硫辛酸的合成工藝研究

孟憲強,榮冉,胡瑞華,馬永祥,高令峰

(山東金城醫(yī)藥研究院有限公司,山東 淄博 255300)

硫辛酸(ALA)又名α-硫辛酸,化學名:1,2- 二硫戊環(huán)-3-戊酸[1]。是一種輔酶,存在于線粒體中。因其獨特的抗氧化性,能將造成肌膚老化的活性氧成分去除,且兼具水溶性及脂溶性,皮膚易于吸收,普遍應用美容養(yǎng)顏抗老化藥物、護膚品和保健品中[2]。此外,它對肝病、糖尿病、多發(fā)性硬化癥、急性梗死[3]等疾病也具有很好的治療效果。由于硫辛酸在人體內(nèi)含量極低,且會隨著年齡的增長含量會逐漸減少,人們可以從體外攝取硫辛酸來維持自身的需要。土豆、菠菜等蔬菜及肝臟(雞肝臟最為豐富)等肉類雖然含有豐富的硫辛酸,但30 g的菠菜也只有0.005 mg的硫辛酸,含量極低。因此,人們必須通過化學合成的方法來得到更多所需的硫辛酸。

Subhash P. Chavan[4]等人采用對甲苯磺酰腙為原料,經(jīng)過四步反應生成硫辛酸(圖1)。該反應步驟簡潔且總反應產(chǎn)率為30%,但是原料價格昂貴,若自制原料,反應需要多步完成,更為繁瑣,不利于工藝化生產(chǎn)。

圖1 以對甲苯磺酰腙為原料制備硫辛酸的合成工藝

Maitreyee Bezbarua[5]等人以2-硝基環(huán)己酮為原料,經(jīng)五步反應生成硫辛酸(圖2)。該反應步驟簡單且反應過程中使用比較先進的微生物酵母作催化劑,屬于綠色合成工藝,但反應要在-30 ℃中進行,且收率在18%,收率較低。

圖2 以2-硝基環(huán)己酮為原料制備硫辛酸的合成工藝

Donald S. Acker[6]等人采用己二酸單酯為原料,經(jīng)過?；?、加成、還原、環(huán)合等七步反應生成硫辛酸(圖3)。該反應在環(huán)合時使用二硫化鈉作為硫源,有聚合副產(chǎn)物生成,使產(chǎn)品收率純度降低,產(chǎn)品質(zhì)量下降。

Guenes G[7]等人以芳香化物茴香醚為原料,經(jīng)加成、還原、氧化等五步反應生成硫辛酸(圖4)。該合成工藝中的步驟需要在-60 ℃環(huán)境中反應,反應條件苛刻,且反應中需要丁基鋰、鈉和液氮,操作復雜,不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

圖4 以茴香醚為原料制備硫辛酸的合成工藝

因此,現(xiàn)在研究開發(fā)一種既簡單可行,又安全環(huán)保的綠色合成技術,以滿足市場需求。本文針對現(xiàn)有技術中存在反應條件苛刻,使用易燃易爆的物質(zhì)參與反應或者使用造成的后處理困難的原料等問題,采用6,8-二氯辛酸乙酯為原料,在氫碘酸的作用下與硫脲發(fā)生巰基化反應,生成異硫脲鹽,經(jīng)過水解生成6,8-二巰基辛酸;6,8-二巰基辛酸磺化成環(huán),生成硫辛酸。本文重點探討6,8-二巰基辛酸生成硫辛酸時所用催化劑的種類、用量、反應溫度、反應時間等四個方面,最終確定最佳的工藝條件。

1 實驗部分

1.1 主要試劑藥品

6,8-二氯辛酸乙酯(ALA)(含量≥97%),昆山晟安生物科技有限公司;氫碘酸(含量≥52%),上海阿拉丁生化科技股份有限公司;硫脲(含量≥99%),山東富甲化工有限公司;石墨烯,江蘇先豐納米材料科技有限公司;六水合氯化鐵,上海阿拉丁生化科技股份有限公司;氯化鐵,北京百靈威科技有限公司;氯化銅,氯化鋅,河南億豐化學有限公司;過氧化氫,杭州名鑫雙氧水有限公司;二氧化錳,湖南青沖新材料股份有限公司。

1.2 主要儀器

液相色譜儀(1220 Infinity II) ,安捷倫;核磁共振儀(AVANCE NEO 600 M),德國布魯克;旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀(RE-52AA),上海亞榮;循環(huán)水式多用真空泵( SHZ-95) 型,予華;精密增力電動攪拌器(JJ-1),博納科技。

1.3 合成方法

以6,8-二氯辛酸乙酯為原料,與硫脲反應發(fā)生巰基化反應,生成異硫脲鹽,然后水解生成6,8-二巰基辛酸;6,8-二巰基辛酸被氧化成環(huán),生成目標產(chǎn)物硫辛酸。反應方程式如圖5。

圖5 以6,8-二氯辛酸乙酯為原料制備硫辛酸的合成工藝

1.4 檢測方法

液相色譜(HPLC)分析條件: Diamonsil C18色譜柱,4.6 mm×250 mm,5 μm;V(磷酸鹽)∶V(乙腈)=70∶30,流速:1 mL/min,柱溫30 ℃,吸光度215 nm。磷酸鹽配制方法:在1 L超純水中加入0.32 g磷酸二氫鉀和九滴磷酸,超聲分散并用0.45 μm微孔濾膜過濾。

1.5 合成工藝

將6,8-二氯辛酸乙酯(10 g),硫脲(26.4 g),氫碘酸(72.5 g)加入250 mL的三口燒瓶中,升溫攪拌90 ℃反應10 h,降溫至50 ℃,加入氫氧化鈉水溶液,攪拌4 h反應。反應完畢,待反應液冷卻,用2 mol/L鹽酸溶液調(diào)至酸性,并用100 mL氯仿萃取三次。有機相減壓旋蒸,得6,8-二巰基辛酸。

將6,8-二巰基辛酸(5 g,0.024 mol)、催化劑(0.5 g)、NaOH(1.2 g ,0.03 mol)和水(200 mL)加入300 mL三口瓶中,通入氧氣,加熱攪拌60 ℃反應5 h。冷卻至10 ℃,滴加2 mol/L濃鹽酸至pH值=1,抽濾,干燥,得目標產(chǎn)物硫辛酸,環(huán)化收率為97.2%,純度為98.5%。

2 結果與討論

2.1 催化劑種類對環(huán)合反應的影響

探究不同催化劑對環(huán)合反應的影響,經(jīng)過實驗發(fā)現(xiàn)催化劑的使用能加快反應進程,催化劑的選擇至關重要,因此,首先對催化劑種類進行選擇。

鐵鹽石墨烯合成步驟:稱取氧化石墨烯于超純水中超聲分散后,將其與六水合氯化鐵水溶液混合后室溫攪拌,向混合物中滴加水合肼溶液,30 ℃攪拌反應。反應結束后,進行離心,離心后得到的固體材料放入管式爐中450 ℃煅燒;冷卻后,用水、乙醇各洗滌材料三次,干燥后得到鐵石墨烯復合材料。

依照6,8-二巰基辛酸(5 g,0.024 mol)、氧化劑0.5 g、NaOH(1.2 g ,0.03 mol)和水(200 mL),通入氧氣,加熱攪拌60 ℃反應5 h,對不同催化劑在環(huán)合反應中進行對比研究,實驗結果見表1。

表1 催化劑種類對反應的影響

由表1 可知,6,8-二巰基辛酸環(huán)合生成目標產(chǎn)物硫辛酸時,催化劑催化性能最好的是鐵石墨烯復合材料,而且催化劑可重復利用,有很好的經(jīng)濟效益;其次是FeCl3,而CuCl2、ZnCl2和H2O2的催化性能差別不大,MnO2的選擇性和轉(zhuǎn)化率最不理想,結合生產(chǎn)成本和經(jīng)濟效益優(yōu)選鐵石墨烯復合材料作為磺化環(huán)合反應的催化劑。

2.2 反應溫度對環(huán)合反應的影響

依照6,8-二巰基辛酸(5 g,0.024 mol)、鐵石墨烯復合材料0.5 g、NaOH(1.2 g ,0.03 mol)和水(200 mL),通入氧氣,加熱攪拌,反應5 h,對不同溫度下的反應結果對比研究,實驗結果見表2。

表2 反應溫度對磺化環(huán)合反應的影響

由表2 可知,6,8-二巰基辛酸環(huán)合生成目標產(chǎn)物硫辛酸時,隨著反應溫度的升高,目標產(chǎn)物硫辛酸的純度和收率有所提高,但當反應溫度達到60 ℃后,再繼續(xù)提高溫度后,硫辛酸的純度和收率都緩慢下降,因此6,8-二巰基辛酸環(huán)合反應的最佳溫度為60 ℃。

2.3 反應時間對環(huán)合反應的影響

依照6,8-二巰基辛酸(5 g,0.024 mol)、鐵石墨烯復合材料0.5 g、NaOH(1.2 g ,0.03 mol)和水(200 mL),通入氧氣,加熱60 ℃攪拌反應,對不同反應時間下的結果對比研究,實驗結果見表3。

表3 反應時間對環(huán)合反應的影響

由表3可知,隨著反應的進行,硫辛酸的含量逐漸增加,反應到5 h時,原料殘留已經(jīng)很少,且硫辛酸的收率達到95.4%,繼續(xù)延長反應時間,目標產(chǎn)物的含量減少,反應超過6 h 后,硫辛酸的含量下降明顯,故最佳環(huán)合反應時間為5 h。

2.4 催化劑的用量對環(huán)合反應的影響

依照6,8-二巰基辛酸(5 g,0.024 mol)、鐵石墨烯復合材料、NaOH(1.2 g ,0.03 mol)和水(200 mL),通入氧氣,加熱60 ℃攪拌5 h反應,通過改變鐵石墨烯催化劑的用量來研究鐵石墨烯用量對該反應的影響情況,其實驗結果見表4。

由表4可知,隨著催化劑用量的增加反應速度越來越快,當催化劑用量為0.5 g時,目標產(chǎn)物硫辛酸的純度和收率均達到最佳值,再增加催化劑的用量其反應的變化不大,故該投料量下催化劑鐵石墨烯的最佳用量為0.05 g。

3 結論

以6,8-二巰基辛酸為原料,以鐵石墨烯復合材料為催化劑,催化劑鐵石墨烯復合材料的用量為6,8-二巰基辛酸投入量的1%,最佳反應溫度為60 ℃,最佳反應時間為5 h,此條件下目標產(chǎn)物硫辛酸的純度達98.5%,收率在97.2%,且催化劑鐵石墨烯復合材料可循環(huán)使用,實現(xiàn)綠色合成目標。