鈷催化氘代甲氧基化苯甲酰胺衍生物的合成研究

王夢萍

(湖北大學(xué) 化學(xué)化工學(xué)院,湖北 武漢 430062)

氘化化合物是一種重要標(biāo)記技術(shù)工具。一方面氘標(biāo)記化合物可用于化學(xué)反應(yīng)機(jī)制和催化途徑的研究,在質(zhì)譜分析和核磁共振光譜中作為分析標(biāo)準(zhǔn)具有廣泛應(yīng)用[1-5];另一方面,氘標(biāo)記化合物無放射性,可用于研究藥物的藥理和藥代動力學(xué),闡明藥物在機(jī)體內(nèi)的代謝途徑,在ADME研究中充當(dāng)放射性示蹤劑[6-8]。隨著科學(xué)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展,關(guān)于藥物的研究模式和流程趨向難以突破的階段,新藥的開發(fā)也比較困難,而從氘代藥物角度出發(fā),更穩(wěn)定的C-D鍵可緩解代謝,在相同劑量下具有更好的療效,較少產(chǎn)生不良反應(yīng),在藥物研究中相對更具有優(yōu)勢[9-12]。

2017年,FDA批準(zhǔn)了第一個氘代甲氧基化藥物SD-809(氘化四苯喹嗪)[13],這使得氘代化合物的合成在科研界取得了諸多關(guān)注,氘代芳烴衍生化的研究也逐漸發(fā)展起來,例如在影響細(xì)胞色素P450酶氧化代謝的位點(diǎn)摻入氘可以改善藥物的藥代動力學(xué)/藥效動力學(xué)(PK/PD)[14];CTP-499可用于臨床上治療糖尿病[15]; Avanir Pharmaceuticals 公司開發(fā)的氘代右美沙芬(AVP-786)對神經(jīng)受損具有療效,現(xiàn)已進(jìn)入III期臨床研究[16];為解決醛類氧化酶代謝過度而開發(fā)的氘代化合物VX-984也已用于臨床實(shí)驗(yàn)當(dāng)中,其作為一種DNA-PK選擇性抑制劑,在轉(zhuǎn)化細(xì)胞中具有很高的活性,對修復(fù)受損細(xì)胞有促進(jìn)作用[17];研究發(fā)現(xiàn)在吡啶中引入氘代甲基,衍生化后得到促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF-1)受體拮抗劑(圖1)[18]。因此,氘化芳烴化合物在藥物合成中是具有顯著應(yīng)用前景的,設(shè)計一種新型的、操作便宜、條件溫和的氘化芳烴合成方法是具有重要意義的。

圖1 氘代芳烴化合物代表性藥物分子

甲氧基是有機(jī)化學(xué)中常見的官能團(tuán),應(yīng)用也很廣泛,也是目前生化領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)。近年來已有諸多方法通過構(gòu)建C-O合成芳基醚的例子。例如,2018年,Sundararaju等人以一種一價鎳為催化劑,在羧酸和堿的存在下,以硫酸銀為氧化劑,使苯甲酰胺和甲醇通過氧化,配體交換,協(xié)同金屬化去質(zhì)子化過程,原位生成烷氧基自由基后,還原消除再原位脫金屬得到鄰位甲氧基化產(chǎn)物(圖2)[19]。而Huang課題組以一種二價鈷作為催化劑,在醋酸鈉的堿性條件下,使苯甲酰胺和甲醇被氧化銀氧化,再通過分子內(nèi)的單電子轉(zhuǎn)移,堿促進(jìn)脫質(zhì)子和轉(zhuǎn)金屬化過程以及配體交換和插入后的還原消除得到鄰位甲氧基化的苯甲酰胺產(chǎn)物[20]。

圖2 鎳催化苯甲酰胺的鄰位甲氧基化

而且,通過使用具有高活性的鋰試劑、鈀和銅等過渡金屬,也實(shí)現(xiàn)了將氘引入苯環(huán)。2014年,Yu課題組報道了一種以氘代乙酸為氘源,鈀催化下芳烴的鄰位選擇性氘化(圖3)[21]。苯乙酸和一些苯甲酰胺都是該反應(yīng)合適的底物,氘化過程通過鈀催化C-H活化產(chǎn)生鈀(II)環(huán)中間體,隨后與D+發(fā)生質(zhì)子化,得到氘代產(chǎn)物和Pd(II)催化劑。該方法能夠?qū)崿F(xiàn)在苯甲酰胺鄰位引入氘。Stahl等人也曾在2013年報道了以銅醋酸銅作為催化劑使苯甲酰胺衍生物發(fā)生鄰位甲氧基化的方法[22]。Belani等人在2021年根據(jù)他們的方法,使用d5-(8-喹啉基)苯甲酰胺和氘代甲醇反應(yīng),得到了氘代甲氧基化的苯甲酰胺化合物(圖4)[23]。

圖3 鈀催化苯甲酰胺衍生物的鄰位氘化

圖4 銅催化苯甲酰胺衍生物的鄰位氘代甲氧基化

從過去的研究中我們發(fā)現(xiàn),現(xiàn)有的方法存在著缺乏反應(yīng)效率和原子利用率低,缺乏步驟經(jīng)濟(jì)性,易對環(huán)境造成污染,催化劑昂貴等缺陷。因此,基于氘化和芳基醚的雙重效用,以及對氧化條件下芳烴和雜芳烴的氘代甲氧基化的研究興趣,提供了廉價鈷(II)/水楊醛組合的催化方法,通過在苯環(huán)上引入雙齒導(dǎo)向基團(tuán),以氘代甲醇為氘源,成功將氘代甲氧基引入苯環(huán)(圖5)。該方法使用的原料易于合成和分離,不僅節(jié)省了時間,還具有良好的原子利用率。

圖5 鈷催化苯甲酰胺衍生物的鄰位氘代甲氧基化合成方法

1 儀器與材料

1.1 儀器

Bruker Advance DMX 400 MHz核磁共振儀和Thermo Scientific Exactive Plus電噴霧質(zhì)譜儀;薄層層析(TLC)硅膠板和紫外燈(波長254 nm);以高效薄層色譜法實(shí)現(xiàn)化合物的分離與純化過程,硅膠纖維素板(煙臺新諾化工有限公司)的規(guī)模為0.5 mm或1 mm;柱色譜法分離選用0.05～0.075 mm的柱層析硅膠(煙臺新諾化工有限公司)。循環(huán)水式真空泵(上海滬析實(shí)業(yè)有限公司)和旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀(上海愛朗儀器有限公司)。

1.2 材料

苯甲酸、2-氟苯甲酸、2-甲基苯甲酸、3-甲基苯甲酸、3-甲?；郊姿?、3-氯苯甲酸、4-甲基苯甲酸、4-三氟甲基苯甲酸、4-苯基苯甲酸、3,4-二甲氧基苯甲酸,5-碘-2-甲基苯甲酸和3-噻吩甲酸、醋酸鈷、氘代甲醇、氧化銀、草酰氯、2-氯水楊醛,3-甲氧基水楊醛和4-氯水楊醛都購自畢得、安耐吉和Adamas試劑公司,用于安裝導(dǎo)向基團(tuán)的8-氨基喹啉購自上海笛柏生物科技有限公司,三乙胺購自國藥集團(tuán)試劑有限公司,用作溶劑的瓶裝的二氯甲烷和乙酸乙酯購自西隴科學(xué)股份有限公司,柱色譜分離中使用的是購自申氏試劑公司的乙酸乙酯、二氯甲烷和石油醚等工業(yè)級大桶溶劑。NMR技術(shù)測試中使用的氘代氯仿購自Adamas試劑公司。特別說明的是,除了合成原料過程中使用的二氯甲烷溶劑需重蒸干燥使用,其他藥品與試劑均可直接使用,無需預(yù)處理。

2 實(shí)驗(yàn)

2.1 苯甲酰胺原料的合成

第一步:將(取代)苯甲酸(1.22 g,10 mmol)加入至100 mL圓底燒瓶,25 mL干燥二氯甲烷溶解后,加入催化量的DMF(3～5滴),將混合物置于0 ℃下攪拌,橡膠塞密封防止水分的參與,緩慢滴加草酰氯(1.52 g,1 mL),穩(wěn)定15 min后取出反應(yīng)物置于室溫條件下攪拌5h,真空除去過量的草酰氯,并得到苯甲酰氯粗產(chǎn)物。

第二步:另取100 mL燒瓶,稱量加入8-氨基喹啉(1.87 g,13 mmol)和Et3N (2.6 mL,20 mmol)后,用5 mL干燥二氯甲烷溶解并攪拌10～15 min。在0 ℃下,將苯甲酰氯粗產(chǎn)物用二氯甲烷溶解后加入到混合物中,然后將反應(yīng)密封置于室溫環(huán)境下攪拌過夜12 h,反應(yīng)完成后,用飽和碳酸鈉淬滅,二氯甲烷反萃,有機(jī)相先后在1 mol /L HCl、飽和碳酸氫鈉和無水硫酸鈉處理后,減壓蒸餾獲得反應(yīng)混合物,通過硅膠層析過柱,分離純化獲得苯甲酰胺原料備用。圖6為苯甲酰胺的合成路線。

圖6 苯甲酰胺的合成

2.2 苯甲酰胺氘代甲氧基化反應(yīng)條件優(yōu)化方法

向25 mL的封管中加入苯甲酰胺衍生物2a (0.05 mmol,12.4 mg),鈷(II)鹽(0.01 mmol,物質(zhì)的量分?jǐn)?shù):20%,水楊醛配體(0.025 mmol ,物質(zhì)的量分?jǐn)?shù):50%),氧化劑0.1 mmol,CD3ODxmmol(x=0.5,1.0,1.5),再加入 1 mL溶劑。將混合物置于加熱塊中攪拌12 h,待反應(yīng)物冷卻至室溫,混合物過硅藻土,抽濾,真空旋干混合物,以CH2Br2作為內(nèi)標(biāo),通過TLC層析色譜和NMR氫譜測定反應(yīng)核磁產(chǎn)率。

2.3 鈷催化苯甲酰胺衍生物氘代甲氧基化通用方法

向25 mL的封管中加入苯甲酰胺衍生物2(0.15 mmol,3.23 mg),醋酸鈷(5.3 mg,物質(zhì)的量分?jǐn)?shù):20%),2-氯水楊醛(11.7 mg,物質(zhì)的量分?jǐn)?shù):50%), Ag2O(0.3 mmol,69.5 mg),CD3OD(3 mmol,112.9 μL),再加入EA 1 mL作為溶劑。將混合物置于100 ℃下的加熱塊中攪拌12 h,待反應(yīng)物冷卻至室溫,過硅藻土,抽濾,真空旋干混合物,柱色譜法分離純化粗產(chǎn)物,得到氘代甲氧基化苯甲酰胺產(chǎn)物。

3 結(jié)果與討論

3.1 苯甲酰胺氘代甲氧基化條件優(yōu)化

由于雙齒單陰離子能夠使金屬在高價態(tài)下穩(wěn)定存在,8-氨基喹啉常用于輔助實(shí)現(xiàn)化合物分子間的偶聯(lián),是許多反應(yīng)的鄰位導(dǎo)向基團(tuán),另外,鈷催化劑具有廉價無毒的特性,我們使用8-氨基喹啉導(dǎo)向的苯甲酰胺作為模型反應(yīng)的底物,氘代甲醇這種實(shí)驗(yàn)室常用的氘代試劑作為氘源,根據(jù)先前關(guān)于過渡金屬催化C-H官能化的研究,我們發(fā)現(xiàn)配體的使用可以改變過渡金屬催化C-H官能化的反應(yīng)性和選擇性,而水楊醛可以改變鈷的電子性質(zhì)來提高其催化活性,因此我們首先選擇4-氯水楊醛配體的情況下,對比了包括CoCl2、Co(NO3)2·6H2O、Co(acac)2、CoCO3和Co(OAc)2等常見的五種鈷鹽的催化效。在體系中加入氧化銀(0.3 mmol)為氧化劑,以氘代甲醇(3 mmol)為氘源,在乙酸乙酯中,100 ℃的大氣氛圍下反應(yīng)12 h為最初的探索條件,我們發(fā)現(xiàn)只有Co(acac)2(編號3)和Co(OAc)2(編號5)對該反應(yīng)有促進(jìn)作用。使用Co(OAc)2時,獲得41%的目標(biāo)產(chǎn)物,由此可以確定Co(OAc)2是最合適的催化劑,同時也表明通過鈷/水楊醛配體組成的體系實(shí)現(xiàn)苯甲酰胺氘代甲氧基化的方法是可行的。為了探究不同取代的水楊醛配體對產(chǎn)率的影響,我們還對比了使用3-甲氧基水楊醛和2-氯水楊醛的情況,發(fā)現(xiàn)使用3-甲氧基水楊醛(編號6)只獲得了11%的產(chǎn)率,而2-氯水楊醛(編號7)能將產(chǎn)率提高到86%。我們后續(xù)將氘代甲醇的用量調(diào)節(jié)為0.5 mmol和1.5 mmol時,發(fā)現(xiàn)0.5 mmol的用量(編號8)會導(dǎo)致原料反應(yīng)不完全,只獲得24%產(chǎn)率的產(chǎn)物,而1.5 mmol (編號9)的用量副反應(yīng)明顯,只有使用1.0 mmol的氘代甲醇時,反應(yīng)效果較好。隨后我們又對溫度進(jìn)行了調(diào)節(jié),發(fā)現(xiàn)溫度對反應(yīng)效果有明顯影響,100 ℃時反應(yīng)效果最佳,但當(dāng)溫度降低到60 ℃(編號10)和80 ℃(編號11)時,反應(yīng)進(jìn)行不完全,溫度越低,原料殘余越多,當(dāng)溫度提高到120 ℃(編號12)時,反應(yīng)效果較差,原料部分壞損,該結(jié)果可能表明較溫和的條件下有利于反應(yīng)的(表1)。

表1 反應(yīng)條件優(yōu)化

3.2 苯甲酰胺氘代甲氧基化底物范圍

經(jīng)過初步的條件篩選獲得了有利于苯甲酰胺衍生物氘代甲氧基化的最佳條件,結(jié)果在醋酸鈷作為催化劑,2-氯水楊醛配體作為配體,溫度為100 ℃時,使用3.0 mmol的氘代甲醇能獲得產(chǎn)率良好的目標(biāo)產(chǎn)物。如圖è所示對苯甲酰胺的底物范圍進(jìn)行了研究,結(jié)果發(fā)現(xiàn),反應(yīng)成功實(shí)現(xiàn)了含有不同取代基的苯甲酰胺的氘代甲氧基化,其中苯環(huán)上無取代的底物反應(yīng)效果最好,產(chǎn)物(3ca)產(chǎn)率達(dá)到84%;當(dāng)鄰位含有氟和甲基取代基時,得到2-氟苯甲酰胺產(chǎn)物(3cb)和2-甲基苯甲酰胺產(chǎn)物(3cc)產(chǎn)率分別為56%和61%。而當(dāng)8-氨基喹啉基鄰位有甲氧基時,并未觀察到目標(biāo)產(chǎn)物,這可能是因?yàn)殁挻呋瘎﹨f(xié)同導(dǎo)向基團(tuán)會與甲氧基的氧原子配位,導(dǎo)致底物無法發(fā)生鄰位氘代甲氧基化,苯環(huán)上其他位置不論是吸電子還是供電子取代基對反應(yīng)幾乎沒有影響,產(chǎn)物產(chǎn)率范圍在56%～84%,苯環(huán)3、4號位(3cj)或2、5號位(3ck)具有雙取代基時,反應(yīng)也能獲得優(yōu)良的產(chǎn)率。除此之外,其他雜環(huán)比如噻吩酰胺(3cl)也能發(fā)生反應(yīng),并發(fā)現(xiàn)噻吩酰胺(3cl)在該直接使用水楊醛配體和醋酸鈷組成的體系中相對于預(yù)先制備水楊醛鈷催化劑的產(chǎn)率更高。

圖è 氘代甲氧基化的底物范圍

4 產(chǎn)物結(jié)構(gòu)核磁和質(zhì)譜表征

3ca:1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 12.35 (s,1H),9.04 (d,J=7.2 Hz,1H),8.87 (d,J=3.2 Hz,1H),8.36 (dd,J=7.6 Hz,6.0 Hz,1H),8.17(d,J=8.0 Hz,1H),7.59 (t,J=8.0 Hz,1H),7.53～7.44 (m,3H ),7.14 (t,J=7.6 Hz,1H),7.07 (d,J=8.0 Hz,1H).13C NMR (100 MHz,CDCl3) δ 163.7,157.7,157.2,148.3,139.3,136.3,135.8,133.2,132.4,128.1,127.6,122.4,121.5(d,J= 4 Hz),121.3,117.4,111.6,77.3.HRMS (ESI+) exact mass calculated for [M+H]+(C17H11D3N2O2):281.128 3 found:281.128 2.

3cb:1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ11.0 (s,1H),9.0 (dd,J=7.2 Hz,0.8 H,1H),8.77 (dd,J=4.0 Hz,1.2 Hz,1H),8.18 (dd,J=8.4 Hz,1.2 Hz,1H),7.63～7.55 (m,2H),7.45 (q,J=4.0 Hz,1H),7.33 (t,J=8.0 Hz,1H),7.07 (d,J=8.0 Hz,1H),6.90 (d,J=8.0 Hz,1H)13C NMR (100 MHz,CDCl3) δ 163.5,157.6,148.3,138.5,136.4,134.5,132.3,130.9,128.0,127.5,126.7,122.0,121.9,121.7,117.1,109.7,77.3.19F NMR (376 MHz,CDCl3) δ169.0.HRMS (ESI+) exact mass calculated for [M+H]+(C17H10FD3N2O2):300.122 2 found:300.121 7.

3cc:1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 10.12 (s,1H),9.01(dd,J=7.2 Hz,0.8 Hz,1H),8.76 (dd,J=4.0 Hz,1.6 Hz ,1H),8.17 (dd,J=8.0 Hz,1.6 Hz,1H),7.62～7.53 (m,2H),7.44 (q,J=4.0 Hz,1H),7.30 (t,J=8.0 Hz,1H ),6.86 (dd,J=16 Hz,0.8 Hz,2H),2.45 (s,3H).13C NMR (101 MHz,CDCl3) δ166.6,156.6,148.2,138.6,137.5,136.4,134.9,130.2,128.1,127.6,127.0,122.9,121.8,121.6,116.8,108.6,77.3,19.6.HRMS (ESI+) exact mass calculated for [M+H]+(C18H13D3N2O2):296.147 3 found:296.147 0.

3cd:1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ12.36 (s,1H),9.04 (dd,J=7.6 Hz,0.8 Hz,1H),8.87 (dd,J=4.0 Hz,1.2 Hz,1H),8.20～8.11 (m,2H),7.60～7.43 (m,3H),7.29 (dd,J=8.4 Hz,1.6 Hz,1H),6.96 (d,J=8.4 Hz,1H),2.38 (s,3H).13C NMR (101 MHz,CDCl3) δ 163.9,155.8,148.3,139.3,136.3,135.9,133.6,132.6,130.6,128.1,127.6,121.9,121.4,117.4,111.7,77.3,20.5.HRMS (ESI+) exact mass calculated for [M+H]+(C18H13D3N2O2)):296.147 3 found:296.146 9.

3ce:1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ12.19 (s,1H),9.04～8.99 (m,2H),8.83 (dd,J=4.0 Hz,1.6 Hz,1H),8.17～8.14 (m,2H),7.60-7.50 (m,2H),7.44 (q,J=4.0 Hz,1H),7.07 (d,J=8.8 Hz,1H),3.92(s,3H).13C NMR (101 MHz,CDCl3) δ 166.3,162.5,160.9,148.3,139.3,136.3,135.5,134.6,134.3,128.1,127.6,123.4,122.3,121.7,121.5,117.4,111.4,77.3,52.1.HRMS (ESI+) exact mass calculated for [M+H]+(C19H13D3N2O4):340.1 434 found:340.143 2.

3cf:1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 12.29 (s,1H),9.00 (d,J=7.2 Hz,1H),8.86 (d,J=2.4 Hz,1H),8.31(d,J=1.2,1H),8.17(d,J= 8.0 Hz,1H),7.60～7.52 (m,2H),7.47～7.42 (m,2H),6.99 (d,J=8.8 Hz,1H).13C NMR (101 MHz,CDCl3) δ 162.2,156.3,148.4,139.2 ,136.3,135.5,132.7,132.1,128.1,127.6,126.7,123.8,121.8,121.5,117.5,113.1,77.3.HRMS (ESI+) exact mass calculated for [M+H]+(C17H10D3ClN2O2):317.086 3 found:317.086 0.

3cg:1H NMR (400 MHz,CDCl3)1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 12.33 (s,1H),9.04 (d,J=7.2 Hz,1H),8.85 (s,1H),8.24 (d,J=7.6 Hz,1H),8.14 (d,J=7.6 Hz,1H),7.59～7.43 (m ,3H),6.94 (d,J=7.6 Hz,1H),6.85 (s,1H),2.42 (s,3H).13C NMR (101 MHz,CDCl3) δ 163.8,157.7,148.2,144.1,139.3,136.2,135.9,132.3,128.1,127.6,122.1,121.4,121.3,119.6,117.3,112.3,77.3,21.8.HRMS (ESI+) exact mass calculated for [M+H]+(C18H13D3N2O2)):296.1473 found:296.1469.

3ch:1HNMR (400 M Hz,CDCl3) δ 12.30 (s,1H),9.01 (dd,J=7.2 Hz,1.2 Hz,1H),8.87( dd,J=4.4 Hz,1.6 Hz,1H),8.45 (d,J=8.0 Hz,1H),8.18 (dd,J=8.4 Hz,1.6 Hz,1H),7.62～7.54 (m,2H),7.47 (q,J=4.0 Hz,1H),7.40 (d,J=8.4 Hz,1H),7.28 (s,1H).13C NMR (101 MHz,CDCl3) δ 162.3,157.6,148.4,139.2,136.4,135.3,133.2,128.1,127.6,125.5,124.9,122.0,121.6,118.0 (q,J=3.8 Hz),117.6,108.6 (q,J=3.8 Hz),77.3.19F NMR (376 MHz,CDCl3) δ 62.9.HRMS (ESI+) exact mass calculated for [M+H]+(C18H10D3F3N2O2):350.119 0 found:350.118 7.

3ci:1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 12.40 (s,1H),9.06 (dd,J=7.6 Hz,1.2 Hz,1H),8.89 (dd,J=4.0 Hz,1.6 Hz,1H),8.42 (d,J=8.4 Hz,1H),8.18 (dd,J =8.0 Hz,1.6 Hz,1H),7.68～7.65 (m,2H),7.60 (t,J=8.0 Hz,1H),7.54～7.42 (m,6H),7.37 (dd,J=1.6 Hz,1H),7.26 (s,1H).13C NMR (101 MHz,CDCl3) δ163.5,158.0,148.3,146.3,140.2,139.3,136.3,135.8,132.9,129.0,128.2,127.7,127.3,121.5,121.5,121.1,120.1,117.4,110.4,77.3.HRMS (ESI+) exact mass calculated for [M+H]+(C23H15D3N2O2):358.162 9 found:358.162 2.

3cj:1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 12.38 (s,1H),9.01(d,J=6.8 Hz,1H),8.75 (dd,J=4.0 Hz,1.2 Hz,1H),8.15 (dd,J=8.0 Hz,1.6 Hz,1H),7.88 (s,1H),7.57 (t,J=8.0 Hz,1H),7.50～7.43 (m,2H),6.60 (s,1H),3.96 (d,J=4.8 Hz,6 H).13C NMR (101 MHz,CDCl3) δ 163.5,153.1,152.8,148.2,143.4,139.3,136.3,136.0,128.1,127.6,121.4,121.3,117.1,113.9(d,J=5.0 Hz),96.8,77.3,56.3,56.2.HRMS (ESI+) exact mass calculated for [M+H]+(C23H15D3N2O4):342.152 7 found:342.157 0.

3ck:1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 10.00 (s,1H),8.97 (dd,J=7.2 Hz,1.2 Hz,1H),8.77 (dd,J=4.0 Hz,1.6 Hz,1H),8.18 (dd,J=8.0 Hz,1.6 Hz,1H),7.64～7.55 (m,3H),7.45 (q,J=4.0 Hz,1H),7.00 (d,J=8.0 Hz,1H),2,31 (s,3 H).13C NMR (100 MHz,CDCl3) δ 166.2,156.0,148.4,138.6,137.6,136.4,134.7,134.5,133.6,132.2,128.1,127.5,122.2,121.7,117.0,89.8,77.3,15.9.HRMS (ESI+) exact mass calculated for [M+H]+(C18H12D3IN2O2):422.043 9 found:422.043 3.

3cl:1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 11.40 (s,1H),8.94 (d,J=7.2 Hz,1H),8.75 (dd,J=4.0 Hz,1.2 Hz,1H),8.16 (dd,J=8.0 Hz,1.2Hz,1H),7.56 (t,J=8.0 Hz,1H),7.50 (d,J=7.6 Hz,1H),7.46～7.43 (m ,2H),6.60 (d,J=6.0 Hz,1H).13C NMR (100 MHz,CDCl3) δ 166.9,160.8,148.2,140.0,136.3,135.5,128.1,127.6(,J= 5.0 Hz),121.5,121.2,117.5,116.9,110.1,77.3.HRMS (ESI+) exact mass calculated for [M+H]+(C15H9D3N2O2S):288.088 0 found:288.087 9.

5 結(jié)論

鈷比同源第9族的元素具有更低的電負(fù)性,通過轉(zhuǎn)化可以形成更親核的有機(jī)金屬配合物,根據(jù)鈷的特性,在氧、氮、磷、硫等導(dǎo)向基團(tuán)的情況下,活性的鈷(II)催化劑在環(huán)金屬化過程中,通常會通過配位使C-H活化發(fā)生在導(dǎo)向基團(tuán)鄰位,通過引入氨基喹啉酰胺作為單陰離子雙齒配體(MBL),可以促進(jìn)預(yù)催化劑Co(II)氧化為實(shí)際的Co(III)催化劑,使鈷催化的氧化官能化過程具有良好的區(qū)域選擇性。而水楊醛配體的使用影響Co(II)鹽的電子性質(zhì),通過生成更有活性的水楊醛鈷催化劑促進(jìn)反應(yīng)的進(jìn)行。

根據(jù)氘代化合物和芳基醚在多個領(lǐng)域具有的價值,結(jié)合對廉價鈷催化體系的研究興趣,本論文開發(fā)了一種鈷催化芳烴氘代甲氧基化的方法。通過條件篩選確定該反應(yīng)直接使用水楊醛配體和鈷鹽參與反應(yīng),無需酸堿添加劑,8-氨基喹啉導(dǎo)向基團(tuán)螯合輔助鈷催化劑使苯甲酰胺鄰位C-H活化,成功實(shí)現(xiàn)芳烴C-O鍵的構(gòu)建,高效獲得底物范圍廣泛的氘代甲氧基化芳烴化合物。該方法苯甲酰胺原料易于制備和分離,并通過核磁和質(zhì)譜表征了各種目標(biāo)產(chǎn)物的結(jié)構(gòu),可用于工業(yè)化合成,為具有氘代藥理活性化合物的開發(fā)提供可能性。