中醫(yī)辨治原發(fā)免疫性血小板減少癥研究進展

竺 佳,楊向東,房麗君,張偉鋒,郝 征,郭江水 ,白康康 ,苗瑋瑋

(1.天津中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院 國家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學研究中心,天津 300381;2.天津中醫(yī)藥大學,天津 301617)

原發(fā)免疫性血小板減少癥(Primary immune thrombocytopenia,ITP)亦稱特發(fā)性血小板減少性紫癜,是一種獲得性自身免疫性出血性疾病,外周血以血小板計數(shù)減少為主要特點,骨髓巨核細胞數(shù)增多或正常、成熟障礙,患者常有出血、乏力、焦慮、失眠等癥狀。目前,西醫(yī)認為ITP主要發(fā)病機制是血小板自身抗原免疫耐受性丟失,導致體液和細胞免疫異?；罨?共同介導血小板破壞加速及巨核細胞產(chǎn)生血小板不足。目前,西醫(yī)治療ITP的手段有激素,靜脈注射免疫球蛋白,促血小板生成藥物如重組人血小板生成素、艾曲波帕、脾切除、達那唑等一、二線治療[1]。單純西醫(yī)治療方案不良反應較多,且易產(chǎn)生激素依賴或抵抗,療效維持不佳,價格昂貴等,故臨床一直尋找更安全、療效更佳、毒性更小的治療手段。

中醫(yī)學根據(jù)原發(fā)免疫性血小板減少癥的臨床癥狀將其歸屬于“衄血”“陰陽毒”“汗血”“內(nèi)傷發(fā)斑”“葡萄疫”“血證”等范疇[2],《中醫(yī)病證分類編碼》命名為紫癜病[3]。ITP主要證型分為肝腎陰虛證、氣虛血瘀證、血熱妄行證、氣血兩虛證,治療主要為補虛藥、止血藥、清熱藥、活血化瘀藥[4]?，F(xiàn)代中醫(yī)醫(yī)家從出血角度出發(fā),概括ITP病因病機大致為虛、熱、瘀,一般從脾、肝、腎入手治療ITP,提出治火、治血、治氣之法[5-6]。沈舒文教授從肝藏血理論出發(fā)提出治療ITP應養(yǎng)肝血,疏肝氣調(diào)節(jié)血量,注重肝腎生精血,健脾統(tǒng)血,共同維護血液歸經(jīng)運行[7]。麻柔教授認為ITP的病機是陽虛為本、陽郁為標,初期治以通陽、后溫陽以達陰平陽秘[8]。王晞星教授以調(diào)補脾、腎及肝三臟為主治療ITP,從各個維度出發(fā)在治療ITP方面取得一定療效[9]。但維持及穩(wěn)定ITP患者血小板數(shù)值是目前治療關(guān)鍵與難點,總結(jié)ITP辨治思路、用藥特點、中醫(yī)調(diào)護以達其目的。

1 病因病機

1.1 病機與“陽化氣”“陰成形”理論相關(guān) 《靈樞·決氣》中云:“中焦受氣取汁,變化而赤,是謂血?！薄端貑枴り庩枒蟠笳摗?“陰在內(nèi),陽之守也;陽在外,陰之使也?！碧迫荽ǖ摹堆C論·陰陽水火氣血論》提到:“運血者即是氣,守氣者即是血。氣為陽,氣盛即為火盛;血為陰,血虛即是水虛。治血理氣,調(diào)陰和陽,可以左右逢源”[10]。王冰注《素問·生氣通天論》:“陽氣根于陰,陰氣根于陽,無陰則陽無以生,無陽則陰無以化?！庇纱朔治隹芍?血的化生陰精是物質(zhì)基礎(chǔ),陽氣是動力和模式。ITP患者骨髓巨核細胞增多,血小板形成釋放障礙,血小板生成減少病理變化,借此分析血小板生成障礙與“陽氣郁閉于內(nèi),陰精無陽以助,血化生障礙”的認識相契合。《景岳全書·雜證謨·血證》中論述到:“血本陰精,不宜動也,而動則為病。血主榮氣,不宜損也,而損則為病[11]。蓋動者多由于火,火盛則逼血妄行;損者多由于氣,氣傷則血無以存。”血小板破壞過多,中醫(yī)理論分析陽氣耗散或化物異常,陽氣郁而易化生風、化火、成毒、傷精。若風邪為主,癥見皮膚瘙癢、惡寒發(fā)熱、咽癢咳嗽;若火邪為主,則易破血妄行出血,癥見皮膚瘀點瘀斑、鼻出血、牙齦出血或月經(jīng)量多;若精傷為主,癥見乏力體倦、失眠多夢。

1.2 病機與肝脾失調(diào)相關(guān) 肝藏血,主疏泄,脾統(tǒng)血,脾又為“后天之本,氣血生化之源”,肝脾調(diào)和,氣血才能調(diào)和。若肝失所藏,脾失統(tǒng)血,血不循經(jīng),血溢脈外,引發(fā)出血等癥;脾氣虛,則氣血化生障礙,生血乏源,運血無力則易血瘀。ITP患者臨床常表現(xiàn)黏膜出血或皮膚瘀點、瘀斑。《素問·六節(jié)藏象論篇第九》提到:“肝者,罷極之本……以生血氣”“脾者,其充在肌。”《素問·宣明五氣篇第二十三》所注:“肝主筋、脾主肉?！崩顤|垣《脾胃論》云:“脾胃之虛,怠惰嗜臥,四肢不收”[12]。肝脾氣血虛則患者常表現(xiàn)為四肢無力、周身乏力?！端貑枴り庩枒蟠笳摗吩?“肝在志為怒,脾在志為思?！薄鹅`樞·本神第八》:“肝藏血,血舍魂,肝氣虛則恐,實則怒。脾藏營,營舍意,脾氣虛則四肢不用,五藏不安,實則腹脹經(jīng)溲不利?！碧迫荽ā堆C論·臟腑病機論》提到:“肝主藏血焉。至其所以能藏之故,則以肝屬木,木氣沖和條達,不致遏郁,則血脈得暢,設木郁為火,則血不和……脾統(tǒng)血,血之運行上下,全賴乎脾。脾陽虛則不能統(tǒng)血,脾陰血又不能滋生血脈”[10]。肝脾氣血兩虛、肝木克土、肝脾氣郁化火則ITP患者常表現(xiàn)為情緒低落、抑郁或煩躁、失眠。由此歸納原發(fā)免疫性血小板減少癥的病機與氣血失和、肝脾失調(diào)密切相關(guān)。

2 辨證論治

ITP辨證分型考慮患者發(fā)病、診療經(jīng)過、體質(zhì)變化及中西藥治療不良反應的臨床實際情況,結(jié)合真實世界患者診療意愿、需求等,以疾病向治愈發(fā)展即ITP順證為預后主線作以下分型論治。

2.1 陽郁化火證 初診初治ITP患者多見,持續(xù)3～6個月,以出血為主,西藥首先糖皮質(zhì)激素、丙球,部分患者序貫糖皮質(zhì)激素如強的松、甲基強的松龍等,或應用rhTPO、艾曲波帕、海曲泊帕等,多數(shù)患者出現(xiàn)水鈉潴留、蛋白質(zhì)分解、體重增加。患者因外感,邪毒入里伏于經(jīng)絡、脈絡致營衛(wèi)運行不暢,體內(nèi)陽氣循經(jīng)運行受阻,不得升發(fā),郁而化火,熱從內(nèi)生,迫血動血,表現(xiàn)為周身散在瘀點瘀斑、面部痤瘡、煩躁易怒、胸中悶熱、月經(jīng)不調(diào),舌紅體小或裂紋、苔黃或積粉,脈弦數(shù)或數(shù)長。陽郁化火證,治則瀉熱止血、理氣和血,多選用涼血止血藥物,方選加味逍遙散加減,火熱動風可配伍龍骨、牡蠣、仙鶴草、地錦草;出血重可配伍小薊炭、棕櫚炭、側(cè)柏炭涼血止血;清熱和血配伍銀花炭、黃芩炭、地黃炭、地榆炭等炭類藥物;嗅覺異?？膳湮樯n耳子、辛夷。

2.2 陽虛津傷證 ITP患者處于持續(xù)血小板減少階段,一般在確診后6～12個月。中西藥聯(lián)合治療后血小板計數(shù)增多,出血減輕,以乏力為主。糖皮質(zhì)激素用量減少,rhTPO、艾曲波帕、海曲泊帕等維持劑量。前一階段因寒涼藥物的應用,損傷陽氣,精微物質(zhì)化生不足,陽損及陰,此時患者以陽氣虛衰、陰液生成不足為主,臨床癥見神疲、體倦、乏力,活動后加劇,偶有自汗盜汗、惡寒畏風、或見胃脘脹、反酸,舌淡紅,舌體略大有齒痕苔薄白,脈沉細,出現(xiàn)中醫(yī)陽虛津傷證候,治以溫陽滋陰、調(diào)營和血。方劑選右歸飲加減,惡寒畏風可配伍仙茅、菟絲子、枸杞子,出血配棕櫚炭、血余炭、藕節(jié)炭攝血止血;溫陽和血可配之艾葉炭、炮姜炭、姜炭、荊芥穗炭等炭類藥物。

2.2.1 陰精虧虛證:ITP患者處于持續(xù)血小板減少后期階段,一般在確診后9～15個月。此階段患者糖皮質(zhì)激素基本停用,rhTPO、艾曲波帕、海曲泊帕等減劑量維持。在前一階段溫陽治療后,陽氣和陰津恢復,元陽真精受損,元陰元陽不足,臟腑失充,以干燥、焦慮、乏力為主癥,多見體倦乏力、口干咽燥、煩躁、或有潮熱盜汗、手足心熱、鼻衄或齒衄,舌紅瘦苔少乏津,脈細澀。出現(xiàn)中醫(yī)陰精虧虛證候,治以填精養(yǎng)陰、滋陰和血,方劑選左歸飲合大補陰丸加減,虛熱可配伍知母、黃柏、龜甲、鱉甲、銀柴胡、胡黃連;出血可配伍三七、益母草、劉寄奴活血止血;滋陰和血可配藕節(jié)炭、地黃炭等炭類藥物。

2.2.2 氣血失和證:ITP患者處于慢性減少階段,一般在確診后12～18個月。此階段患者糖皮質(zhì)激素、rhTPO、艾曲波帕、海曲泊帕基本停用。在前一階段經(jīng)滋補治療后,陰精元陽逐漸恢復,臟腑功能時有異常,多表現(xiàn)神疲乏力、氣短自汗、面色淡白無華、失眠多夢,舌淡紅苔薄白,脈細弱,以失眠為主癥。出現(xiàn)氣血失和證,治以理氣和血,方劑選歸脾湯加減,失眠可配伍合歡皮、柏子仁;出血可配伍白及、血余炭收斂止血;調(diào)氣和血配阿膠、枳殼炭、荊芥炭等炭類藥物。

3 炭類藥物應用

炭類藥物在中藥史上現(xiàn)存最早記載于長沙馬王堆漢墓出土的《五十二病方》,書中記載:“止血出者,燔發(fā),以安其痏”。張仲景《金匱要略》書中王不留行散后注“桑根皮以上三味燒灰存性,勿令灰過”,枳實芍藥散后記載“枳實(燒令黑,勿太過)芍藥各等分”,是“炒炭存性”雛形。金元時期葛可久在《十藥神書》提出“大抵血熱則行,血冷則凝,見黑止血,此定理也”理論。此后,逐漸形成了獨特的炭藥理論“炒炭止血”。各醫(yī)家對于“炒炭存性”有不同理解。石典花等[13]采用HPLC特征圖譜法研究比較側(cè)柏葉制炭后化學成分變化,發(fā)現(xiàn)側(cè)柏葉制炭后以楊梅苷等為代表的黃酮類成分只是降低,但仍存在,發(fā)現(xiàn)槲皮素、山柰酚為代表的黃酮類成分出現(xiàn),且能增強止血作用。姜秀清等[14]認為“炒炭存性”之性是“獲得之性”,藥物炒炭后原有成分遭到破壞,產(chǎn)生了新的化學成分,獲得新性能。曹漢麥[15]認為“炒炭存性”之“存性”炒炭過程中觀察藥材色、味變化。張霆[16]認為“炒炭存性”包括原藥的固有之性和新的性能兩個方面。

中藥制炭后改變了藥物的四氣五味、歸經(jīng)與毒性,藥性歸于苦、微咸、澀、性平,并保留藥物原有功效。藥物制炭后易入血分,收斂功效增強利于止血,加之原有清熱、滋陰、益氣、解表等共同發(fā)揮“和血”之功。大凡出血病證,無論寒熱虛實,主要配伍得宜,皆可使用,其澀性能夠收斂止血,配伍活血藥物或者活血止血藥炭化之品能夠祛瘀不傷血,止血不留瘀。

炭類藥物作為中藥一種獨特炮制方法的產(chǎn)物,不僅廣泛用于出血類疾病,也應用于非出血類疾病。杜仲炭補肝腎之力較生品強可辨證應用于屬肝腎虧虛之崩漏、五更瀉、胎動不安、胎漏。艾葉炭、炮姜炭溫中止瀉,溫經(jīng)止血治療婦女虛寒性腹痛、崩漏、痛經(jīng)、胎漏、產(chǎn)后腹痛[17]。烏梅、山楂制炭后收澀止瀉止痢效果增加,可用于慢性腹瀉[18]。地榆炭調(diào)和麻油可解毒、消腫、止痛,促進創(chuàng)面收斂,治燒燙傷與褥瘡效果較好[19-20]。生地炭炒炭后入血分,涼血止血多用于吐血、衄血、尿血、崩漏及血小板減少性紫癜等[21]。側(cè)柏葉炒炭后,其寒涼之性減弱,止血功效增強,治療血痢、咯血、崩漏、尿血、便血等疾病[22]。在應用于不同證型的ITP,不僅發(fā)揮止血功能,同時和血。

4 中醫(yī)調(diào)護

臨床發(fā)現(xiàn)當患者勞逸失調(diào)如熬夜、疲勞、過力負重,或飲食不潔如進食羊肉、海鮮等食物,或外感風寒濕熱等邪氣或感染,或情緒失調(diào)如暴怒、悲傷等,血小板呈現(xiàn)明顯下降趨勢,病情易復發(fā)[23]。有調(diào)查發(fā)現(xiàn),50%左右的ITP患者會對血小板數(shù)值感到焦慮緊張,擔心無法解釋的血小板數(shù)值波動[24]。忌食羊肉、海鮮等易過敏食品;杜絕熬夜的生活習慣,保證充足睡眠;避免易郁易怒,加強心理疏導;病毒性感冒常引起血小板驟減。

5 小 結(jié)

臨床ITP患者初發(fā)常使用激素、丙球、促血小板生成素、達那唑等,短期血小板數(shù)值上升,但無法長期維持,并且會產(chǎn)生激素等不良反應如面部痤瘡、體重上升,單純使用西藥療效不佳[25]。如何提升和維持血小板計數(shù)是治療ITP的重點與難點?；凇瓣柣瘹?陰成形”的學術(shù)思想,“生成”問題為陰精物質(zhì)形成范疇,“破壞”問題屬陽氣耗散或化物異常范疇,血小板生成與血分密切,血小板破壞與氣分密切,肝脾失調(diào)臨床常表現(xiàn)為出血、失眠、煩躁、干燥、乏力等癥狀,故ITP的病機與氣血失和、肝脾失調(diào)密切相關(guān),提出調(diào)氣和血為基本大法,結(jié)合臨床辨證初期因使用激素類藥物常形成陽郁化火證[26],陽郁化火,血熱動血,以出血為主癥,治以瀉熱止血為主,以止血為目的;后陽虛津傷證,陽氣微傷,以乏力、惡寒為主癥,陽損及陰,陰精無陽以助,血化生障礙,故血小板仍處于比較低的數(shù)值,治在溫陽同時也要陰中求陽,穩(wěn)定血小板數(shù)值;陰精虧虛證,元陽真精仍受損,以陰精虧虛為主,以干燥為主癥,治在填精養(yǎng)陰,以助陽氣化生,提升血小板數(shù)值;后期常形成氣血失和證,陰陽初調(diào),氣血初和,肝脾功能失調(diào),故以失眠多夢為主癥,治在理氣和血,疏肝理脾,氣血運行逐漸恢復正常,臟腑功能恢復正常,血小板穩(wěn)步提升并逐漸穩(wěn)定在一定數(shù)值。善用炭類藥止血和血,提倡患者注重中醫(yī)調(diào)護,提升血小板計數(shù),減輕并預防出血癥狀,改善臨床癥狀,提高患者生活質(zhì)量,降低短期復發(fā)率,維持遠期有效率,提高免疫耐受性,為治療ITP提出新思路。本文是關(guān)于ITP順證,缺乏其逆證、變證辨證探析,機制尚不明確,故后期繼續(xù)探討與實驗驗證。