加味補中益氣湯聯(lián)合DOX化療方案治療胃癌療效研究

趙 江,唐曉龍,朱惠軍

(蘇州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院,江蘇 蘇州215101)

目前,鉑類藥物化療為晚期胃癌患者化療的主要方案之一,可在一定程度上拮抗癌細(xì)胞生長,延緩病情進(jìn)展。大量研究表明,化療可給患者造成明顯不適,且化療受患者自身免疫功能、對于化療藥物敏感度、機體應(yīng)激反應(yīng)等諸多因素影響,即化療具有較大個體差異[1-2]。中醫(yī)并無“胃癌”“化療”名稱,多數(shù)學(xué)者認(rèn)為患者在術(shù)后或化療后正氣受損,體質(zhì)較弱,加之化療為外毒攻入,致使氣血生化失源、升降失調(diào)、正不御邪,故制定治則時應(yīng)注重氣血運行,兼顧扶正祛邪[3]。補中益氣湯是“金元四大家”李杲的代表方,具有補中益氣、升陽舉陷功效,主治脾虛氣陷諸癥。研究表明,應(yīng)用于腫瘤化療中能夠減輕不良反應(yīng),拮抗炎癥反應(yīng),增強免疫功能,輔助提高化療效果[4-5]。胃癌患者對于化療的反應(yīng)及化療后病情進(jìn)展是十分復(fù)雜的變化過程?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究認(rèn)為,化療效果與多種原癌基因、抑癌基因相關(guān)[6]。miR-21、miR135a在胃癌、肝癌、乳腺癌等多種惡性腫瘤中均異常表達(dá)[7-8]?；诖?本研究選取蘇州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院接受化療的胃癌患者66例進(jìn)行研究,探討加味補中益氣湯對其治療效果及對血清miR-21、miR-135a表達(dá)的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年1月至2022年6月在本院接受化療的胃癌患者66例。根據(jù)是否采用中藥治療分為兩組,化療組、聯(lián)合組各33例?；熃M:女11例,男12例;年齡為47～74歲,平均(65.75±5.86)歲;胃癌病程5～7個月,平均(6.13±1.52)個月;病理分型中腺鱗癌8例,腺癌18例,黏液腺癌6例,其他1例;TNM分期中Ⅲa期10例,Ⅲb期19例,Ⅳ期4例。聯(lián)合組:女10例,男13例;年齡為45～76歲,平均(65.68±5.92)歲;胃癌病程4～10個月,平均(6.16±1.54)個月;病理分型中腺鱗癌9例,腺癌16例,黏液腺癌7例,其他1例;TNM分期中Ⅲa期11例,Ⅲb期17例,Ⅳ期5例。本研究符合《赫爾辛基宣言》原則中相關(guān)倫理要求,兩組一般資料經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析具有可比性(P>0.05)。西醫(yī)診斷參考《胃癌診療規(guī)范》[9],可見上腹飽脹或隱痛感飯后加重、食欲減退、體重減輕、惡心嘔吐等,可觸及腫塊,胃鏡及醫(yī)學(xué)影像學(xué)可見腫瘤病灶,內(nèi)鏡下取材病理化驗確診,且腫瘤穿透漿膜下層或侵犯漿膜或侵犯鄰近組織;可見至少7個淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。臨床分期依據(jù)《國際抗癌聯(lián)盟及美國腫瘤聯(lián)合會胃癌TNM分期系統(tǒng)(第8版)》[10]。參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[11]診斷氣血虧虛證,主癥可見胃脘疼痛、心下痞硬、乏力倦怠、惡心嘔吐、食欲不振;次癥可見肢體隱痛麻木、心悸、納呆,舌質(zhì)淡苔薄白,脈細(xì)。病例納入標(biāo)準(zhǔn):滿足上述胃癌診斷標(biāo)準(zhǔn),為Ⅲ-Ⅳ期,經(jīng)影像學(xué)、內(nèi)鏡及病理確診;入組前3個月內(nèi)無手術(shù)史;卡氏功能狀態(tài)評分>60分;無化療禁忌證;在本院接受DOX方案化療;病例資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn):合并免疫功能不全、重要臟器功能不全;合并其他惡性腫瘤;未完成1個化療周期;合并消化道活動性出血、重癥幽門梗阻;存在溝通障礙、認(rèn)知障礙、精神系統(tǒng)疾病;對于研究涉及藥物過敏。

1.2 治療方法

1.2.1 化療組:采用常規(guī)DOX化療方案。給予多西他賽(國藥準(zhǔn)字H20093092)40 mg/m2,1 h內(nèi)靜脈滴注,1次/周,連續(xù)治療6周后停藥2周。奧沙利鉑(國藥準(zhǔn)字H20094158) 130 mg/m2,5 h內(nèi)靜脈滴注,1次/3周?？ㄅ嗨麨I(國藥準(zhǔn)字H20143044)1250 mg/m2,口服,2次/d,連續(xù)服用2周后停藥1周,連續(xù)治療8周。上述全部治療為1個化療周期。

1.2.2 聯(lián)合組;在上述常規(guī)鉑類藥物化療的同時給予加味補中益氣湯治療。方劑組成:生黃芪30 g,云苓18 g,白花蛇舌草、黨參各15 g,炒白術(shù)12 g,柴胡、當(dāng)歸、枳殼、炙甘草各10 g,升麻6 g。惡心、嘔吐、難以進(jìn)食者加代赭石24 g,旋覆花10 g;食后飽脹、食谷難化加半夏曲、焦山楂各10 g;大便干結(jié)難下且量少加雞內(nèi)金15 g,火麻仁10 g;口吐黏涎、舌苔黃且膩加竹茹10 g,半夏6 g;口燥咽干、舌紅少苔加麥冬15 g,沙參12 g。每日1劑,以水煎法煎制2遍合為一劑,得湯劑400 ml,分早晚各溫服200 ml,從化療第1天開始服用共服用8周。

1.3 觀察指標(biāo) 中醫(yī)證候積分比較:化療后指化療1個周期(8周)完成后2周,依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[11]評定積分,包括胃脘疼痛、心下痞硬、乏力倦怠、惡心嘔吐、食欲不振;無為0分、輕度2分、中度4分、重度6分。血清腫瘤標(biāo)志物:全部患者于化療前、后分別行空腹外周靜脈采血,血樣量5 ml,常規(guī)靜置后使用離心機,轉(zhuǎn)速設(shè)置為3000 r/min,離心半徑為12.5 cm,處理10 min,取得血清待檢,采用免疫酶聯(lián)吸附法檢測癌胚抗原(Carcinoembryonic antigen,CEA)、糖類抗原(Carbohydrate antigen,CA)19-9、CA125、CA72-4水平。免疫細(xì)胞:化療前、后使用流式細(xì)胞計數(shù)儀檢測兩組免疫細(xì)胞,包括T細(xì)胞亞群(CD3+、CD4+/CD8+)、NK細(xì)胞亞群(CD16+、CD57+)。血清miR-21、miR-135a表達(dá):按上述血清腫瘤標(biāo)志物檢測方法取得血清后,檢測miR-21、miR-135a水平以實時熒光定量PCR檢測?；煵涣挤磻?yīng):化療1個周期完成后統(tǒng)計治療期間兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn) 化療1個周期完成后2周,依據(jù)實體瘤RECIST標(biāo)準(zhǔn)評估[12]。具體標(biāo)準(zhǔn):復(fù)查影像學(xué),見靶病灶完全消失且持續(xù)4周以上則為完全緩解;以病灶縮小幅度≥50%且維持4周以上為部分緩解;以病灶縮小幅度<50%或增大但增加幅度<25%,且無新發(fā)病灶為穩(wěn)定;以靶病灶增大幅度≥25%和(或)檢出新發(fā)腫瘤為進(jìn)展?？傆行?完全緩解率+部分緩解率+穩(wěn)定率。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者臨床療效比較 見表1。聯(lián)合組總有效率69.70%高于對照組42.42%(P<0.05)。

表1 兩組臨床療效比較[例(%)]

2.2 兩組患者化療前后中醫(yī)證候積分比較 見表2?；熐?兩組各項中醫(yī)證候積分比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)?；熀?兩組各項中醫(yī)證候積分均低于化療前,且聯(lián)合組胃脘疼痛、心下痞硬、乏力倦怠、惡心嘔吐、食欲不振的積分均低于化療組(P<0.05)。

表2 兩組患者化療前后中醫(yī)證候積分比較(分)

2.3 兩組患者化療前后血清腫瘤標(biāo)志物比較 見表3?；熐?兩組患者各項血清腫瘤標(biāo)志物比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)?；熀?兩組均低于化療前,且聯(lián)合組患者血清CEA、CA19-9、CA125、CA72-4均低于化療組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

表3 兩組患者化療前后血清腫瘤標(biāo)志物比較

2.4 兩組患者化療前后免疫細(xì)胞比較 見表4?；熐?兩組患者T淋巴細(xì)胞亞群、NK細(xì)胞亞群比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)?；熀?聯(lián)合組均高于化療前,且聯(lián)合組T淋巴亞群、NK細(xì)胞亞群均高于化療組(P<0.05)。

表4 兩組患者化療前后免疫細(xì)胞比較

2.5 兩組患者化療前后血清miR-21、miR-135a表達(dá)比較 見表5?；熐?兩組患者血清miR-21、miR-135a比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)?；熀?兩組患者血清miR-21均低于化療前,miR-135a高于化療前,且聯(lián)合組miR-21低于化療組、miR-135a高于化療組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

表5 兩組患者化療前后血清miR-21、miR-135a比較

2.6 兩組化療不良反應(yīng)比較 聯(lián)合組患者化療不良反應(yīng)總發(fā)生率9.09%低于對照組30.30%,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表6。

表6 兩組化療不良反應(yīng)比較[例(%)]

3 討 論

目前,關(guān)于胃癌的形成與進(jìn)展機制尚未能完全清晰,多認(rèn)為與慢性胃黏膜的炎性病變、基因、飲食結(jié)構(gòu)、環(huán)境及情緒等因素相關(guān)[13-14]?；煘橘O誤手術(shù)根治機會的重要治療方案。晚期胃癌患者自身健康狀態(tài)與營養(yǎng)狀態(tài)不良,對于化療耐受度較低,在化療過程中胃癌患者多可出現(xiàn)免疫功能下降及誘發(fā)感染,進(jìn)一步干擾化療進(jìn)程與療效。

中醫(yī)認(rèn)為胃癌屬于“胃脘痛”“嘔吐”“積聚”等范疇,胃癌的發(fā)生與患者情志不調(diào)、飲食失節(jié)等誘因有關(guān),脾胃不和以致運化失責(zé)、氣血虧虛或兼有外邪入體則形成本病[15]。胃癌化療為外毒攻入,可對患者的免疫功能造成一定程度影響,致氣血虧虛明顯。故在治療胃癌時應(yīng)以健脾補中、益氣滋陰為要[16]。本院在胃癌化療臨床中聯(lián)合應(yīng)用加味補中益氣湯,方中生黃芪補氣固表、去腐生新,具有促進(jìn)損傷修復(fù)的作用;黨參補中益氣、健脾益肺,對氣虛性喘息、癌因性疲乏、面色萎黃、氣血不足等均有良好功效,且黨參可增強免疫力,有效調(diào)理氣機;炒白術(shù)健脾補氣、止汗燥濕;云苓健脾寧心、利水滲濕,對胃癌化療過程中的水腫、尿少等具有較好功效;云苓、炒白術(shù)相伍,協(xié)同發(fā)揮健脾、祛濕之效;當(dāng)歸補血活血、止痛通經(jīng)、潤腸通便;枳殼行滯消脹、理氣寬中,用于胸脅氣滯、疼痛脹滿、痰飲內(nèi)停、食積不化等癥;升麻升提陽氣,其味辛可升可散,其性寒可清熱、能發(fā)散風(fēng)熱,其性升善于升騰脾胃陽氣,故為胃癌化療扶正之要藥;柴胡疏散退熱、升舉陽氣、疏肝解郁、和解少陽;白花蛇舌草清熱解毒、通淋利濕,有抗癌活性;炙甘草補氣和中、調(diào)和諸藥;諸藥結(jié)合,共奏健脾和胃、補中益氣、升陽舉陷功效。現(xiàn)代藥理研究表明,柴胡有抗病原微生物和解熱、鎮(zhèn)痛、保肝作用[17]。柴胡、升麻共用可增強升陽之功,并可將黨參與黃芪所補之正氣行化于周身。本研究結(jié)果表明,聯(lián)合應(yīng)用加味補中益氣湯后胃癌患者的化療不良反應(yīng)發(fā)生率得到有效控制,且臨床總有效率高于化療組,中醫(yī)證候積分改善優(yōu)于化療組,提示加味補中益氣湯應(yīng)用于胃癌化療具有明確的增效作用,這也與郭光愛等[18]研究的補中益氣湯加減聯(lián)合奧沙利鉑、替吉奧方案能夠提高晚期胃癌療效一致。

CEA、CA19-9、CA125、CA72-4為臨床上常用的胃癌血清腫瘤標(biāo)志物,其中CEA水平能夠量化性反映癌細(xì)胞水平,CA19-9、CA125、CA72-4均屬于糖蛋白性腫瘤標(biāo)志物,對胃癌診斷與臨床分期均具有較高特異性[19-20]。聯(lián)合組患者化療后血清腫瘤標(biāo)志物水平均低于化療組,提示加味補中益氣湯能夠增強化療效果發(fā)揮抑制腫瘤標(biāo)志物表達(dá)的作用。miRNA在胃癌細(xì)胞增殖及侵襲過程中扮演重要角色,其中miR-21在胃癌患者中可見異常升高,而miR-135a在胃癌可見表達(dá)抑制。大量研究表明,胃癌病情進(jìn)展及化療療效與患者miR-21、miR-135a水平相關(guān),二者表達(dá)水平為胃癌患者化療后遠(yuǎn)期預(yù)后評估提供參考[21-22]。本次研究結(jié)果表明,聯(lián)合組患者化療后miR-21、miR-135a表達(dá)均優(yōu)于化療組,提示加味補中益氣湯能夠調(diào)節(jié)胃癌患者基因表達(dá),抑制miR-21促癌基因表達(dá),增強miR-135a水平,發(fā)揮抗癌功效,miR-21、miR-135a表達(dá)的改善為預(yù)后質(zhì)量提升奠定了良好基礎(chǔ)。

綜上所述,加味補中益氣湯應(yīng)用于胃癌DOX化療患者中可增強臨床療效,改善中醫(yī)證候積分,抑制血清腫瘤標(biāo)志物表達(dá),提高免疫功能,調(diào)節(jié)患者miR-21與miR-135a基因表達(dá),減輕化療不良反應(yīng)。但本研究選取樣本量有限,未觀察遠(yuǎn)期隨訪情況,故日后應(yīng)進(jìn)一步研究。