基于真實(shí)世界數(shù)據(jù)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)?zāi)M研究設(shè)計(jì)、評(píng)價(jià)與實(shí)例分析

劉佐相

北京大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)系

重大疾病流行病學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（北京大學(xué)）

龍子臨

北京大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)系

重大疾病流行病學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（北京大學(xué)）

趙厚宇

北京大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)系

重大疾病流行病學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（北京大學(xué)）

詹思延

北京大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)系

重大疾病流行病學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（北京大學(xué)）

北京大學(xué)第三醫(yī)院臨床流行病學(xué)研究中心

北京大學(xué)人工智能研究院智慧公眾健康研究中心

宋海波

國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品評(píng)價(jià)中心

國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥物警戒研究與評(píng)價(jià)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

孫鳳*

北京大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)系

重大疾病流行病學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（北京大學(xué)）

對(duì)上市后藥品開(kāi)展真實(shí)世界研究（real world study，RWS）可以獲得相應(yīng)的真實(shí)世界證據(jù)（real world evidence，RWE），以幫助臨床醫(yī)生或監(jiān)管部門(mén)進(jìn)行相應(yīng)的決策。但是目前開(kāi)展的RWS 還未能在衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估方面充分發(fā)揮應(yīng)有的作用，這與其尚有諸多局限性有關(guān)，如研究類(lèi)型與研究目的不符、設(shè)計(jì)方案與研究類(lèi)型不符、研究對(duì)象的選擇不嚴(yán)謹(jǐn)、暴露或干預(yù)定義不明確、組間可比性差、觀(guān)察指標(biāo)選擇不規(guī)范、缺少數(shù)據(jù)質(zhì)量控制和統(tǒng)計(jì)學(xué)校正，因此可能無(wú)法很好地回答某一具體臨床問(wèn)題[1]。

隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）是最高級(jí)別的醫(yī)學(xué)證據(jù)，這是因?yàn)槠溲芯吭O(shè)計(jì)往往具有以下優(yōu)點(diǎn):①明確的納排標(biāo)準(zhǔn)，幫助了解結(jié)果的外推性；②詳細(xì)的干預(yù)措施定義，減少信息偏倚；③隨機(jī)化分組，保證組間基線(xiàn)的可比性，控制混雜；④選取的結(jié)局常用生理學(xué)或生物醫(yī)學(xué)指標(biāo)來(lái)描述，避免主觀(guān)性和測(cè)量偏倚，且有利于解釋生物學(xué)基礎(chǔ)反應(yīng)[2]。此外，RCT 往往還采用盲法，進(jìn)一步避免了研究過(guò)程中可能產(chǎn)生的選擇偏倚和信息偏倚。但是，RCT 研究通常周期較長(zhǎng)，花費(fèi)大量人力、物力，僅依靠RCT 進(jìn)行干預(yù)措施效果評(píng)價(jià)不利于醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，因此需要改進(jìn)和規(guī)范RWS 以推動(dòng)高質(zhì)量醫(yī)學(xué)證據(jù)的產(chǎn)生。為此，有學(xué)者提出了仿照RCT 開(kāi)展觀(guān)察性研究的思路，既借鑒了RCT設(shè)計(jì)優(yōu)勢(shì)，增強(qiáng)了因果推斷的強(qiáng)度，又保留了RWS 的代表性，可以作為打通藥品上市前與上市后證據(jù)鏈的橋梁，以期為醫(yī)療決策提供合理的證據(jù)支撐。

1 研究設(shè)計(jì)思路

任何醫(yī)學(xué)研究設(shè)計(jì)都必須基于某一具體的臨床問(wèn)題，即在哪類(lèi)人群中，哪種干預(yù)措施相較于哪種對(duì)照措施，在哪個(gè)結(jié)局指標(biāo)方面有怎樣的效果，可簡(jiǎn)化為研究對(duì)象（Population，P）、干預(yù)措 施（Intervention，I）、對(duì) 照措施（Comparison，C）、結(jié)局（Outcome，O）四部分。

有研究者認(rèn)為，回答干預(yù)措施效果的最優(yōu)研究設(shè)計(jì)應(yīng)是具有臨床相關(guān)結(jié)果（即無(wú)替代終點(diǎn)）、長(zhǎng)期隨訪(fǎng)和完美依從性的大型隨機(jī)試驗(yàn)，次優(yōu)選擇便是使用真實(shí)世界數(shù)據(jù)（real world data，RWD）模擬目標(biāo)試驗(yàn)（emulate a target trial）的觀(guān)察性研究[3]，目前也有譯為RCT 模擬研究、RCT 仿真研究等。研究步驟分為兩步：先基于臨床問(wèn)題構(gòu)建一個(gè)目標(biāo)試驗(yàn)，該試驗(yàn)可以是已注冊(cè)或發(fā)表的RCT，也可以是經(jīng)過(guò)專(zhuān)家討論形成的理論上的RCT，參照目標(biāo)試驗(yàn)關(guān)鍵特征構(gòu)建相應(yīng)的RWS 方案；再使用RWD 按照既定研究方案進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，最終得到相應(yīng)結(jié)果。

2 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)?zāi)M研究的方案設(shè)計(jì)框架及要素

一項(xiàng)高質(zhì)量的RCT 研究方案通常包括試驗(yàn)設(shè)計(jì)類(lèi)型、納排標(biāo)準(zhǔn)、干預(yù)措施定義、結(jié)局指標(biāo)定義、樣本量計(jì)算、隨機(jī)方法、盲法、因果對(duì)比策略和統(tǒng)計(jì)分析方法。RCT 模擬研究方案應(yīng)參照RCT 研究方案并根據(jù)RWS 特點(diǎn)進(jìn)行相應(yīng)調(diào)整。除了目前已開(kāi)展的RCT 模擬研究?jī)H考慮平行對(duì)照設(shè)計(jì)，以及使用與RCT 相同的樣本量計(jì)算參數(shù)，根據(jù)目標(biāo)試驗(yàn)研究方案制定相應(yīng)的RCT模擬研究方案，主要考慮以下7個(gè)關(guān)鍵特征：納排標(biāo)準(zhǔn)、治療策略、分配程序、隨訪(fǎng)、結(jié)局定義、因果對(duì)比和統(tǒng)計(jì)分析策略。其中RWD 本身是在開(kāi)放狀態(tài)下被收集的，無(wú)法模擬盲法和隨機(jī)分配，因此分配程序的模擬主要通過(guò)使用相應(yīng)的統(tǒng)計(jì)分析方法以減少和控制相應(yīng)的偏倚。

2.1 納排標(biāo)準(zhǔn)

當(dāng)某些人群基線(xiàn)特征對(duì)干預(yù)措施存在效應(yīng)修飾作用時(shí)，同一干預(yù)措施在不同特征的人群中，會(huì)表現(xiàn)出不同的效果。例如有研究發(fā)現(xiàn)，基于相同源人群開(kāi)展的糖尿病相關(guān)RCT，與具有高度代表性的糖尿病登記研究相比，RCT 參與者的平均年齡更小，女性參與者的比例也更低[4]。人群特征主要是由納排標(biāo)準(zhǔn)決定的，因此在開(kāi)展RCT 模擬研究時(shí)，應(yīng)盡可能采用與目標(biāo)試驗(yàn)相同的納排標(biāo)準(zhǔn)。同時(shí)，納排標(biāo)準(zhǔn)的制定還需要考慮觀(guān)察性研究中容易產(chǎn)生的相關(guān)偏倚，如若不對(duì)研究對(duì)象治療開(kāi)始后進(jìn)入隊(duì)列的時(shí)間進(jìn)行限制，可能會(huì)出現(xiàn)由于現(xiàn)用藥者是治療早期階段的幸存者，而排除了因用藥早期事件而停止用藥的患者，導(dǎo)致現(xiàn)用藥者偏倚。新用藥者隊(duì)列設(shè)計(jì)可以在極大程度上避免這一問(wèn)題，即僅納入一定未治療時(shí)間（洗脫期）后接受特定治療的患者。此外，還要注意納排標(biāo)準(zhǔn)不能包括對(duì)基線(xiàn)后事件的限制，否則也會(huì)造成偏倚[5]。

2.2 治療策略、隨訪(fǎng)及結(jié)局定義

治療策略、隨訪(fǎng)及結(jié)局定義是決定研究間的臨床異質(zhì)性的重要部分。若定義標(biāo)準(zhǔn)存在差異，則反映為研究結(jié)果的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性。因此，RCT 模擬研究相關(guān)定義必須盡可能靠近目標(biāo)試驗(yàn)，減少研究間的臨床異質(zhì)性。但是，由于觀(guān)察性研究中的干預(yù)測(cè)量、結(jié)局測(cè)量全部來(lái)自于現(xiàn)有的真實(shí)世界數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)的質(zhì)量難以被把控，且無(wú)法捕捉全部信息，可能會(huì)存在信息偏倚。因此，在制定RCT 模擬研究方案時(shí)，還需要對(duì)可能存在的模擬差異和偏倚進(jìn)行控制。

RCT 往往對(duì)干預(yù)措施具有明確的定義，包括藥品種類(lèi)、劑型、劑量、給藥方式等，而在真實(shí)世界中很難找到采用與RCT 完全相同的治療模式的患者，此時(shí)應(yīng)當(dāng)考慮暴露與結(jié)局間的生物學(xué)作用機(jī)制，制定合適的干預(yù)措施定義標(biāo)準(zhǔn)[6]。

對(duì)照組的選擇也十分重要，不同的選擇可能會(huì)導(dǎo)致不同的偏倚[6]。需要注意的是，RCT 中的安慰劑對(duì)照很難在真實(shí)世界中進(jìn)行模擬。如果直接使用空白對(duì)照代替安慰劑對(duì)照，干預(yù)組患者與對(duì)照組患者在疾病嚴(yán)重程度與不良事件風(fēng)險(xiǎn)方面將具有較大差異，可能導(dǎo)致混雜偏倚。對(duì)此，有相關(guān)文獻(xiàn)仍推薦在評(píng)估干預(yù)措施的有效性與安全性時(shí)，使用陽(yáng)性對(duì)照可能更穩(wěn)妥[6]。

在確定隨訪(fǎng)開(kāi)始時(shí)點(diǎn)時(shí)，容易產(chǎn)生時(shí)間相關(guān)偏倚。這是因?yàn)橛^(guān)察性研究中每個(gè)個(gè)體滿(mǎn)足納排標(biāo)準(zhǔn)的時(shí)間和干預(yù)給予時(shí)間往往是不同的，處方時(shí)點(diǎn)往往會(huì)晚于相關(guān)診斷時(shí)點(diǎn)，兩組隨訪(fǎng)起點(diǎn)不一致而使得隨訪(fǎng)起點(diǎn)到干預(yù)開(kāi)始之間的時(shí)間被剔除或錯(cuò)分為暴露人群時(shí)，就會(huì)導(dǎo)致永恒時(shí)間偏倚[7]，因此需要謹(jǐn)慎考慮入組時(shí)點(diǎn)、暴露時(shí)點(diǎn)以及觀(guān)察起始時(shí)點(diǎn)三者的界定?？梢?xún)H研究能度過(guò)永恒時(shí)間的患者，即把隨訪(fǎng)開(kāi)始時(shí)間點(diǎn)設(shè)置為永恒時(shí)間的結(jié)束點(diǎn)（干預(yù)給予時(shí)點(diǎn)），但此方法僅適用于陽(yáng)性對(duì)照。對(duì)此，有研究者在模擬目標(biāo)試驗(yàn)方法框架中提出“模擬-刪失-加權(quán)”方法[8]，即每一個(gè)入組患者（真實(shí)患者）都對(duì)應(yīng)著一個(gè)克隆患者，雙方被分配到不同的干預(yù)組，在指定的寬限期內(nèi)，當(dāng)真實(shí)患者接受的干預(yù)措施偏離既定分組干預(yù)措施時(shí)，則將克隆患者做刪失處理，若在寬限期內(nèi)發(fā)生死亡等刪失事件，則對(duì)兩個(gè)患者都做刪失處理。然而，由于這種刪失是不隨機(jī)的，可能會(huì)導(dǎo)致選擇偏倚，這種潛在偏倚可以在分析中使用逆刪失概率權(quán)重予以控制。

2.3 因果對(duì)比與統(tǒng)計(jì)分析方案

RCT 中常用的因果對(duì)比策略包括意向治療（intention-totreatment，ITT）分析和符合方案（per-protocol，PP）分 析，RWS 中應(yīng)采用與RCT 相同的因果分析策略。RCT 中由于隨機(jī)分組且患者依從性較好，通常使用ITT 分析作為主要分析策略。但是由于RWS 中無(wú)法通過(guò)隨機(jī)化而保證組間基線(xiàn)可比性，因此，通常需要采用匹配、分層、標(biāo)準(zhǔn)化、多因素回歸、協(xié)方差、斷點(diǎn)回歸等方法校正混雜因素的影響[9-11]。但是當(dāng)需要校正的混雜因素較多時(shí)，采用以上方式將不再合適。此時(shí)，基于傾向性評(píng)分的匹配、分層、加權(quán)、回歸等方式可能更加合適[12]。但是，當(dāng)包含過(guò)多僅與暴露相關(guān)的協(xié)變量或無(wú)關(guān)的變量時(shí)，可能會(huì)使方差膨脹而不能降低偏倚，此時(shí)使用高維傾向性評(píng)分可能是一個(gè)不錯(cuò)的選擇[13]。但傳統(tǒng)的傾向性評(píng)分只能校正基線(xiàn)混雜，當(dāng)暴露和混雜具有時(shí)變性時(shí)，其不再適用。因此，當(dāng)要模擬PP 分析策略時(shí)，有必要使用G 方法對(duì)時(shí)依性變量進(jìn)行調(diào)整，以校正治療依從性。其中，基于逆概率加權(quán)的邊際結(jié)構(gòu)模型已被應(yīng)用到RCT 模擬研究之中[14]。

但是G 方法的使用前提是假定不存在未測(cè)量混雜，對(duì)于未觀(guān)測(cè)混雜的潛在影響，目前相關(guān)方法尚不成熟，尋找合適的工具變量進(jìn)行定量評(píng)估較為困難，但可以通過(guò)E 值（E value）[15]和陰性對(duì)照[16]等方法進(jìn)行校正或定性評(píng)估剩余混雜。

除了上述控制混雜的相關(guān)統(tǒng)計(jì)方法外，RCT 模擬研究還應(yīng)該使用與目標(biāo)試驗(yàn)相同的統(tǒng)計(jì)學(xué)描述和統(tǒng)計(jì)推斷方法，包括置信區(qū)間估計(jì)及假設(shè)檢驗(yàn)。此外，還要詳細(xì)描述除主分析以外的亞組分析和敏感性分析策略。亞組因素方面，需要考慮可能導(dǎo)致效果異質(zhì)性的因素（如遺傳學(xué)、人口學(xué)、病理生理學(xué)、環(huán)境、合并癥、合并用藥、居住區(qū)域、保險(xiǎn)類(lèi)型等），幫助進(jìn)行更加精細(xì)化的臨床決策。此外，還要考慮在數(shù)據(jù)分析過(guò)程中采取的不同方法，如針對(duì)缺失數(shù)據(jù)的不同處理機(jī)制、不同的協(xié)變量組合等，對(duì)其進(jìn)行敏感性分析，從而探討結(jié)果的穩(wěn)健程度[17-18]。

2.4 初步可行性分析及研究方案注冊(cè)

制定研究方案后，應(yīng)對(duì)其進(jìn)行初步的可行性分析。這是因?yàn)閼?yīng)用納排標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行人群篩選以及使用傾向性評(píng)分校正基線(xiàn)混雜后，可能有大量個(gè)體被排除，從而影響結(jié)果的穩(wěn)健性和外推性。應(yīng)用納排標(biāo)準(zhǔn)和簡(jiǎn)單的混雜校正，判斷RCT 模擬研究最終納入的研究對(duì)象數(shù)量能否滿(mǎn)足統(tǒng)計(jì)效能。若樣本量過(guò)低，則應(yīng)當(dāng)終止研究。

若初步可行性分析結(jié)果支持該RCT 模擬研究的開(kāi)展，為了避免研究結(jié)果的選擇性報(bào)告，增加研究透明性，應(yīng)在研究開(kāi)始前在相關(guān)網(wǎng)站（如ClinicalTrials.gov）進(jìn)行注冊(cè)和研究方案公布。

3 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)?zāi)M研究方案設(shè)計(jì)實(shí)例解讀

美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）為了加速RWS 進(jìn)展，資助了一系列RWS 計(jì)劃，其中包括由哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬布萊根婦女醫(yī)院（Brigham and Women's Hospital）以及一家醫(yī)療保健技術(shù)公司（Aetion）共同牽頭發(fā)起的RCT Duplicate項(xiàng)目。該項(xiàng)目旨在利用3 個(gè)醫(yī)療保險(xiǎn)索賠數(shù)據(jù)庫(kù)，使用RCT 模擬研究方法模擬30 個(gè)已發(fā)表的RCT，以推進(jìn)RWS 進(jìn)展，并探討使用RCT 模擬研究方法重現(xiàn)RCT 結(jié)果的能力，以及分析模擬差異的原因[19]。

PLATO 試驗(yàn)是一項(xiàng)評(píng)估氯吡格雷75mg/ODD（每日一次）與替格瑞洛90mg/BD（每日兩次）心血管保護(hù)作用差異的臨床試驗(yàn)（注冊(cè)號(hào)為NCT00391872）[20]，相應(yīng)的RCT Duplicate 模擬研究[21]（注冊(cè)號(hào)為NCT04237935）已 在ClinicalTrials.gov 網(wǎng)站上注冊(cè)并描述了詳細(xì)的研究計(jì)劃和統(tǒng)計(jì)分析方案，筆者對(duì)該RCT 模擬研究方案設(shè)計(jì)進(jìn)行解讀如下。

3.1 設(shè)計(jì)流程圖

設(shè)計(jì)流程圖有助于直觀(guān)理解RCT 模擬研究設(shè)計(jì)（圖1）。在PLATO 模擬研究中，首先將既往具有急性冠狀動(dòng)脈綜合征入院記錄且之后具有氯吡格雷或替格瑞洛處方記錄的患者納入隊(duì)列，并將處方時(shí)間定為指示日期。將指示日期前180 天設(shè)置為洗脫期，以選擇新用藥者而避免現(xiàn)用藥者偏倚。納排標(biāo)準(zhǔn)僅包含對(duì)指示日期前相關(guān)條件的限制，以避免對(duì)基線(xiàn)后事件的限制而產(chǎn)生的選擇偏倚。對(duì)指示日期前180 天內(nèi)的相關(guān)協(xié)變量進(jìn)行測(cè)量，以用于傾向性評(píng)分匹配。從指示日期后的第1 天開(kāi)始對(duì)患者進(jìn)行隨訪(fǎng)，直到所有刪失事件發(fā)生的最早時(shí)間作為隨訪(fǎng)結(jié)束日期。

圖1 PLATO 試驗(yàn)?zāi)M研究設(shè)計(jì)流程圖

3.2 納排標(biāo)準(zhǔn)

RCT 模擬研究要盡可能應(yīng)用與RCT 相同的納排標(biāo)準(zhǔn)。PLATO 模擬研究方案中對(duì)于每一條RCT 納排標(biāo)準(zhǔn)都進(jìn)行了模擬，給出了相應(yīng)的定義，并根據(jù)每一條納排標(biāo)準(zhǔn)存在模擬差異的程度（如充分模擬、較好模擬、較差模擬、無(wú)法模擬但對(duì)結(jié)果影響不大），用不同顏色加以標(biāo)注。例如，RCT 納排標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)于急性冠狀動(dòng)脈綜合征入院的患者定義為：由于心電圖的ST 段抬高或非ST 段抬高急性冠狀動(dòng)脈綜合征入院，且在入院前24 小時(shí)在靜息狀態(tài)下發(fā)生過(guò)由于動(dòng)脈粥樣硬化而導(dǎo)致的發(fā)作時(shí)間超過(guò)10 分鐘的心肌缺血的患者。RCT 模擬研究中對(duì)該條標(biāo)準(zhǔn)的定義為：在入院日期前的兩個(gè)星期內(nèi)具有急性心梗相關(guān)診斷（ICD-9：Dx 410.X 排除410.x2；ICD-10:I21.0x,I21.1x,I21.2x,I21.3x,I21.4x,I22.0x,I22.0x,I22.1x,I22.2x,I22.8x,I22.9x,I25.2x）以及不穩(wěn)定性相關(guān)診斷（ICD-9:411.x ICD-10: I24.1x,I20.0x,I25.1x,I25.7x,I24.0x,I24.8x,I24.9x），并將此條標(biāo)準(zhǔn)的模擬差異判斷為較好模擬。而對(duì)于RCT中年齡≥18 歲的限制，則可以使用入院病歷中的年齡數(shù)據(jù)進(jìn)行充分模擬。但是由于數(shù)據(jù)庫(kù)中缺乏實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測(cè)數(shù)據(jù)，無(wú)法模擬RCT 納入標(biāo)準(zhǔn)中高于正常水平的肌鈣蛋白Ⅰ、肌鈣蛋白T 或肌酸激酶同工酶（CK-MB）等提示心肌壞死的陽(yáng)性生物標(biāo)志物，可能對(duì)研究結(jié)果造成較大影響。此外，PLATO 模擬研究方案還提供了人群納排流程表，進(jìn)一步展示人群納排過(guò)程，幫助人們了解真實(shí)世界人群特征。

3.3 干預(yù)措施、結(jié)局和隨訪(fǎng)定義

PLATO 模擬研究盡可能模擬了RCT 中的干預(yù)措施與結(jié)局定義。由于很難從數(shù)據(jù)庫(kù)中尋找相同劑量的藥品使用者，在RCT 模擬研究中只對(duì)藥品的種類(lèi)進(jìn)行模擬，而對(duì)RCT 中的心肌梗死、腦卒中和死亡結(jié)局的模擬給出了具體的國(guó)際疾病分類(lèi)（ICD）編碼。

PLATO 模擬研究方案中明確指出了隨訪(fǎng)是從干預(yù)措施最早處方記錄的第2 天開(kāi)始，直到最早的終點(diǎn)事件發(fā)生結(jié)束。終點(diǎn)事件包括結(jié)局發(fā)生、退出數(shù)據(jù)庫(kù)、用藥改變以及研究終止等。

3.4 因果對(duì)比與統(tǒng)計(jì)分析策略

PLATO 模擬研究方案中指明分別使用ITT 和As-treated（AT）兩種分析策略，考慮到RWS 中患者依從性較差，將AT 分析策略作為主分析策略。PLATO 模擬研究方案中指明使用1 ∶1 傾向性評(píng)分匹配的方法來(lái)校正混雜因素，且指定了需要納入傾向性評(píng)分的相關(guān)變量，并進(jìn)行了基線(xiàn)描述。其中，并非所有的數(shù)據(jù)庫(kù)都包含患者的實(shí)驗(yàn)室檢查數(shù)據(jù)，因此實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)并不被納入最終的傾向性評(píng)分模型。并且，考慮使用不對(duì)稱(chēng)修剪的傾向性評(píng)分匹配方法，去除干預(yù)組中傾向性評(píng)分低于2.5 百分位數(shù)和對(duì)照組中傾向性評(píng)分高于97.5 百分位數(shù)的患者再進(jìn)行匹配，作為敏感性分析。使用Cox回歸模型，進(jìn)行效應(yīng)值估計(jì)。

4 小結(jié)

藥品等醫(yī)療干預(yù)措施必須通過(guò)醫(yī)療衛(wèi)生監(jiān)督管理部門(mén)的衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估，確保其在人群中應(yīng)用的獲益大于風(fēng)險(xiǎn)，才能在患者中進(jìn)行推廣。目前的衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估依據(jù)主要為上市前的RCT 證據(jù)，這是因?yàn)镽CT 能夠最大可能保證結(jié)果估計(jì)的無(wú)偏性，確保結(jié)果的內(nèi)部有效性。但是，RCT 也具有一些局限性，包括：對(duì)于罕見(jiàn)病和嚴(yán)重疾病，由于難以選擇對(duì)照組或者涉及倫理問(wèn)題，僅能依靠單臂研究獲取證據(jù)；在開(kāi)展RCT 時(shí)，為了評(píng)估干預(yù)措施的療效，多數(shù)研究選擇安慰劑對(duì)照，而缺少頭對(duì)頭陽(yáng)性對(duì)照以幫助更好地進(jìn)行臨床決策；RCT 納排標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格，樣本量受限，可能無(wú)法估計(jì)干預(yù)措施在更多患者亞群中的效果；RCT 通常開(kāi)展時(shí)間較短，難以評(píng)估遠(yuǎn)期和罕見(jiàn)不良事件。因此，必須開(kāi)展針對(duì)干預(yù)措施的上市后再評(píng)價(jià)，以提供RCT無(wú)法提供的真實(shí)世界有效性和安全性證據(jù)。

RCT 模擬研究綜合考慮了以上場(chǎng)景，為衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估提供了合適的證據(jù)支撐，也獲得了美國(guó)FDA 等機(jī)構(gòu)的關(guān)注，且越來(lái)越多的研究者開(kāi)始采用RCT 模擬研究的方法開(kāi)展RWS，藥品和醫(yī)療器械的上市后再評(píng)價(jià)就是基于RWD 的RCT 模擬研究的重要應(yīng)用。RCT 模擬研究是以RCT 設(shè)計(jì)為藍(lán)本，對(duì)觀(guān)察性RWS 方法加以改良，在保留RWS 結(jié)果較好代表性的基礎(chǔ)上，提高結(jié)果估計(jì)的準(zhǔn)確度，以獲得更高質(zhì)量的醫(yī)學(xué)證據(jù)。通過(guò)對(duì)RCT 研究方案中納排標(biāo)準(zhǔn)、干預(yù)措施、結(jié)局定義以及隨訪(fǎng)觀(guān)察的模擬，使用合適的混雜校正方法，獲得高質(zhì)量RWE，從而具有回答在上市前階段RCT 無(wú)法回答的臨床問(wèn)題的潛力[22]。

盡管RCT 模擬研究具有以上優(yōu)勢(shì)，但其局限性仍需要被重視。需要注意的是，RCT 模擬研究依靠常規(guī)收集的醫(yī)療數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)收集過(guò)程缺乏明確的研究目的，因此可能會(huì)缺少部分變量，影響RCT 模擬研究方案的施行，從而產(chǎn)生模擬差異。因此，在開(kāi)展RCT 模擬研究之前，必須要評(píng)估RWD 的可獲得性、適用性與質(zhì)量，以及明確研究設(shè)計(jì)與統(tǒng)計(jì)分析方法。當(dāng)使用單一數(shù)據(jù)源缺乏某些關(guān)鍵變量時(shí)，可以考慮使用多數(shù)據(jù)源，確保數(shù)據(jù)源能夠涵蓋模擬過(guò)程所需要的核心變量。

此外，RCT 模擬研究本質(zhì)上仍然是觀(guān)察性研究，旨在為開(kāi)展基于RWD 的觀(guān)察性研究的設(shè)計(jì)與分析提供指導(dǎo)性框架，因此仍然無(wú)法完全避免觀(guān)察性研究本身存在的問(wèn)題（如測(cè)量偏倚和混雜偏倚），需要慎重評(píng)估證據(jù)質(zhì)量。例如，RCT 模擬研究無(wú)法采用隨機(jī)化，傳統(tǒng)的傾向性評(píng)分方法僅能校正部分基線(xiàn)混雜，對(duì)于未測(cè)量的混雜缺乏控制手段；同時(shí)，已開(kāi)展的RCT 模擬研究很少考慮混雜因素的時(shí)變性，會(huì)對(duì)結(jié)果的估計(jì)產(chǎn)生影響。因此，進(jìn)一步發(fā)展控制混雜的檢測(cè)方法，如工具變量法、G 方法等在RCT 模擬研究中的應(yīng)用，對(duì)于提高RCT模擬研究質(zhì)量具有重要意義。為了便于將研究結(jié)果用于衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估決策，在撰寫(xiě)報(bào)告時(shí)應(yīng)遵循觀(guān)察性研究報(bào)告規(guī)范，如加強(qiáng)觀(guān)察性流行病學(xué)研究報(bào)告的聲明（strengthening the reporting of observational studies in epidemiology，STROBE）[23]、使用常規(guī)收集衛(wèi)生數(shù)據(jù)開(kāi)展觀(guān)察性研究的報(bào)告規(guī)范（the reporting of studies conducted using observational routinelyc ollected health data，RECORD）[24]等，以保證研究報(bào)告的完整、透明和清晰，并在應(yīng)用證據(jù)時(shí)使用ROBINS-I（risk of bias in non-randomized studies of interventions）[25]等非隨機(jī)干預(yù)研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具進(jìn)行研究質(zhì)量評(píng)估。