線粒體相關(guān)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜-細(xì)胞凋亡途徑在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病中的作用*

趙微,王帥

遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院,遼寧 沈陽 110031

線粒體相關(guān)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜(mitochondria associated endoplasmic reticulum membranes,MAMs)是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(endoplasmic reticulum,ER)與線粒體兩者之間的偶聯(lián)區(qū)域,構(gòu)成其通訊的物理基礎(chǔ),可以在不同的信號(hào)通路中進(jìn)行生物分子快速交換。MAMs的不同蛋白質(zhì)組學(xué)分析發(fā)現(xiàn),MAMs中有上百個(gè)不同的蛋白質(zhì),這些蛋白質(zhì)廣泛參與了多個(gè)細(xì)胞過程。MAMs通過物理連接的平臺(tái)效應(yīng)和其獨(dú)特的脂質(zhì)與蛋白質(zhì)發(fā)揮作用,目前MAMs在脂質(zhì)的合成與轉(zhuǎn)運(yùn)、氧化應(yīng)激、鈣穩(wěn)態(tài)的維持、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡以及自噬等過程中的作用已經(jīng)被逐步證實(shí),而這種種因素,尤其是細(xì)胞凋亡都是誘發(fā)心血管疾病的高危因素[1]。MAMs上富集蛋白是心血管疾病治療的潛在新靶點(diǎn),內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-線粒體通訊中斷或缺失在各種心血管疾病,如HF、PAH和血管疾病的發(fā)病機(jī)制中至關(guān)重要。動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis,AS)是一種慢性多因素性血管疾病,是誘發(fā)冠心病、腦梗死、腦出血、外周血管病等多種心腦血管疾病的主要因素[2],因此AS的積極防治對(duì)降低心血管疾病的發(fā)生及惡化具有鮮明的現(xiàn)實(shí)意義。

1 MAMs與細(xì)胞凋亡

維持細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)涉及多個(gè)細(xì)胞器的參與,這些細(xì)胞器在時(shí)間和空間上相互關(guān)聯(lián),在功能上相互配合或拮抗。研究表明細(xì)胞器之間,特別是ER和線粒體之間的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)是影響細(xì)胞命運(yùn)的一個(gè)不可忽視的因素。ER作為蛋白質(zhì)折疊和修飾的細(xì)胞中心,可以通過調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的數(shù)量和質(zhì)量影響一系列生理過程。細(xì)胞的“能量工廠”——線粒體也參與了細(xì)胞凋亡,ER是細(xì)胞應(yīng)激的傳感器,線粒體則是細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)的促動(dòng)器,ER和線粒體之間進(jìn)行的雙向交流能夠進(jìn)一步影響細(xì)胞凋亡過程。最近的研究證實(shí),凋亡信號(hào)可以在兩個(gè)細(xì)胞器之間穿梭,MAMs則在ER和線粒體之間的復(fù)雜串?dāng)_中起著至關(guān)重要的作用,并且介導(dǎo)細(xì)胞凋亡,進(jìn)而影響細(xì)胞命運(yùn)。在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)合成、Ca2+穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)、ER線粒體功能協(xié)調(diào)以及ER和線粒體之間死亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等方面都有MAMs的介導(dǎo)。MAMs中的死亡信號(hào)以多種形式參與,如Ca2+從ER轉(zhuǎn)移到線粒體,調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用,分子易位或控制脂質(zhì)代謝。在應(yīng)激條件下,ER作為傳感器會(huì)立即做出反應(yīng)。同時(shí),如果應(yīng)激強(qiáng)度超過ER的適應(yīng)性,會(huì)向線粒體傳遞凋亡信號(hào),啟動(dòng)凋亡事件。其傳導(dǎo)途徑如下:(1)ER向線粒體灌注Ca2+,線粒體中大量Ca2+作為死亡信號(hào)啟動(dòng)細(xì)胞凋亡;(2)磷酸簇分選蛋白-2(phosphofurin acidic cluster sorting protein 2,PACS-2)由ER向線粒體易位,伴隨免疫球蛋白重鏈結(jié)合蛋白(immunoglobulin heavy chain binding protein,Bid)活化和易位,導(dǎo)致線粒體外膜(outer mitochondrial membrane,OMM)通透性增加,促凋亡因子釋放;(3)神經(jīng)酰胺的合成和積累引起OMM通透性增加,誘導(dǎo)細(xì)胞色素C(cytochrome C,CytC)或其他促凋亡物質(zhì)在膜間空間釋放和應(yīng)激信號(hào)從ER傳遞到線粒體;(4)線粒體分裂蛋白-1(mitochondrial fission protein,Fis-1)作為線粒體凋亡的下游分子可以通過裂解BAP31(B細(xì)胞受體相關(guān)蛋白)將凋亡信號(hào)傳回ER。凋亡信號(hào)的ER-線粒體-ER擴(kuò)增環(huán)有助于協(xié)調(diào)兩個(gè)細(xì)胞器之間的凋亡事件[3]。見圖1。

圖1 細(xì)胞凋亡通路示意圖

1.1 MAMs與鈣穩(wěn)態(tài)ER與線粒體之間的Ca2+轉(zhuǎn)運(yùn)對(duì)線粒體穩(wěn)態(tài)和能量的維持至關(guān)重要,但不受限制的Ca2+轉(zhuǎn)移可能導(dǎo)致線粒體Ca2+超載,線粒體損傷及細(xì)胞凋亡。ER是細(xì)胞內(nèi)的一個(gè)精細(xì)的膜系統(tǒng),通過廣泛的膜結(jié)構(gòu)與其他細(xì)胞器產(chǎn)生結(jié)構(gòu)與功能上的交互,參與細(xì)胞內(nèi)Ca2+儲(chǔ)存與流動(dòng)。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣平衡主要由位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的蛋白雷尼啶受體、1,4,5-三磷酸肌醇受體(inositol 1,4,5-trisphosphate receptor,IP3R)和鈣泵維持。在生理狀態(tài)下,內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔中Ca2+的濃度高于細(xì)胞質(zhì)中的Ca2+濃度,正常狀態(tài)下ER中的鈣離子呈游離狀態(tài),RyR和IP3R兩種受體負(fù)責(zé)將游離的Ca2+由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔轉(zhuǎn)移到細(xì)胞質(zhì)內(nèi),然后又通過鈣泵將細(xì)胞質(zhì)中的鈣離子攝取回到ER中[4],以此維持鈣平衡。在應(yīng)激狀態(tài)下,ER不僅會(huì)直接釋放Ca2+進(jìn)入細(xì)胞質(zhì),Ca2+也很有可能通過“IP3R1/GRP75/VDAC1鈣離子通道”流入線粒體。IP3R的亞基IP3R1是參與ER與線粒體之間鈣流動(dòng)的復(fù)合蛋白IP3R1/GRP75/VDAC1的成員之一,也是ER-線粒體偶聯(lián)結(jié)構(gòu)MAM的主要成分,在兩大鈣庫(kù)間維持鈣平衡。線粒體外膜電壓依賴性陰離子通道(voltage-dependent anion channels,VADC)介導(dǎo)線粒體內(nèi)外多種代謝物和離子的運(yùn)動(dòng),并參與細(xì)胞凋亡、物質(zhì)代謝和Ca2+的調(diào)節(jié)等一系列細(xì)胞過程[5]。葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白75(glucose regulated protein 75,GRP75)連接IP3R1和VDAC構(gòu)成“IP3R1/GRP75/VDAC1鈣離子通道”維持MAMs的結(jié)構(gòu)。電子斷層掃描技術(shù)檢測(cè)到MAMs與線粒體膜相距僅10～25 nm,極近的距離為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的鈣離子能夠迅速流向線粒體提供了便利。線粒體-Ca2+單向轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(mitochondrial calcium uniporter,MCU)也集中在MAMs結(jié)構(gòu),調(diào)節(jié)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上鈣離子單向轉(zhuǎn)移至線粒體。IP3R1打開時(shí)鈣離子從ER釋放出,引起MAMs局部鈣離子濃度增高,同時(shí)鈣離子通過MCU進(jìn)入線粒體。心肌細(xì)胞中糖原合成酶激酶-3β與IP3R1相互作用可以改變線粒體滲透性進(jìn)而調(diào)控線粒體鈣離子穩(wěn)態(tài),線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔的重要組成分子親環(huán)素D(cyclophilin,CypD)與VDAC/GRP75/IP3R1蛋白復(fù)合物相互作用,也可介導(dǎo)鈣離子從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)流向線粒體[6]。線粒體攝取過量Ca2+會(huì)導(dǎo)致其功能紊亂,釋放細(xì)胞色素氧化酶等多種物質(zhì)[7],誘導(dǎo)Bcl-2相關(guān)促凋亡蛋白的寡聚和激活,促進(jìn)OMM的透化作用,各種促凋亡因子釋放,啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)源性凋亡通路[8]。

1.2 MAMs與氧化應(yīng)激線粒體中過量的Ca2+可與心臟磷脂結(jié)合,促進(jìn)呼吸鏈復(fù)合體II的解體,導(dǎo)致多個(gè)亞基的釋放,同時(shí)伴隨過量活性氧自由基(reactive oxygen species,ROS)的產(chǎn)生,啟動(dòng)應(yīng)激機(jī)制[9]。MAMs介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)ROS引起的氧化損傷,來自內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的過量的Ca2+會(huì)引起線粒體嵴產(chǎn)生大量活性氧,并且在MAMs處生產(chǎn)氧化還原納米域,產(chǎn)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)的內(nèi)源性細(xì)胞凋亡。Ca2+就像一把雙刃劍,既能促進(jìn)新陳代謝,又能促使細(xì)胞凋亡。Ca2+通量決定了哪些細(xì)胞事件發(fā)生,從而也突出了MAMs結(jié)構(gòu)對(duì)細(xì)胞的重要性。MAMs與氧化應(yīng)激聯(lián)系另一方面表現(xiàn)在MAMs結(jié)構(gòu)上的某些分子能直接促進(jìn)ROS產(chǎn)生,氧化激活的蛋白激酶Cβ(protein kinase Cβ,PKCβ)誘導(dǎo)存在于線粒體基質(zhì)、線粒體內(nèi)外膜之間的磷酸化酪氨酸信號(hào)適配蛋白(66 kDa isoform of the growth factor adapter Shc,p66Shc)的36位絲氨酸磷酸化,使p66Shc轉(zhuǎn)移至MAMs 進(jìn)而產(chǎn)生 ROS,促進(jìn)多種心血管疾病的發(fā)展。MAMs可以通過Ero1和p66Shc直接產(chǎn)生ROS。Ero1包括Ero1-α和Ero1-β兩種亞型,其中75%的Ero1-a定位于MAMs上。Ero1是ER中控制氧化還原穩(wěn)態(tài)的重要分子,其表達(dá)增高可引起ROS產(chǎn)生增多。生物或細(xì)胞應(yīng)激狀態(tài)下產(chǎn)生的氧化應(yīng)激會(huì)破壞其DNA和蛋白質(zhì),產(chǎn)生氧化應(yīng)激損傷。面對(duì)干擾機(jī)體亦會(huì)激活其特殊的防御機(jī)制來對(duì)抗ROS水平的升高,以保護(hù)其免受氧化損傷。在氧化損傷以及一些實(shí)體腫瘤和髓系白血病細(xì)胞中存在一種抗氧化、抗炎、抗凋亡和促進(jìn)血管生成的微粒體應(yīng)激蛋白血紅素加氧酶-1(heme oxygenase-1,HO-1),在應(yīng)激狀態(tài)下被誘導(dǎo)激活,以截?cái)嗪兔富钚圆换钴S的形式遷移到細(xì)胞核[10]。核因子紅系2相關(guān)因子(nuclear factor erythroid 2 related factor,Nrf2)是一種轉(zhuǎn)錄因子,也是許多抗氧化劑和抗凋亡蛋白(包括HO-1)的主要調(diào)節(jié)因子,也會(huì)隨著氧化損傷和各種類型的癌癥在細(xì)胞核中積累。在氧化應(yīng)激中,核HO-1與Nrf2兩者協(xié)同作用,通過糖原合成酶激酶 3β(glycogen synthase kinase 3β,GSK3β)介導(dǎo)的磷酸化和泛素蛋白酶體降解穩(wěn)定拮抗氧化應(yīng)激,延緩其在細(xì)胞核中的積累,降低氧化應(yīng)激損傷以保護(hù)血管[11]。

1.3 MAMs與分子易位外源性凋亡途徑主要通過細(xì)胞膜上的死亡受體與其配體結(jié)合的方式來傳遞凋亡信號(hào),從而介導(dǎo)細(xì)胞凋亡。當(dāng)細(xì)胞受到刺激時(shí),會(huì)啟動(dòng)相關(guān)細(xì)胞凋亡機(jī)制,同時(shí)相關(guān)胱天蛋白酶(Caspase)被激活來執(zhí)行細(xì)胞凋亡[12]?；钚訡aspase-8 可以直接激活 Caspase-3/6/7 以執(zhí)行細(xì)胞凋亡,也可以通過裂解Bid,同時(shí)伴隨Bid向線粒體易位,激活內(nèi)源性細(xì)胞凋亡途徑,誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。PACS-2是位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的一種分選蛋白,參與ER的穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)、脂質(zhì)合成以及MAMs的結(jié)構(gòu)連接,在線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和溶酶體穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用。PACS-2也介導(dǎo)凋亡信號(hào)從ER轉(zhuǎn)導(dǎo)到線粒體的過程,高水平的ER可導(dǎo)致全長(zhǎng)Bid結(jié)合的 PACS-2從ER轉(zhuǎn)位到線粒體,然后Bid被caspase-8在線粒體表面切割,截短的Bid易位到線粒體后引起大量促凋亡蛋白的聚集,激活線粒體凋亡途徑,同時(shí)促進(jìn)OMM通透性增加和細(xì)胞色素C釋放,進(jìn)一步引發(fā)不可逆的細(xì)胞凋亡。

1.4 MAMs與脂質(zhì)代謝MAMs上存在脂質(zhì)代謝的相關(guān)蛋白,其主要功能是參與脂質(zhì)從ER到線粒體的轉(zhuǎn)運(yùn),在脂質(zhì)代謝中起核心作用。MAMs中合成了多種脂類,目前已知有幾種脂質(zhì)代謝物可以影響細(xì)胞的命運(yùn),其中神經(jīng)酰胺是最典型的[13]。正常情況下,神經(jīng)酰胺是通過神經(jīng)酰胺合成酶途徑合成的。然而在應(yīng)激條件下(如熱休克、化療、毒素、輻射等因素),神經(jīng)鞘磷脂酶中的鞘磷脂可以快速合成神經(jīng)酰胺[14]。神經(jīng)酰胺的積累不僅可以(直接或間接)調(diào)控多種參與凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子,還可以導(dǎo)致OMM形成孔道,誘導(dǎo)細(xì)胞色素C等促凋亡因子釋放,影響細(xì)胞凋亡。

2 細(xì)胞凋亡與AS

機(jī)體過多或過少的細(xì)胞凋亡能夠影響多種疾病的進(jìn)展[15]。病理狀態(tài)下,血管內(nèi)皮細(xì)胞(vascular endothelial cell,VEC)、血管平滑肌細(xì)胞(vascular smooth muscle cell,VSMC)和巨噬細(xì)胞凋亡被認(rèn)為是AS疾病啟動(dòng)和發(fā)展的關(guān)鍵參與者[16]。研究表明AS斑塊破裂或侵蝕是心血管疾病患者猝然發(fā)病和死亡的主要原因,造成多種急性心血管事件發(fā)生[17]。

2.1 血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡與AS作為血管抵御外界侵襲的第一道防線,血管內(nèi)皮細(xì)胞緊密排列在機(jī)體整個(gè)循環(huán)系統(tǒng)中,通過抗炎、抗血小板聚集、抗凝和調(diào)節(jié)血管生成等方式來保護(hù)和維持血管功能[18]。VEC大量過度凋亡會(huì)直接破壞血管內(nèi)壁完整性,釋放出大量血管內(nèi)細(xì)胞黏附分子,單核細(xì)胞與之結(jié)合進(jìn)入內(nèi)膜形成巨噬細(xì)胞,最終結(jié)合相關(guān)蛋白轉(zhuǎn)化為泡沫細(xì)胞——斑塊形成的標(biāo)志物。

2.2 血管平滑肌細(xì)胞凋亡與ASAS 病變晚期VSMC過度凋亡會(huì)導(dǎo)致纖維帽不斷變小和變薄,增加斑塊不穩(wěn)定性和血栓形成,且大量凋亡細(xì)胞會(huì)聚集在血管壁上引起炎癥反應(yīng)加速AS疾病惡化[19]。因此采用抗VSMC細(xì)胞凋亡的措施在AS治療方面具有重要臨床意義。

2.3 巨噬細(xì)胞凋亡與AS在病理狀態(tài)下,巨噬細(xì)胞凋亡一定程度上可扮演組織修復(fù)的角色,也能夠促進(jìn)疾病惡化,而且在疾病的不同階段特性不一,作用復(fù)雜多元[20]。在AS發(fā)生早期,巨噬細(xì)胞凋亡可抑制疾病發(fā)展,有利于AS治療。在晚期AS中,由于機(jī)體清除壞死物質(zhì)和組織修復(fù)能力減弱,巨噬細(xì)胞凋亡會(huì)導(dǎo)致壞死碎片聚集,促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成[21]。

3 MAMs-細(xì)胞凋亡通路與AS的相互作用

關(guān)于MAMs-細(xì)胞凋亡通路的形成對(duì)于AS病理改變的作用有著多方面多角度的探討,一方面MAMs可通過促進(jìn)線粒體自噬進(jìn)而抑制 VSMC凋亡,抑制動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂[22]。也有研究認(rèn)為血管內(nèi)皮細(xì)胞上的MAMs促進(jìn)ER中的鈣離子過量轉(zhuǎn)移至線粒體,影響鈣平衡,導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞凋亡,加劇動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成和不穩(wěn)定性。而形成斑塊的巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞中MAMs的增多能夠促進(jìn)炎癥因子的不斷釋放,引起動(dòng)脈粥樣硬化[23]。在內(nèi)源性凋亡通路中,AS中氧化型低密度脂蛋白 (human oxidized low density lipoprotein,ox-LDL)可降低抗凋亡蛋白與促凋亡蛋白的比例,抗凋亡蛋白減少?gòu)亩菀渍T發(fā)細(xì)胞凋亡;在外源性細(xì)胞凋亡通路中,AS中巨噬細(xì)胞ox-LDL激活細(xì)胞膜表面的死亡受體介導(dǎo)細(xì)胞凋亡[24];內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激凋亡通路是目前新研究的凋亡通路,尚未有完整明確的機(jī)制,但內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激已經(jīng)被證實(shí)與多種心血管疾病動(dòng)物模型相關(guān)[25],如缺血性心肌病、心肌肥厚及心力衰竭等[26]。在相關(guān)臨床疾病模型的研究中,細(xì)胞發(fā)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激還會(huì)激活其相關(guān)炎癥因子[27]和自噬等機(jī)制參與疾病的發(fā)展。相關(guān)研究表明,AS中巨噬細(xì)胞凋亡的過程中伴隨有鈣轉(zhuǎn)移的發(fā)生,促進(jìn)凋亡通路的啟動(dòng)。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激通路中也存在跨膜鈣梯差的變化[28]。顯然二者均存在細(xì)胞內(nèi)鈣離子的濃度改變,間接表明內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激通路可以通過改變細(xì)胞內(nèi)鈣平衡參與影響細(xì)胞凋亡,進(jìn)而作用于AS疾病。因此MAMs-細(xì)胞凋亡通路可能為治療AS疾病提供新的角度與方向。

4 中醫(yī)理論與MAMs-細(xì)胞凋亡通路的相關(guān)性

從中醫(yī)角度而言,根據(jù)AS導(dǎo)致的心腦血管疾病的臨床表現(xiàn)與疾病特點(diǎn),其中醫(yī)病機(jī)多為本虛標(biāo)實(shí),臨床上從痰、瘀、毒、虛論述AS。治療AS當(dāng)活血化瘀、清熱利濕等,通過多種藥物配伍,達(dá)到多成分、多靶點(diǎn)、多途徑的綜合調(diào)節(jié)作用[29]。治療AS疾病的代表性中藥多為補(bǔ)益類中藥,如人參、黃芪;祛瘀類中藥,如三七;清熱解毒類中藥,如黃連等。細(xì)胞凋亡的發(fā)生與炎癥、氧化應(yīng)激等密切相關(guān),抑制細(xì)胞凋亡與中醫(yī)運(yùn)用活血祛瘀、解毒除濕之理法方藥有異曲同工之效。相關(guān)研究證實(shí)中醫(yī)藥某些活性成分作用于相關(guān)因子抑制細(xì)胞壞死性凋亡能夠增強(qiáng)AS防治效果[30]。

5 中醫(yī)藥干預(yù)細(xì)胞凋亡通路治療AS

中藥因其特有的藥理活性發(fā)揮獨(dú)特作用。隨著科技發(fā)展對(duì)中醫(yī)藥探究逐漸深入,中醫(yī)藥治療AS疾病已在臨床上得到廣泛應(yīng)用,而中醫(yī)藥介導(dǎo)調(diào)控細(xì)胞凋亡影響AS疾病成為目前研究熱點(diǎn)之一[31]。因此,探究中醫(yī)藥干預(yù)MAMs-細(xì)胞凋亡通路的具體作用機(jī)制,對(duì)防治AS具有重要意義。相關(guān)研究證實(shí)某些中藥特有成分及中藥方劑能夠基于MAMs-細(xì)胞凋亡通路發(fā)揮其藥效,在AS疾病進(jìn)展中起到治療作用[32]。相關(guān)文獻(xiàn)表明含有黃酮類、生物堿類、多酚類等成分的中藥能夠通過抑制氧化應(yīng)激,介導(dǎo)細(xì)胞自噬,延緩細(xì)胞凋亡來控制AS病程;含有三萜類、皂苷類以及多酚類等成分的中藥能夠抑制細(xì)胞焦亡及鐵死亡相關(guān)通路,進(jìn)而減緩斑塊形成和促進(jìn)斑塊穩(wěn)定性。

6 討論

目前對(duì)于心血管疾病的分子機(jī)制研究是多角度、多維度的,一方面包括干預(yù)各種炎癥通路、自噬機(jī)制、免疫機(jī)制、血管生成機(jī)制、基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控等分子生物學(xué)及免疫學(xué);另一方面則是研究細(xì)胞的顯微結(jié)構(gòu)層面——細(xì)胞器的功能以及細(xì)胞器間的交互作用。近年來逐漸認(rèn)識(shí)到ER-線粒體偶聯(lián)結(jié)構(gòu)——MAMs參與了各種疾病發(fā)生發(fā)展。盡管MAM在20世紀(jì)60年代就已經(jīng)被電子顯微鏡觀察到,但是其在心血管系統(tǒng)中的作用是近20年才開始認(rèn)識(shí)到。心血管疾病由多種危險(xiǎn)因素和病理機(jī)制引起[33]。在細(xì)胞水平上,各種畸變包括代謝異常、能量缺乏、自噬缺陷、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、ROS產(chǎn)生和細(xì)胞凋亡激活,都可能導(dǎo)致心血管疾病發(fā)生[34]。不可否認(rèn)MAMs與這些細(xì)胞過程之間關(guān)系密切,與細(xì)胞生存命運(yùn)相關(guān),是全身各系統(tǒng)疾病包括心血管疾病治療的靶點(diǎn),也是動(dòng)脈粥樣硬化防治的新方向。