工、失業(yè)患者分別為22 例（36.1%）、5 例（8.2%）。

表3 總人群nr-axSpA 特異月人均醫(yī)療資源使用與費用n=61

亞組分析結果表明，確診時長＜1 年人群相較于確診時長≥1 年人群，月人均門診次數(shù)更多（2.22vs0.64，P＜0.001），月人均總費用約為確診時長≥1年人群的2 倍（6132vs3046，P＜0.001），其中直接醫(yī)療費用、直接非醫(yī)療費用、間接費用均更高（P＜0.05）（表4）。確診時長＜1 年和確診時長≥1 年人群中因病誤工患者分別有7 例（33.3%）和15 例（37.5%），因病失業(yè)患者分別有1 例（4.8%）和4 例（10.0%）。

表4 亞組人群nr-axSpA 特異月人均醫(yī)療資源使用與費用

確診時長≥1 年人群nraxSpA 特異年人均特異醫(yī)療資源使用與費用見表5。確診時長≥1年人群中僅有2 位患者在過去1年有過住院，門診是nr-axSpA患者的主要就診形式?；颊吣耆司T診次數(shù)達（7.80±3.94）次，中位數(shù)為8.00（8.00）次，年人均總費用達（36 550±56 198）元，中位數(shù)為24 132（22 359）元?？傎M用中花費金額最高的前2 項是直接醫(yī)療費用[（25 895±37 735）元] 與 間接費用[（8435±21 404）元]，總藥品費用是患者總直接醫(yī)療費用的主要負擔來源[（18 394±29 903）元]，占比達71.0%。

表5 確診時長≥1 年人群nr-axSpA 特異年人均醫(yī)療資源使用與費用n=40

2.4 疾病活動度與健康相關生命質量

總人群平均BASDAI 得分為（2.44±1.85）分，提示患者疾病活動度低?；颊咂骄】敌в弥禐椋?.696±0.174）。亞組分析結果顯示，確診時長≥1 年人群的健康效用值高于確診時長＜1 年人群（0.762vs0.570，P＜0.001），提示確診時長≥1 年人群的健康相關生命質量更好（表6）。

表6 nr-axSpA 患者臨床預后與健康相關生命質量，分

表6 nr-axSpA 患者臨床預后與健康相關生命質量，分

BASDAI：Bath 強直性脊柱炎疾病活動指數(shù)。SF-6Dv2：第2 版六維健康調(diào)查簡表。a：總人群和確診時長≥1 年人群的BASDAI 得分數(shù)據(jù)呈偏態(tài)分布，M（IQR）分別為2.10（3.00）、1.80（2.80）

nr-axSpA 總人群SF-6Dv2各維度水平分布見圖2。角色限制、疼痛和活力是nr-axSpA 患者健康相關生命質量受損最嚴重的3 個維度，受到3 水平及以上中重度損傷的患者比例可分別達到55.7%、59.1%、63.9%。

圖2 nr-axSpA 總人群SF-6Dv 維度水平分布

3 討論

本研究是國內(nèi)首個關于nraxSpA 患者的治療模式與疾病負擔研究。研究結果表明，我國nr-axSpA 患者的平均年齡[（29.30±7.61）歲]低于國外研究患者的平均年齡（41.0～44.2歲）[2,7-9,17-18]；患者延遲診斷時間長且誤診率高；治療方案依從《共識》推薦，NSAIDs 與生物制劑DMARDs 是主要應用的治療藥物；患者經(jīng)濟負擔重且健康相關生命質量差。亞組分析結果顯示，相較于確診時長≥1 年人群，確診時長＜1 年人群月均醫(yī)療資源使用費用更高，健康相關生命質量更差。

與現(xiàn)有研究相比，本研究發(fā)現(xiàn)nr-axSpA 治療模式具有3 個特點。首先，患者治療規(guī)范，用藥依從《共識》推薦，首次治療時大多數(shù)患者使用《共識》推薦的一線藥物，沒有患者單獨使用作為附加治療推薦的cDMARDs。其次，患者治療需應用生物制劑DMARDs，但該類藥物在國內(nèi)尚未獲批nraxSpA 適應癥，均為超適應癥使用。此外，與2018 年美國統(tǒng)計的IL-17 抑制劑應用比例（5.5%）相比[7]，本研究結果顯示調(diào)研時使用IL-17 抑制劑的患者比例更高（13.1%）。在生物制劑DMARDs 中，TNFi 的使用比例高于IL-17 抑制劑，與先前研究結果一致[7]。這可能與IL-17 抑制劑相較于TNFi 上市時間更晚、醫(yī)生對該類藥物的應用不熟悉有關。目前已有研究表明IL-17 抑制劑對nr-axSpA 患者的治療效果良好[19]，隨著IL-17 抑制劑應用時間的延長，其治療nraxSpA 的證據(jù)基礎會進一步完善，在臨床上實際應用比例可能會逐步增加。

本研究通過對nr-axSpA經(jīng)濟負擔進行分析后發(fā)現(xiàn)：①門診是nr-axSpA 患者的主要就診類型，住院患者較少。②nraxSpA 可嚴重影響患者正常工作，患者因病誤工或失業(yè)的比例高，因病產(chǎn)生的間接費用較高。此外，本研究結果還支持并印證了已發(fā)表研究的數(shù)據(jù)結果，即患者nr-axSpA 特異年人均門診次數(shù)約為（7.3±7.2）次、藥品費用是直接醫(yī)療費用的主要負擔來源（88.4%）[12-13]。但本研究中的確診時長≥1 年人群年人均直接醫(yī)療費用[（25 895±37 735）元]高于哥倫比亞一項基于患者醫(yī)院病例數(shù)據(jù)統(tǒng)計研究得出的年人均直接醫(yī)療費用[（843±1135）美元][12]。

在疾病活動度方面，國內(nèi)外三項研究的BASDAI 均值在1.5～2.9 分范圍內(nèi)[6,12,18]，另外一項美國的登記數(shù)據(jù)庫研究中BASDAI 得分為4.6 分[8]，本研究與既往研究的大部分結果相近，提示nr-axSpA 患者的疾病控制狀況良好。但患者健康相關生命質量受到嚴重損傷，本研究測得的健康效用值低于我國患有關節(jié)炎或風濕病患者的整體健康效用值（0.742）[20]。

亞組分析結果顯示，在治療模式上兩個亞組之間沒有明顯差異，應用IL-17 抑制劑的患者會隨確診時長的延長而增加。確診時長≥1 年人群中，在首次治療時使用生物制劑DMARDs 的患者較多，單用NSAIDs 治療的患者較少，這可能是因為醫(yī)生在首次治療時傾向于依從《共識》推薦的一線、二線階梯治療方案，使新確診的患者在首次治療時單用NSAIDs 的患者更多，生物制劑DMARDs 使用更少，而隨著治療時間的延長和藥物臨床療效的顯現(xiàn)，醫(yī)生更傾向于選用生物制劑DMARDs。在經(jīng)濟負擔方面，確診時長＜1 年人群的月人均醫(yī)療資源使用次數(shù)與總費用更多，這可能與患者疾病確診初期因疾病診斷、用藥療效觀察等因素消耗的醫(yī)療資源更多有關。此外，確診時長＜1 年人群的BASDAI分值更高，健康相關生命質量更差，這可能表示患者在確診初期疾病狀態(tài)控制不太穩(wěn)定，從而嚴重影響健康相關生命質量。

本研究存在一定局限性。首先，研究采用患者自報回顧性數(shù)據(jù)收集的方法可能存在回憶偏倚，并且通過過去3 個月數(shù)據(jù)估算年均醫(yī)療資源使用與費用的方法可能使結果存在一定偏差；其次，考慮到患者填答負擔，研究中的藥品費用未依據(jù)不同種類藥品進行分類統(tǒng)計，未來需要進一步研究不同種類藥品對患者經(jīng)濟負擔的影響；此外，研究期間由于新冠疫情影響，患者門診量減少進而限制了樣本收集；最后，本研究僅納入我國華北、華東、西南3 個地區(qū)的3 家三甲醫(yī)院患者，結果外推至全國人群可能存在一定局限。

4 小結

本研究基于患者問卷調(diào)研的真實世界數(shù)據(jù)對我國nr-axSpA患者診斷管理、治療現(xiàn)狀與疾病負擔進行評估，發(fā)現(xiàn)患者診療現(xiàn)狀欠佳，治療需求未得到滿足，同時伴隨較高的經(jīng)濟負擔與較差的健康相關生命質量。nraxSpA 是一種可損害患者身體功能、嚴重時可致患者關節(jié)或脊柱畸形的慢性炎癥性疾病，當前在我國還存在診斷困難、已上市藥品尚未獲批相關適應癥等困境，未來需進一步提升nr-axSpA 疾病管理水平，滿足患者治療需求，降低患者活動受限程度，讓nraxSpA 患者回歸社會。